本發(fā)明具體涉及一種制備多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物的合成方法，屬于有機化合物工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物是一類非常重要醫(yī)藥化工中間體，具有非常高的應(yīng)用價值。在很多藥物和生物活性分子都具有多取代-1,2-噁嗪的骨架。
合成多取代-1,2-噁嗪類化合物的傳統(tǒng)方法主要是通過烯烴與氯代醛肟的環(huán)加成反應(yīng)來制備。但是此方法中，烯烴底物的適應(yīng)性不夠廣泛，重金屬的使用會對環(huán)境造成嚴重污染，使此方法的應(yīng)用受到制約。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷，首次創(chuàng)新地提出了一種綠色環(huán)保，簡單高效制備多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物的新方法，通過使用路易斯堿為催化劑，可以高效地實現(xiàn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。如以上式(I)所示，本發(fā)明利用以環(huán)己二酮和氯代醛肟為反應(yīng)原料，以三乙胺為添加堿，以路易斯堿為催化劑，在反應(yīng)溶劑中進行反應(yīng)，合成多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物。
本發(fā)明中，R是烷基或芳香基或取代的芳環(huán)和雜環(huán)、各類側(cè)鏈。
本發(fā)明中，所述起始原料環(huán)己二酮和氯代醛肟的用量比例為1∶1-1∶5。優(yōu)選地，兩者用量比例為1∶1.5。
本發(fā)明中，所述催化劑是六氫吡啶；所述催化劑的用量為原料環(huán)己二酮的1-100 mol％。優(yōu)選地，所述催化劑用量為10 mol％。
本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑是甲苯、氯仿、四氫呋喃、DMA、1,2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述反應(yīng)溶劑包括但不局限于以上，還可以是氯苯、1,4-二氧六環(huán)、DMF，DMSO。
本發(fā)明中，所述合成反應(yīng)是在20-80℃溫度下進行。優(yōu)選地，是在25℃溫度下進行反應(yīng)。
具體地，本發(fā)明合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶A中，將環(huán)己二酮(底物1，X mmol)和氯代醛肟(底物2，Y mmol)溶解在Z mL反應(yīng)溶劑中，室溫下，加入三乙胺（V mmol）和四氫吡咯(W mmol)。反應(yīng)在20-80℃下反應(yīng)24個小時。用TLC檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標產(chǎn)物3。
本發(fā)明合成反應(yīng)的優(yōu)點包括：本發(fā)明合成方法所使用的各原料非常簡單，均為工業(yè)化商品，簡單易得，來源廣泛，并且性能非常穩(wěn)定，不需要特殊保存條件。本發(fā)明所用的各種催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定。合成多取代-1,2-噁嗪類化合物的傳統(tǒng)方法一般是使用金屬催化的烯烴與氯代醛肟的環(huán)加成反應(yīng)來實現(xiàn)。但是，由于烯烴底物的適應(yīng)性不夠廣泛，重金屬的使用會對環(huán)境造成嚴重污染，對工業(yè)化生產(chǎn)造成很大的限制。本發(fā)明以簡單易得的環(huán)己二酮和氯代醛肟為反應(yīng)原料，在路易斯堿作用下，反應(yīng)得到多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物。反應(yīng)操作比較簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成的多取代-1,2-噁嗪螺環(huán)化合物是很多天然產(chǎn)物和活性藥物分子的核心骨架，本發(fā)明創(chuàng)新設(shè)計的反應(yīng)路線為合成這類化合物提供了一個廣泛適用的制備方法。
具體實施方式
結(jié)合以下具體實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限于以下實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護范圍。實施本發(fā)明的過程、條件、試劑、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。以下實施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn)物純度通過核磁共振鑒定。
實施例1
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2a (0.15 mmol，23.25 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3a (87％)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.74-7.72 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 203.0, 160.2, 130.7, 129.0, 127.5, 127.4, 101.9, 54.6, 36.4, 25.8, 19.5. HRMS計算值為M+ (C13H14NO3) requires m/z 232.0974, 實際值 232.0971.
