本發(fā)明具體涉及一種六溴四氫色原酮的合成新方法，屬于有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

四氫色原酮系列化合物是重要的藥物中間體，廣泛應(yīng)用于糖尿病(EP0168006B1)，肥胖癥 (OPRD,10/18/2007)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病(US2002/0095047) 等領(lǐng)域的新藥的研制與開(kāi)發(fā)。其中6-溴-4-氫色原酮是個(gè)很重要的中間體。六溴四氫色原酮可以通過(guò)以對(duì)溴苯酚和3-氯丙酸為原料，經(jīng)Williamson 方法合成3-(4-溴苯甲氧基)-丙酸后，再經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)形成酰氯。最后在無(wú)水三氯化鋁作用下脫水成環(huán)所得六溴四氫色原酮。反應(yīng)方程式如下：

圖1 合成六溴四氫色原酮的舊反應(yīng)路線

盡管上述步驟不長(zhǎng)，但是因?yàn)?-氯丙酸分解成3-羥基丙酸的速度快于3-(4-溴苯甲氧基)-丙酸形成的速度，所以即使使用過(guò)量的3-氯丙酸，3-(4-溴苯甲氧基)-丙酸的產(chǎn)率還是太低。另外由于對(duì)溴苯酚價(jià)格昂貴，所以上述步驟不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的空缺，提供一種簡(jiǎn)單高效制備六溴四氫色原酮的新方法，可以用于制備藥物及其中間體。本發(fā)明提供的制備方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率非常高。

本發(fā)明提供一種六溴四氫色原酮的合成方法，其分子結(jié)構(gòu)如圖2所示：

圖2 六溴四氫色原酮的分子結(jié)構(gòu)

上述化合物六溴四氫色原酮采用的反應(yīng)路線如圖3所示：

圖3 制備六溴四氫色原酮的反應(yīng)路線

本發(fā)明六溴四氫色原酮的制備方法，具體包括如下步驟：

第一步：苯酚、丙烯腈，在堿性條件下極性溶劑中，于加熱條件下反應(yīng)，分離純化后得到圖4所示的化合物；

圖4 化合物II

第二步：圖4所示的化合物在酸性體系中，于加熱條件下發(fā)生水解反應(yīng)，分離純化后得到圖5所示的化合物；

圖 5 化合物III

第三步：圖5所示的化合物和氫氧化鈉與水溶液中滴加溴化物，于室溫條件下反應(yīng)，分離純化后得到圖6所示的化合物；

圖6 化合物IV

第四步：圖6所示的化合物加入到強(qiáng)脫水劑，反應(yīng)結(jié)束后移至冰介質(zhì)中，分離純化后得到圖7所示的化合物；

圖7 化合物V

本發(fā)明利用苯酚和丙烯腈作為起始原料，在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，合成六溴四氫色原酮化合物；

本發(fā)明中， 所述的堿為K₂CO₃，Na₂CO₃，吡啶或三乙胺；

本發(fā)明中，所述的酸為濃鹽酸(35-37%)，硫酸和醋酸；

本發(fā)明中，所述溶劑為水和丙烯腈；

本發(fā)明中，所述非極性溶劑為石油醚和四氯化碳；

本發(fā)明中，所述溴代物為NBS和Br₂。

本發(fā)明創(chuàng)新提出了一種簡(jiǎn)單高效六溴四氫色原酮化合物的新方法。本發(fā)明合成方法所使用的各原料非常簡(jiǎn)單，均為工業(yè)化商品或簡(jiǎn)單易得，來(lái)源廣泛，并價(jià)格低廉。本發(fā)明所用的三乙胺是常用的商品化試劑，并且三乙胺作為沸點(diǎn)低，揮發(fā)性強(qiáng)的催化劑，容易蒸發(fā)掉，所以更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。其次，本發(fā)明操作容易，室溫下就可以順利進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，中間體及最終產(chǎn)物純化方便，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。再者，本發(fā)明具有成本低、產(chǎn)率高、工藝簡(jiǎn)、污染少的特色，完全可以進(jìn)行工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。最重要的是，產(chǎn)物六溴四氫色原酮具有非常高的藥用價(jià)值，有利于糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的新藥的研制與開(kāi)發(fā)。

