專利名稱：：阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的一種復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀(agomelatine,1)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下式n所示。其商品名為Valdoxan，是法國Sender公司研發(fā)的褪黑激素激動(dòng)劑，兼有拮抗5HT2C受體作用。它是第一個(gè)褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。NHCOMe(II)鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度優(yōu)良、溶解度更好、具有很確定且重現(xiàn)性極好的化合物或復(fù)合物是及其重要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物，該新的化合物溶解度高，穩(wěn)定性好，純度高，利于阿戈美拉汀做成藥物制劑的實(shí)際應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法。本申請的發(fā)明人在進(jìn)行阿戈美拉汀產(chǎn)品純化時(shí)，驚喜的發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀能與如下的無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸混合形成物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，此復(fù)合物適用于藥物制劑的制備。使用其它常用的多種無機(jī)酸(如硫酸、磷酸、過氯酸等)或有機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、富馬酸等)，均不易得到復(fù)合物。上述的阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物，如下式所示其中X代表鹵素。X優(yōu)選Cl或Br。阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，該方法是將阿戈美拉汀與各種形式的HX反應(yīng)形成復(fù)合物。具體操作時(shí)，既可以先將阿戈美拉汀溶解于有機(jī)溶劑，然后通入HX氣體，將結(jié)晶析出的固體洗滌、干燥；也可以是將阿戈美拉汀加入到含有HX的有機(jī)溶液中，結(jié)晶析出后洗滌、干燥。HX濃度的控制是以能析出復(fù)合物為最低濃度要求為準(zhǔn)。經(jīng)過多次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較，鹽酸乙酸乙酯中析出的阿戈美拉汀鹽酸復(fù)合物收率比較高，所以最優(yōu)選的方法是將阿戈美拉汀加入到鹽酸乙酸乙酯中，結(jié)晶析出后洗漆、干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。上述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，其有機(jī)溶劑的選擇沒有特別限制，只要是能夠溶解反應(yīng)原料阿戈美拉汀及鹵化氫，同時(shí)又能使阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物析出即可。可使用的溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、丙酮、乙腈等，優(yōu)選乙酸乙酯。像極性較低的溶劑，如醇類(乙醇，甲醇等)、DMF、DMSO等都不太合適。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明在眾多常用酸中發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀僅能與氫鹵酸反應(yīng)生產(chǎn)穩(wěn)定的復(fù)合物，且無論是在穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性等物理性質(zhì)，以及制取難度上顯著優(yōu)于其它的常用酸與阿戈美拉汀的反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明制備的阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物，溶解性比阿戈美拉汀有顯著提高，適合成品藥物制劑時(shí)的應(yīng)用需要；且產(chǎn)品穩(wěn)定性好、純度高。在制備工藝上也非常簡便，無需特殊的操作，即可得到高純度的產(chǎn)品。具體實(shí)施例方式下面通過幾個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，對于實(shí)施例中涉及的具體數(shù)據(jù)和操作等并不構(gòu)成本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1:將l.Og阿戈美拉汀攪拌溶解于10ml乙酸乙酯中，室溫下緩慢通入干燥的氯化氫氣體直至溶液不再增重，過濾，固體用乙酸乙酯2mP2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體1.05g;純度99.7%。分析結(jié)果(C15H17N02HC1)計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值CI%(12.44%)熔點(diǎn)64-66°C實(shí)施例2:將3.0g阿戈美拉汀攪拌溶解于30ml乙酸乙酯中，室溫下通入干燥的氯化氫氣體直至溶液不再增重，過濾，固體用乙酸乙酯5ml*2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體3.2g;純度99.8%。分析結(jié)果(C15H17N02HC1)計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值Cl%(12.60%)熔點(diǎn)64-66°C實(shí)施例3:將10g阿戈美拉汀攪拌溶解于100ml乙酸乙酯中，室溫下通入干燥的氯化氫氣體直至溶液不再增重，過濾,固體用乙酸乙酯10mP2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體10.8g。分析結(jié)果(C15H17N02HC1);純度99.8%計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值Cl%(12.21%)熔點(diǎn)64-66°C實(shí)施例4:將10g阿戈美拉汀加入到飽和的100ml氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌lh，過濾，固體用乙酸乙酯10mP2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體10.9g;純度99.8%。