實施例2
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2b (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色固體3b (81％)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.74-7.71 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.8, 164.1 (d, J = 500.0 Hz), 159.3, 129.4 (d, J = 35.0 Hz), 123.76 (d, J = 15.0 Hz), 116.3 (d, J = 90.0 Hz), 101.8, 54.6, 36.3, 25.8, 19.5. HRMS計算值為M+ (C13H13FNO3) requires m/z 250.0879, 實際值為 250.0874.
實施例3
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2c (0.15 mmol，28.5 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3c (81％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.7, 159.3, 136.8, 129.4, 128.6, 126.0, 101.9, 54.4, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 計算值為M+ (C13H13ClNO3) requires m/z 266.0584, 實際值266.0580.
實施例4
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2d (0.15 mmol，35.1 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3d (87％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.61-7.56 (m, 4H), 5.05 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.6, 159.4, 132.3, 128.7, 126.4, 125.2, 101.9, 54.3, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 計算值為 M+ (C13H13BrNO3) requires m/z 310.0079, 實際值310.0074.
實施例5
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2e (0.15 mmol，33.45 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3e (72％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.4, 159.1, 132.5, 132.3, 131.0, 127.6, 126.0 (q, J = 15.0 Hz), 102.1, 54.1, 36.2, 25.6, 19.4. HRMS計算值為M+ (C14H13F3NO3) requires m/z 300.0848, 實際值300.0842.
實施例6
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2f (0.15 mmol，27.75 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3f (86％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 203.2, 161.5, 159.8, 128.9, 119.8, 114.5, 101.6, 55.4, 54.8, 36.9, 25.9, 19.6. HRMS 計算值為M+ (C14H16NO4) requires m/z 262.1079, 實際值262.1072.
實施例7
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2g (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3g (82％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.49-7.39 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.6, 162.9 (d, J = 500.0 Hz), 159.3, 130.7 (d, J = 35.0 Hz), 129.6 (d, J = 35.0 Hz), 123.0 (d, J = 15.0 Hz), 117.7 (d, J= 85.0 Hz), 114.2 (d, J = 85.0 Hz), 101.9, 54.3, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 計算值為M+ (C13H13FNO3) requires m/z 250.0879, 實際值250.0874.
實施例8
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2h (0.15 mmol，25.35 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3h (70％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 203.1, 160.3, 138.8, 131.5, 128.9, 127.9, 127.3, 124.5, 101.7, 54.6, 36.3, 25.8, 21.3, 19.4. HRMS計算值為M+ (C14H16NO3) requires m/z 246.1130, 實際值246.1124.
實施例9
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2i (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3i (70％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.97-7.94 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H). 1.89-1.85 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.9, 161.1, 159.1, 157.07 (d, J = 15.0 Hz), 132.5 (d, J = 35.0 Hz), 129.8 (d, J = 15.0 Hz), 124.8 (d, J = 15.0 Hz), 116.7 (d, J = 90.0 Hz), 101.9, 55.8 (d, J = 25.0 Hz), 36.2, 25.3 (d, J = 10.0 Hz), 19.2. HRMS 計算值為M+ (C13H13FNO3) requires m/z 250.0879, 實際值250.0874.
實施例10
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2j (0.15 mmol，35.10 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3j (86％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.64-4.12 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H). 1.84-1.76 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.8, 160.9, 133.8, 131.5, 129.1, 127.5, 122.4, 101.9, 56.6, 36.0, 24.5, 18.9. HRMS計算值為M+ (C13H13BrNO3) requires m/z 310.0079, 實際值310.0072.
實施例11
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2k (0.15 mmol，30.75 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3k (95％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 8.01-7.97 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H). 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 203.0, 160.4, 134.3, 132.9, 128.9, 128.5, 127.8, 127.6, 127.5, 126.8, 125.0, 123.9, 101.9, 54.6, 36.4, 26.1, 19.6. HRMS 計算值為M+ (C17H16NO3) requires m/z 282.1130, 實際值282.1125.
實施例12
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2l (0.15 mmol，24.15 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氫吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入四氫呋喃(0.3 mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3l (86％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): d (ppm) 7.46-7.45 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): d (ppm) 202.7, 155.9, 129.9, 129.2, 129.0, 127.6, 101.8, 55.7, 36.3, 26.2, 19.5. HRMS 計算值為M+ (C11H12NO3S) requires m/z 238.0538, 實際值238.0532.