本發(fā)明涉及一種化學(xué)農(nóng)藥中間體的合成方法，具體涉及一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法。
背景技術(shù)：
咯菌腈是一種高效、安全的新型內(nèi)吸性殺菌劑農(nóng)藥，是目前全球銷量最大的種子處理劑之一，具有廣闊的市場前景。2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛是殺蟲劑咯菌腈的關(guān)鍵中間體，其分子式為：C8H4F2O3，CAS號：119895-68-0，英文名稱：2,2-Difluorobenzodioxole-4-carboxaldehyde?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有報(bào)道的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，大多存在以下技術(shù)問題：合成路線長，合成步驟較多，反應(yīng)條件苛刻，收率低，原料價(jià)格昂貴等。如專利CN101851225，以鄰甲酚為起始原料，經(jīng)鄰位定向甲?；玫?-甲基水楊醛，3-甲基水楊醛經(jīng)達(dá)金反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3-甲基鄰苯二酚，然后不經(jīng)分離提純直接與二氯甲烷或二溴甲烷反應(yīng)生成4-甲基苯并二惡茂，再經(jīng)氯化、氟代、氧化三步反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，收率43％；然而，該合成過程中需使用供應(yīng)較長且價(jià)格較高的三氟化氫三乙胺，因此，用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)具有一定難度。
又如，劉少春等人(農(nóng)藥，2011，5(50)，329-331)報(bào)道了一種合成方法，包括：以鄰甲酚為起始原料制備3-甲基苯鄰二酚，再經(jīng)醚化、氯化、氟交換反應(yīng)，水解得2,2-二氟苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醛，綜合收率35.1％，因此，顯然存在收率太低技術(shù)問題。此外，李超等人(現(xiàn)代農(nóng)藥，2009，8(3)，19-21)報(bào)道了以鄰香蘭醛為原料，經(jīng)水解、環(huán)合、氯代、氟氯交換再水解得2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的方法，然而，該方法合成路線長，合成步驟過多，工藝流暢性低，因此，同樣不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
由此可見，研發(fā)出一種高效可行且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的咯菌腈關(guān)鍵中間體——2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，具有重大的科研意義和經(jīng)濟(jì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了有利于提供一種利于工業(yè)化生產(chǎn)的咯菌腈的合成工藝路線，發(fā)明人通過逆合成分析法發(fā)現(xiàn)了待合成的若干中間體分子；并且，發(fā)明人選定2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛這一關(guān)鍵中間體作為目標(biāo)產(chǎn)物，設(shè)計(jì)并完成了該關(guān)鍵中間體的合成。
因此，本發(fā)明提供了一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其合成路線為：
優(yōu)選地，上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法具體包括以下步驟：
S1：將3-甲氧基-2-羥基苯甲醛和堿加入到質(zhì)子性溶劑中，再滴加雙氧水，進(jìn)行水解反應(yīng)；反應(yīng)完全，后處理，得到2,3-二羥基苯甲醛；
S2：將2,3-二羥基苯甲醛和堿的水溶液加入到非質(zhì)子性溶劑中，然后加入二氟二氯甲烷進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完全，后處理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為無機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為無機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為有機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：吡啶、N-甲基嗎啉、氨基鈉、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述質(zhì)子性溶劑選自以下任一種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述非質(zhì)子性溶劑選自以下任一種：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基環(huán)己烷、正己烷、環(huán)己烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S1中，3-甲氧基-2-羥基苯甲醛：堿：雙氧水：質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量比為1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S1中，反應(yīng)溫度為20～150℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。在此基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)溫度為40～100℃，更進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為4～20小時(shí)。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1中所述的后處理包括：停止加熱，加酸調(diào)節(jié)pH＝1～3，加入有機(jī)溶劑萃取，分出水相，蒸餾有機(jī)相，收集115～120℃/15mmHg的餾分。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質(zhì)量的2～15倍。在此基礎(chǔ)上，最優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質(zhì)量的3～10倍。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S2中，2,3-二羥基苯甲醛：堿：二氟二氯甲烷：非質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量比為1:0.1-1.5:1-10:2-10。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S2中，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)。在此基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0～80℃，更進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)。
進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S2中所述的后處理包括：停止加熱，抽濾除去固體，蒸餾液體，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入水，再加入有機(jī)溶劑萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，2,3-二羥基苯甲醛：水：有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:1-5:2-8。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述有機(jī)溶劑選自以下任一種：四氯化碳、甲苯、甲基環(huán)己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。此外，所述有機(jī)溶劑最優(yōu)選為二氯甲烷或二氯乙烷。
值得說明的是，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案采用的起始原料3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，以及隨后所使用的氟化試劑二氟二氯甲烷，均廉價(jià)易得；整體合成路線短，僅有兩步反應(yīng)，避免了有毒氣體的使用，安全低風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)操作容易、后處理簡單、設(shè)備利用率高；另外，所述方法反應(yīng)過程中使用的溶劑均可通過常規(guī)蒸餾方式回收再利用，因而大大降低了生產(chǎn)成本，也顯著降低了廢水量。最重要的是，通過多次試驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述合成方法制得的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，平均收率高達(dá)75％。
綜上所述，本發(fā)明所提供的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，僅通過兩步化學(xué)反應(yīng)，即可由起始原料3-甲氧基-2-羥基苯甲醛制得目標(biāo)產(chǎn)物，該合成方法的反應(yīng)條件溫和，步驟簡單，成本低廉，環(huán)境友好，收率較高，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，能夠?yàn)榭┚娴暮罄m(xù)順利合成奠定了基礎(chǔ)，因此，該合成方法具有良好的應(yīng)用前景與市場潛力。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施方式。
一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其合成路線為：