分析結(jié)果(C15H17N02HC1)計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值Cl%(12.39°/。)烙點(diǎn)64-66°C實(shí)施例5:根據(jù)專利CN1680284A制備阿戈美拉汀的方法，將17.3§2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺鹽酸鹽和6.6g乙酸鈉的乙醇溶液加入反應(yīng)器中，攪拌混合物，然后加入7.9g乙酸酐。對反應(yīng)混合物加熱回流，加入60ml水。將反應(yīng)混合物回復(fù)至室溫，濾出所獲沉淀物，母液用20mlX3乙酸乙酯萃取，蒸干溶劑，所獲固體攪拌溶解于100ml乙酸乙酯中，室溫下通入干燥的氯化氫氣體直至溶液不再增重，過濾，固體用乙酸乙酯10mP2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體18.5g。收率91%，純度99.1%。分析結(jié)果(C15H17N02HC1)計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值Cl%(12.57°/。)烙點(diǎn)64-66°C實(shí)施例6:根據(jù)專利CN1680284A制備阿戈美拉汀的方法，將17.3§2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺鹽酸鹽和6.6g乙酸鈉的乙醇溶液加入反應(yīng)器中，攪拌混合物，然后加入7.9g乙酸酐。對反應(yīng)混合物加熱回流，加入60ml水。將反應(yīng)混合物回復(fù)至室溫，濾出所獲沉淀物，母液用20mlX3乙酸乙酯萃取，蒸干溶劑，所獲固體加入到100ml飽和氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌lh，過濾，固體用乙酸乙酯10mP2洗滌，30。C下干燥得到白色固體18.7g，收率92%，純度99.8%。分析結(jié)果(C15H17N02HC1)計(jì)算值Cl%(12.69%)實(shí)測值Cl%(12.70%)熔點(diǎn)64-66°C實(shí)施例7:將10g阿戈美拉汀攪拌溶解于100ml乙酸乙酯中，室溫下干燥的溴化氫氣體直至溶液不再增重，過濾,固體用乙酸乙酯10m卩2洗滌，3(TC下干燥得到白色固體11.2g;純度99.3%。分析結(jié)果(C15H17N02HBr)計(jì)算值Br%(24.6%)實(shí)測值Br%(23.8%)熔點(diǎn)85-87。C實(shí)施例8:將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于10ml乙酸乙酯中，室溫下逐滴滴入濃硫酸，始終無沉淀析出。實(shí)施例9:將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于10ml乙酸乙酯中，在-10度下逐滴滴入濃硫酸，始終無沉淀析出。實(shí)施例10將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于10ml乙酸乙酯中，在-lO度下逐滴滴入冰醋酸，始終無沉淀析出。實(shí)施例11將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于10ml乙酸乙酯中，在-10度下逐滴滴入富馬酸，始終無沉淀析出。測試方法分別將阿戈美拉汀的氯化氫和溴化氫復(fù)合物放入4(TC的恒溫箱中，放置30天，通過高效液相色譜法對這些晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。1、樣品純度測定色譜條件用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以10mM/L磷酸緩沖鹽(用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0)和乙腈體積比為2:7的混合溶液作為流動(dòng)相；柱溫為4(TC;檢測波長為220nm。通過內(nèi)標(biāo)法測定純度。用流動(dòng)相分別配置成lmg/mL的溶液，各取10pL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。2、樣品含量測定測定方法參考樣品純度測定的方法，用外標(biāo)法進(jìn)行測定。結(jié)果如下表l:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.如下式所示的阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物其中X代表鹵素。2.如權(quán)利要求l所述的阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物，其特征在于X為Cl或Br。3.權(quán)利要求1或2所述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，該方法是將阿戈美拉汀與各種形式的HX反應(yīng)形成復(fù)合物。4.如權(quán)利要求3所述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，其特征在于先將阿戈美拉汀溶解于有機(jī)溶劑，然后通入HX氣體，結(jié)晶析出。5.如權(quán)利要求3所述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，其特征在于將阿戈美拉汀加入到含有HX的有機(jī)溶液中，結(jié)晶析出。6.如權(quán)利要求4所述阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物的制備方法，其特征在于通入HX氣體直至飽和。全文摘要本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的一種復(fù)合物及其制備方法。本發(fā)明方法得到的阿戈美拉汀鹵化氫復(fù)合物，溶解性比阿戈美拉汀有顯著提高，適合成品藥物制劑時(shí)的應(yīng)用需要；且產(chǎn)品穩(wěn)定性好、純度高。在制備工藝上也非常簡便，無需特殊的操作，即可得到高純度的產(chǎn)品。文檔編號(hào)C07C233/18GK101481321SQ20091004678公開日2009年7月15日申請日期2009年2月27日優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日發(fā)明者雄俞,單漢濱,鵬張,曹旭峰,潘紅娟,王胡博,程興棟,蔣旭東,袁哲東,雨黃申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院