專利名稱：一種阿戈美拉汀片劑及制備方法、其包衣片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種阿戈美拉汀片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2 (MT1,MT2)受體激動劑，同時也是5羥色胺2c (5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經(jīng)突觸后膜的5HT2C受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5HT濃度，因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨(dú)特作用靶點(diǎn)在MT受體，通過對 MTl和MT2受體的激動作用，可調(diào)整患者的M小時節(jié)律、改善患者的睡眠質(zhì)量，從而促進(jìn)抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)阿戈美拉汀有著理想的長短期療效，該藥起效迅速，而且顯著降低抑郁患者的復(fù)發(fā)復(fù)燃率；安全性顯著優(yōu)于SSRI、SNRI類藥物，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時，顯著改善患者睡眠質(zhì)量，提高晨間覺醒狀態(tài)，是滿足患者和醫(yī)生這些需求的理想選擇之一。阿戈美拉汀不良反應(yīng)較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等不管是短期治療還是長期維持治療，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應(yīng)較短期治療更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應(yīng)。阿戈美拉汀是由法國施維雅公司研制，是世界上第一個獲得歐盟上市批準(zhǔn)的褪黑激素受體激動劑抗抑郁藥。歐洲藥典中公開的阿戈美拉汀片劑的處方是阿戈美拉汀、一水合乳糖、聚乙二醇 6000、硬脂酸鎂、玉米淀粉、聚維酮、無水膠體二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸。歐洲藥典中沒有公開主藥和輔料的含量，并且該處方中所含輔料成本較高。中國專利文獻(xiàn)CN03802710. 0公開了由玉米淀粉和一水乳糖經(jīng)噴霧干燥-凝聚而制成的復(fù)合物做為阿戈美拉汀片劑的輔料，該輔料制備復(fù)雜，成本高，難于質(zhì)量控制。中國專利文獻(xiàn)CN200910M4388.9公開了一種阿戈美拉汀片劑的處方和制備方法，其中，該處方中崩解劑羧甲淀粉鈉的加入量過大，會導(dǎo)致片劑溶解過快，不利于藥物在體內(nèi)的平穩(wěn)釋放，也不利于片劑儲存。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供一種新的阿戈美拉汀片劑及其制備方法、其包衣片劑及制備方法。本發(fā)明人通過處方篩選確定處方，并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和體外溶出曲線等試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)異，本發(fā)明制劑處方合理和制備工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，成本較低而質(zhì)量較高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。具體而言，本發(fā)明提供(1) 一種阿戈美拉汀片劑，其由以下組分構(gòu)成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89 重量％的填充劑、0. 1-2重量％的作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉、0. 5-4重量％的潤滑劑、以及0. 5-2重量％的粘合劑。(2)根據(jù)(1)所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述羧甲基淀粉鈉的含量為0.5重量％。(3)根據(jù)(1)所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述填充劑為乳糖和淀粉的混合物，并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。(4)根據(jù)(1)所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸鎂的重量比為1 1。(5)根據(jù)(1)所述的阿戈美拉汀片劑，其中，所述粘合劑為聚維酮k30。(6)根據(jù)(3)所述的阿戈美拉汀片劑，在所述阿戈美拉汀片劑中，所述乳糖的含量為30-40重量％，并且所述淀粉的含量為45-55重量％。(7)根據(jù)(6)所述的阿戈美拉汀片劑，在所述阿戈美拉汀片劑中，所述阿戈美拉汀的含量為12. 5重量％，所述乳糖的含量為35重量％，所述淀粉的含量為49重量％，所述羧甲基淀粉鈉的含量為0.5重量％，所述潤滑劑的含量為2重量％，并且所述粘合劑的含量為
1重量％。(8)根據(jù)(7)所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸鎂的重量比為1 1。(9) 一種制備根據(jù)(1)-(8)任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑的制備方法，該方法包括1)將10-15重量份的阿戈美拉汀與80-89重量份的填充劑和0. 1-2重量份的羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑的水溶液，制軟材；2)將所述軟材過篩制備濕顆粒，并干燥；3)整粒，加入0. 1-5重量份的潤滑劑，混合均勻；并且4)壓片。(10)根據(jù)(9)所述的制備方法，該方法還包括，在步驟1)之前將阿戈美拉汀、填充劑、羧甲基淀粉鈉和潤滑劑分別過100目篩。(11)根據(jù)(9)所述的制備方法，其中，在步驟 2)中，所述干燥包括將所述濕顆粒在60°C下干燥至顆粒水分為2-4重量％。(12)根據(jù)(9)所述的制備方法，其中，所述的粘合劑的水溶液為10重量％的聚維酮k30水溶液。(13) 一種以(1)-(8)中任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑作為片芯的包衣片劑。(14)根據(jù)(13)所述的包衣片劑，其為薄膜衣片劑。(15) 一種制備(1 或(14)所述的包衣片劑的制備方法，該方法包括1)制備濃度為10-20重量％的包衣粉的水溶液作為包衣液；并且2)將(1)-(8)中任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑作為片芯加至包衣鍋中，噴入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。(16)根據(jù)(15)所述的制備方法，其中，所述包衣液為15重量^mOpadry II的水溶液。(17)根據(jù)(15)所述的制備方法，其中1)在制備所述包衣液時，向配液容器中加入水，并進(jìn)行攪拌，使所加入的水的液面剛好形成旋渦且不飛濺液體，將所述包衣粉持續(xù)勻速地撒在旋渦液面上，持續(xù)攪拌至所述包衣粉完全溶散，將所得溶液過篩，得到所述包衣液；并且2)在包衣時，在將所述片芯加至所述包衣鍋中后，調(diào)節(jié)所述包衣鍋的轉(zhuǎn)速，利用熱風(fēng)進(jìn)行預(yù)熱，噴入所述包衣液，隨時檢查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，當(dāng)所述片芯全部被包裹且表面色澤均勻時停止噴液，然后冷卻，干燥。本發(fā)明阿戈美拉汀片劑有以下優(yōu)點(diǎn)(1)處方合理和制備工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，質(zhì)量優(yōu)，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。