專利名稱：：合成阿戈美拉汀的新方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)的阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺的新方法
背景技術：
：阿戈美拉汀或N-p-C7-曱氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺具有有價值的藥理學性質。實際上，其具有雙重特性，其一方面是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動劑，另一方面，其又是5-HT2c受體的拮抗劑。這些性質使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，并且更尤其是使其具有治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統(tǒng)病狀、由于時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性。已經(jīng)在歐洲專利EP0447285和EP1564202中對阿戈美拉汀、其制備以及其在治療中的應用進行了描述。鑒于這種化合物的藥用價值，能用可容易地轉移至工業(yè)規(guī)^莫并且能以化合物是很重要的。專利說明書EP0447285描述了由7-曱氧基-1-四氫萘酮開始經(jīng)八步來制備阿戈美拉汀，其平均收率低于30%。在專利說明書EP1564202中，申請人建立了一種僅四步的更有效且更易工業(yè)化的合成途徑，該途徑使得可以以高再現(xiàn)性的方式獲得定義明確的結晶形式的阿戈美拉汀。申請人通過繼續(xù)研究而建立了一種比現(xiàn)有技術中所述的方法更有效的合成阿戈美拉汀的新方法直接由(7-曱氧基小萘基)乙腈開始來獲得阿戈美拉汀，這使得可以由7-甲氧基-l-四氫萘酮開始僅經(jīng)三步來實現(xiàn)全合成。的純化，獲得的阿戈美拉汀具有與其作為藥學活性成分相符的純度。因為可以節(jié)省時間、增加收率并最終降低成本，因此，在工業(yè)上，總是希望在合成方法中節(jié)省一步或多步。但是，減少合成操作的步驟數(shù)不是一種通常進行的操作，當涉及工業(yè)數(shù)量時尤其如此將兩步合并成一步涉及增加存在的試劑數(shù)目和數(shù)量，并且由于混合物的復雜性增加，反應產(chǎn)物的純化變得更困難。最后，因為同時存在的試劑數(shù)目增加，出現(xiàn)副產(chǎn)物的可能性很高。
發(fā)明內(nèi)容申請人現(xiàn)在建立了一種使得可以直接由(7-甲氧基-l-萘基)乙腈開始來獲得阿戈美拉汀的工業(yè)方法。更具體地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)該方法的特征在于將式(II)的(7-曱氧基-l-萘基)乙腈:MeO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(H)，在存在阮內(nèi)鎳的情況下在介質中用氫氣還原從而得到式(I)的化合物，將該化合物以固體形式分離出來，其中所述介質在極性質子介質中包含乙酸酐。式(II)的化合物用常規(guī)有機化學反應來獲得。例如，式(II)的化合物可以如專利說明書EP1564204和EP1564205中所述的那樣，通過使氰基乙酸與7-甲氧基-四氫萘酮縮合，然后對縮合產(chǎn)物進行氧化來獲得。根據(jù)本發(fā)明，式(II)化合物向式(I)化合物的轉化優(yōu)選地是在5巴的最小壓力下進行的，并且更優(yōu)選地是用10巴至50巴的氫氣壓進行的。根據(jù)本發(fā)明，式(II)化合物向式(I)化合物的轉化有利地是在25。C至卯。C下進行的，并且更優(yōu)選是在50。C至70。C下進行的。在將式(II)化合物轉化成式(I)化合物的反應中，所用阮內(nèi)鎳的數(shù)量為至少5%重量，并且更優(yōu)選地為10%至20%重量。一種或多種極性質子溶劑如乙醇、乙酸和/或水，并且更優(yōu)選為乙醇和/或水。該反應介質還任選地含有乙酸鈉。由于下面的原因，這種方法尤其有價值-其使得在工業(yè)規(guī)?？蓮?7-曱氧基-1-萘基)乙腈開始，以高于85%的極佳收率以單步獲得式(I)的化合物；因此，這種新方法使得可以由7-曱氧基-四氫萘酮開始僅經(jīng)3步制備式(I)的化合物；-以可再現(xiàn)方式獲得的式(I)化合物具有專利說明書EP1564202中所述的晶形特征；-建立的操作條件使得可以將該反應的主要副產(chǎn)物N，N-二2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺的形成最小化，該副產(chǎn)物來源于兩種反應中間體之間的二聚作用；由于這種副反應的存在(當該反應以"一罐式"反應進行時其在幅度上顯著增加)，因此以前實際上難以想象直接由(7-甲氧基-1-萘基)乙腈開始，在可以與其隨后的藥學應用相容的純度條件下直接獲得式(I)的化合物；必需對操作條件下進行漫長和十分詳細的研究以獲得隨后式(I)化合物作為藥物進行應用時可接受的二聚化合物的雜質水平。具體實施例方式用下文的實施例對本發(fā)明進行非限制性說明。