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，上述合成方法包括以下步驟：
S1：將3-甲氧基-2-羥基苯甲醛和堿加入到質(zhì)子性溶劑中，再滴加雙氧水，進(jìn)行水解反應(yīng)；反應(yīng)完全，后處理，得到2,3-二羥基苯甲醛；
S2：將2,3-二羥基苯甲醛和堿的水溶液加入到非質(zhì)子性溶劑中，然后加入二氟二氯甲烷進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完全，后處理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，S1和S2中所述的堿為無機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽。
在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，S1和S2中所述的堿為無機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，S1和S2中所述的堿為有機(jī)堿，且各自獨(dú)立地選自以下任一種：吡啶、N-甲基嗎啉、氨基鈉、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述質(zhì)子性溶劑選自以下任一種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述非質(zhì)子性溶劑選自以下任一種：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基環(huán)己烷、正己烷、環(huán)己烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，在S1中，3-甲氧基-2-羥基苯甲醛：堿：雙氧水：質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量比為1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，在S1中，反應(yīng)溫度為20～150℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，S1中所述的后處理包括：停止加熱，加酸調(diào)節(jié)pH＝1～3，加入有機(jī)溶劑萃取，分出水相，蒸餾有機(jī)相，收集115～120℃/15mmHg的餾分。
在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質(zhì)量的2～15倍。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，在S2中，2,3-二羥基苯甲醛：堿：二氟二氯甲烷：非質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量比為1:0.1-1.5:1-10:2-10。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，在S2中，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，S2中所述的后處理包括：停止加熱，抽濾除去固體，蒸餾液體，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入水，再加入有機(jī)溶劑萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶。
在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，2,3-二羥基苯甲醛：水：有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:1-5:2-8。
在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑選自以下任一種：四氯化碳、甲苯、甲基環(huán)己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。
下面以具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明所述的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其中，所使用的原料或試劑如無特別說明均能從公開商業(yè)途徑獲得，所述步驟如無特別說明則均為常規(guī)處理操作。
實(shí)施例1 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內(nèi)滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內(nèi)滴加配制成的10％的940ml(3.5eq)的H2O2，滴加時(shí)控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到60℃，保溫回流18h。反應(yīng)完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機(jī)相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到84.2g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為85％，mp＝104-105℃。
實(shí)施例2 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內(nèi)滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內(nèi)滴加配制成的10％的671ml(2.5eq)的H2O2，滴加時(shí)控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到60℃，保溫回流18h。反應(yīng)完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機(jī)相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到66.3g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為67％，mp＝104-105℃。
實(shí)施例3 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內(nèi)滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內(nèi)滴加配制成的10％的1074ml(4.0eq)的H2O2，滴加時(shí)控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到80℃，保溫回流20h。反應(yīng)完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機(jī)相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到81.2g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為82％，mp＝104-105℃。
實(shí)施例4目標(biāo)產(chǎn)物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應(yīng)釜中，加入330ml二甲基亞砜，導(dǎo)入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷。升溫至60℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入約300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體168.6g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量97.1％，收率為88％。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ7.2～7.6(m，3H)，10.2(s，H)。MS-EI(m/z，％)：186(M+)，185(96)，119(35)，91(14)。
實(shí)施例5目標(biāo)產(chǎn)物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應(yīng)釜中，加入330ml甲苯，導(dǎo)入182g(1.5mol)(1.0eq)二氟二氯甲烷。升溫至80℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體119.0g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量96.4％，收率為62％。
實(shí)施例6目標(biāo)產(chǎn)物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液的400g(4.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應(yīng)釜中，加入330ml乙腈，通入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷液體。升溫至60℃保溫反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體142.5g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量96.6％，收率為74％。
實(shí)施例7目標(biāo)產(chǎn)物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液的300g(3.0mol)(3.0eq)加入到1L壓力反應(yīng)釜中，加入330ml二甲基亞砜，通入484g(4.0mol)(4.0eq)二氟二氯甲烷液體。升溫至60℃保溫反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入約300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機(jī)相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體155.3g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量97.0％，收率為81％。
以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。