附圖說(shuō)明

圖1 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的合成六溴四氫色原酮的舊反應(yīng)路線。

圖2 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的六溴四氫色原酮的分子結(jié)構(gòu)。

圖3 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的制備六溴四氫色原酮的反應(yīng)路線。

圖4 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的化合物II。

圖5 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的化合物III。

圖6 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的化合物IV。

圖7 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的化合物V。

圖8 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例1的反應(yīng)方程式。

圖9 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例2的反應(yīng)方程式。

圖10 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例3的反應(yīng)方程式。

圖11 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例4的反應(yīng)方程式。

圖12 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例5的反應(yīng)方程式。

圖13 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例6的反應(yīng)方程式。

圖14 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例7的反應(yīng)方程式。

圖15 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例8的反應(yīng)方程式。

圖16 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例9的反應(yīng)方程式。

圖17 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例10的反應(yīng)方程式。

圖18 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例11的反應(yīng)方程式。

圖19 是本發(fā)明一種六溴四氫色原酮的合成新方法的實(shí)施例12的反應(yīng)方程式。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條件、試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā)明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。以下實(shí)施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物，產(chǎn)物純度通過(guò)核磁鑒定。

實(shí)施例1

圖8 實(shí)施例1的反應(yīng)方程式

苯酚(188克，2.0摩爾)，丙烯腈(226克，4.24摩爾)和三乙胺(44克，0.44摩爾)的混合物加熱回流24小時(shí)，減壓蒸餾掉過(guò)量的丙烯腈和三乙胺。降溫至室溫后用乙醚稀釋。按順序先用10%氫氧化鈉水溶液洗，再用2N的鹽酸水溶液洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后得化合物 III 為淡黃色固體。得產(chǎn)物224克 (76%)。m.p. 59-60^oC; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94-6.97 (m, 3H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.4, 130.3, 121.9, 119.6, 115.2, 63.3, 18.6。

實(shí)施例2

圖9 實(shí)施例2的反應(yīng)方程式

苯酚(188克，2.0摩爾)，丙烯腈(226克，4.24摩爾)和碳酸鈉(66.6克，0.44摩爾)的混合物加熱回流24小時(shí)，減壓蒸餾掉過(guò)量的丙烯腈和碳酸鈉。降溫至室溫后用乙醚稀釋。按順序先用10%氫氧化鈉水溶液洗，再用2N的鹽酸水溶液洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后得化合物 III 為淡黃色固體。得產(chǎn)物141.5克 (48%),核磁同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

圖10 實(shí)施例3的反應(yīng)方程式

苯酚(188克，2.0摩爾)，丙烯腈(226克，4.24摩爾)和碳酸鉀(61克，0.44摩爾)的混合物加熱回流24小時(shí)，減壓蒸餾掉過(guò)量的丙烯腈和碳酸鈉。降溫至室溫后用乙醚稀釋。按順序先用10%氫氧化鈉水溶液洗，再用2N的鹽酸水溶液洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后得化合物 III 為淡黃色固體。得產(chǎn)物177克 (60%),核磁同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

圖11 實(shí)施例4的反應(yīng)方程式

苯酚(188克，2.0摩爾)，丙烯腈(226克，4.24摩爾)和吡啶(35克，0.44摩爾)的混合物加熱回流24小時(shí)，減壓蒸餾掉過(guò)量的丙烯腈和碳酸鈉。降溫至室溫后用乙醚稀釋。按順序先用10%氫氧化鈉水溶液洗，再用2N的鹽酸水溶液洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后得化合物 III 為淡黃色固體。得產(chǎn)物185克 (62.7%),核磁同實(shí)施例1。