實施例l:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺步驟A:(7-甲氧基-3，4-二氫-l-萘基)乙腈在存在12.7kg千胺(或ll.Okg苯胺)的情況下向一個670升的反應器中加入位于甲苯中的85.0kg7-曱氧基-l-四氫萘酮、60.3kg氰基乙酸和15.6kg庚酸。將該混合物在回流下加熱。當所有的起始底物都消失時，將該溶液冷卻并過濾。將所得沉淀用甲苯洗滌，然后將所得濾液用2N氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌至中性。在蒸發(fā)掉溶劑后，將所得固體用乙醇/水(80/20)混合物重結晶，從而以90%的收率得到化學純度高于99%的標題產(chǎn)物。熔點48-50°C步驟B:(7-甲氧基-l-萘基)乙腈向一個670升的反應器中加入12.6kg位于甲苯中的5。/Ue^談，將其在回流下加熱；然后向其中加入96.1kg溶解于曱苯中的(7-曱氧基-3，4-二氬-l-萘基)乙腈并向其中加入63.7kg甲基丙烯酸烯丙酯。使該反應在回流下繼續(xù)進行并用氣相色譜對其進行監(jiān)測。當所有的起始底物都消失時，將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后對其進行過濾。在蒸發(fā)掉甲苯后，將所得固體殘余物用乙醇/水(80/20)混合物重結晶，從而以91%的收率得到化學純度高于99%的標題產(chǎn)物。熔點83°C步驟C:N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺向一個8升的反應器中加入136g阮內(nèi)鎳、2.06升乙醇和0.23升水。在將其在70°。和30巴氫氣下攪拌的同時，緩^_向其中加入溶解于乙酸酐(2.4升)中的步驟B所得的化合物(0.8kg)。在加入結束時，將該反應混合物在30巴氫氣下攪拌l小時；然后，將該反應器減壓并對液體進行過濾。在將該混合物濃縮后，將殘余物用乙醇/7jC35/65混合物結晶，從而以89%的收率得到化學純度高于99%的標題產(chǎn)物。熔點108。C實施例2:實施例1所得化合物N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺晶形的測定用得自BrukerAXS的D8高分辨衍射儀進行數(shù)據(jù)記錄，使用下面的參數(shù):3°-90°的20角范圍，0.01。的跨距且每個跨距30秒。將實施例l獲得的N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺粉末放置在一個傳輸固定件支撐物上。X-射線源是銅管(XCuKa,=1.54056A)。該固定件包括一個前單色器(Ge(lll)結晶)和能量解析固態(tài)檢測器(MXP-D1，Moxtec-SEPH)。該化合物結晶良好半高線寬為0.07°(以20計)。相應地測定下面的參數(shù)-晶胞的晶體結構:單斜晶，-晶胞參數(shù):a=20.0卯3A，b=9.3194A，c=15.4796A，p=108.667。-空間群P2Jn-晶胞中分子的數(shù)目8-晶胞的體積:￥@胞=2746.742人3-密度d-1.13g/cm3。實施例3:用X-射線粉末衍射圖進行的實施例l獲得的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基j乙酰胺化合物的晶形測定用下面的X-射線粉末衍射圖對實施例1所得化合物的晶形進行表征，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)測得的，并且以晶面間距d、Bragg's角2e和相對強度(表示為相對于最強線的百分比)進行表達<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.工業(yè)合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于將式(II)的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在存在阮內(nèi)鎳的情況下在介質中用氫氣還原從而得到式(I)的化合物，將該化合物以固體形式分離出來，其中所述介質在極性質子介質中包含乙酸酐。2.如權利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，其特征在于該反應是在10巴至50巴的氫氣壓下進ff的。3.如權利要求1所迷的式(I)化合物的合成方法，其特征在于該反應是在25。C至卯。C下進行的。4.如權利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，其特征在于在該反應中所用阮內(nèi)鎳的數(shù)量為10%至20%重量。5.如權利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，其特征在于用于該反應的反應介質包含乙醇和/或水。全文摘要本發(fā)明涉及合成阿戈美拉汀的新方法。更具體地講，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)化合物的方法。文檔編號C07C233/18GK101643433SQ200910160308公開日2010年2月10日申請日期2009年8月5日優(yōu)先權日2008年8月5日發(fā)明者J-B·斯塔克,J-P·塞里,P·邦滕佩利,X·雅朗克申請人:瑟維爾實驗室