從本發(fā)明處方及工藝的研究過程的表6-10可以看到，本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定，處方和工藝的工業(yè)可行性強(qiáng)，適合實(shí)際的大工業(yè)生產(chǎn)，也適合藥品的流通和儲存。(2)對輔料的選擇及主藥和輔料的含量選擇達(dá)到較好的效果。從本發(fā)明處方及工藝的研究過程表1-10可以看到，本發(fā)明的處方輔料選擇合理，考慮了國內(nèi)的輔料供應(yīng)情況，在此基礎(chǔ)上，穩(wěn)定性和溶出曲線等參數(shù)指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。(3)在保證質(zhì)量的前提下，降低了生產(chǎn)成本。與中國專利文獻(xiàn)CN03802710. 0和中國專利文獻(xiàn)CN200910M4388. 9相比，本發(fā)明阿戈美拉汀片劑成本較低，在穩(wěn)定性和溶出曲線等參數(shù)指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的同時，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比例，從而降低了總成本。(4)特別是溶出曲線平穩(wěn)。本發(fā)明阿戈美拉汀片劑中羧甲基淀粉鈉所占的比例為 0. 1-2%，優(yōu)選為0.5%。中國專利文獻(xiàn)CN200910M4388.9中羧甲基淀粉鈉所占的比例為 5-20%，優(yōu)選為8%。從本發(fā)明處方篩選的表3-6和說明書附圖1可以看到，當(dāng)羧甲基淀粉鈉所占的比例過大時，所得到的溶出曲線偏快，所以，本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中阿戈美拉汀片劑溶出曲線不平穩(wěn)的的技術(shù)問題。


圖1為阿戈美拉汀片劑處方3-6的溶出度曲線。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
的描述并參照附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明所涉及的阿戈美拉汀(Agomelatine)的化學(xué)名稱為N- [2- (7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺(N- [2- (7-methoxynaphth-l-yl) ethyl] acetamide)，其化學(xué)式為C15H17NO2，分子量為M3. 31，并具有如式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種阿戈美拉汀片劑，其由以下組分構(gòu)成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充劑、0. 1-2重量％的作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉、0. 5-4重量％的潤滑劑、以及 0. 5-2重量％的粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述羧甲基淀粉鈉的含量為0.5重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述填充劑為乳糖和淀粉的混合物， 并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸鎂的重量比為1 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿戈美拉汀片劑，其中，所述粘合劑為聚維酮k30。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿戈美拉汀片劑，在所述阿戈美拉汀片劑中，所述乳糖的含量為30-40重量％，并且所述淀粉的含量為45-55重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿戈美拉汀片劑，在所述阿戈美拉汀片劑中，所述阿戈美拉汀的含量為12. 5重量％，所述乳糖的含量為35重量％，所述淀粉的含量為49重量％，所述羧甲基淀粉鈉的含量為0. 5重量％，所述潤滑劑的含量為2重量％，并且所述粘合劑的含量為1重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿戈美拉汀片劑，其中所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸鎂的重量比為1 1。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑的制備方法，該方法包括1)將10-15重量份的阿戈美拉汀與80-89重量份的填充劑和0.1_2重量份的羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑的水溶液，制軟材；2)將所述軟材過篩制備濕顆粒，并干燥；3)整粒，加入0.1-5重量份的潤滑劑，混合均勻；并且4)壓片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，該方法還包括，在步驟1)之前將阿戈美拉汀、填充劑、羧甲基淀粉鈉和潤滑劑分別過100目篩。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，在步驟幻中，所述干燥包括將所述濕顆粒在60°C下干燥至顆粒水分為2-4重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述的粘合劑的水溶液為10重量％的聚維酮k30水溶液。
13.—種以權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑作為片芯的包衣片劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的包衣片劑，其為薄膜衣片劑。
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的包衣片劑的制備方法，該方法包括1)制備濃度為10-20重量％的包衣粉的水溶液作為包衣液；并且2)將根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的阿戈美拉汀片劑作為片芯加至包衣鍋中，噴入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其中，所述包衣液為15重量^mopadryΠ的水溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其中1)在制備所述包衣液時，向配液容器中加入水，并進(jìn)行攪拌，使所加入的水的液面剛好形成旋渦且不飛濺液體，將所述包衣粉持續(xù)勻速地撒在旋渦液面上，持續(xù)攪拌至所述包衣粉完全溶散，將所得溶液過篩，得到所述包衣液；并且2)在包衣時，在將所述片芯加至所述包衣鍋中后，調(diào)節(jié)所述包衣鍋的轉(zhuǎn)速，利用熱風(fēng)進(jìn)行預(yù)熱，噴入所述包衣液，隨時檢查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，當(dāng)所述片芯全部被包裹且表面色澤均勻時停止噴液，然后冷卻，干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿戈美拉汀片劑及制備方法、其包衣片劑及制備方法。本發(fā)明的阿戈美拉汀片劑由以下組分構(gòu)成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充劑、0.1-2重量％的作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉、0.5-4重量％的潤滑劑、以及0.5-2重量％的粘合劑。本發(fā)明的阿戈美拉汀片劑處方合理和制備工藝穩(wěn)定、對輔料的選擇及主藥和輔料的含量選擇達(dá)到較好的效果、生產(chǎn)成本較低。
文檔編號A61K9/36GK102552188SQ20101059510
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者易崇勤, 王振國 申請人:北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司