實(shí)施例5

圖12 實(shí)施例5的反應(yīng)方程式

化合物II (224克，1.52摩爾)中加入400毫升濃鹽酸(35- 37%)。加熱到100度后保溫12小時(shí)。降溫到70度時(shí)加入200毫升水。攪拌下降溫到室溫后繼續(xù)攪拌二小時(shí)。過(guò)濾后收集白色沉淀，60^oC真空下干燥過(guò)夜。收集化合物IV為白色粉末。得產(chǎn)物240克(95%)。m.p. 95-96 ^oC ; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.24-7.29 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.0, 159.0, 130.2, 121.3, 115.0, 64.1, 24.8。

實(shí)施例6

圖13 實(shí)施例6的反應(yīng)方程式

化合物II (224克，1.52摩爾)中加入400毫升硫酸(65- 75%)。加熱到100度后保溫12小時(shí)。降溫到70度時(shí)加入200毫升水。攪拌下降溫到室溫后繼續(xù)攪拌二小時(shí)。過(guò)濾后收集白色沉淀，60^oC真空下干燥過(guò)夜。收集化合物IV為白色粉末。得產(chǎn)物217克(86%),核磁同實(shí)施例5。

實(shí)施例7

圖14 實(shí)施例7的反應(yīng)方程式

化合物II (224克，1.52摩爾)中加入400毫升稀硫酸（1N）/醋酸。加熱到100度后保溫12小時(shí)。降溫到70度時(shí)加入200毫升水。攪拌下降溫到室溫后繼續(xù)攪拌二小時(shí)。過(guò)濾后收集白色沉淀，60^oC真空下干燥過(guò)夜。收集化合物IV為白色粉末。得產(chǎn)物240克(82%),核磁同實(shí)施例5。

實(shí)施例8

圖15 實(shí)施例8的反應(yīng)方程式

保持常溫下,化合物III(152克，0.9摩爾)和氫氧化鈉(80克，2摩爾)在1.5升水溶液中分批加入 NBS(178克，1摩爾)。滴加完畢后攪1 小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)酸堿度到 2-3。收集固體并干燥。得產(chǎn)物218克(98%)。m.p. 142-144 ^oC ; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 7.41(d, J = 8.8 Hz,2H), 6.88(d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.12(t, J=6.0 Hz, 2H),2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ¹³CNMR (100M Hz, DMSO-d6)δ172.8, 157.1, 132.8, 117.4, 64.6。

實(shí)施例9

圖16 實(shí)施例9的反應(yīng)方程式

保持常溫下, ,化合物III (152克,0.9摩爾)和氫氧化鈉(80克，2摩爾)在1.5升水溶液中滴加溴水(158克，1摩爾)。滴加完畢后加熱攪拌1 小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)酸堿度到 2-3。收集固體并干燥。得產(chǎn)物94克(42.2%),核磁同實(shí)施例8。

實(shí)施例10

圖17 實(shí)施例10的反應(yīng)方程式

保持常溫下，化合物 IV (150克，0.61摩爾) 加入到 1.0升濃硫酸中并攪拌 1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入 500 克冰中，產(chǎn)生白色固體。抽濾收集白色固體并空氣干燥。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物89克(64%)。 m.p. 79-81 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ191.1,161.2, 138.9, 129.0, 123.1, 121.2, 113.5, 67.6, 37.4。

實(shí)施例11

圖18 實(shí)施例11的反應(yīng)方程式

化合物 IV (150克，0.61摩爾) 加入五氧化二磷（173克，1.22摩爾）和1L四氯化碳加熱反應(yīng)并攪拌 1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入 500 克冰中，產(chǎn)生白色固體。抽濾收集白色固體并空氣干燥。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物67克(48%),核磁同實(shí)施例10。

實(shí)施例12

圖19 實(shí)施例12的反應(yīng)方程式

保持常溫下，化合物 IV (150克，0.61摩爾) 加入到 1.0升五氯化磷中并攪拌 1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入500 克冰中，產(chǎn)生白色固體。抽濾收集白色固體并空氣干燥。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物89克(64%),核磁同實(shí)施例10。