本發(fā)明涉及一種丙戊酸鈉藥物中間體3，4-亞甲基二氧肉桂酸的合成方法。

背景技術(shù)：

丙戊酸鈉藥物主要用于單純或復雜失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，大發(fā)作的單藥或合并用藥治療，有時對復雜部分性發(fā)作也有一定療效。本品為抗癲癇藥。本品能增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的濃度，降低神經(jīng)元的興奮性而抑制發(fā)作。在電生理實驗中見本品可產(chǎn)生與苯妥英相似的抑制Na[sup]+[/sup]通道的作用。對肝臟有損害?？诜改c吸收迅速而完全，約1～4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100％，有效血藥濃度為50～100μg/ml。血藥濃度約為50mg/ml時血漿蛋白結(jié)合率約94％；血藥濃度約為100μg/ml時，血漿蛋白結(jié)合率約為80％～85％。血藥濃度超過120μg/ml時可出現(xiàn)明顯不良反應。隨著血藥濃度增高，游離部分增加，從而增加進入腦組織的梯度(腦液內(nèi)的濃度為血漿中濃度的10％～20％)，t1/2為7～10小時。主要分布在細胞外液和肝、腎、腸和腦組織等。大部分由肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結(jié)合和某些氧化過程，主要由腎排出。3，4-亞甲基二氧肉桂酸作為丙戊酸鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種丙戊酸鈉藥物中間體3，4-亞甲基二氧肉桂酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3,4-亞甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亞銅0.56mol,丙二酸溶液1.7—1.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，回流3—6h,降低溶液溫度至40--45℃，繼續(xù)反應90—110min,然后降低溶液溫度至11--17℃，倒入800ml草酸溶液，靜置6—8h,析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3，4-亞甲基二氧肉桂酸(1)；其中，步驟(i)所述的3,4-亞甲基二氧苯基溴甲醇溶液質(zhì)量分數(shù)為45—50％，步驟(i)所述的丙二酸溶液質(zhì)量分數(shù)為65—70％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為45—50％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為20—25％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鉀中的任意一種。

步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分數(shù)為80—85％，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鉀、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種丙戊酸鈉藥物中間體3，4-亞甲基二氧肉桂酸的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為45％3,4-亞甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分數(shù)為65％丙二酸溶液1.7mol,質(zhì)量分數(shù)為45％乙腈310ml,質(zhì)量分數(shù)為30％硝基甲烷230ml,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至60℃，回流3h,降低溶液溫度至40℃，繼續(xù)反應90min,然后降低溶液溫度至11℃，倒入800ml質(zhì)量分數(shù)為20％草酸溶液，靜置6h,析出固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為70％甲苯洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80％乙二胺洗滌，固體氫氧化鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3，4-亞甲基二氧肉桂酸236.16g,收率82％。

實例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為47％3,4-亞甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分數(shù)為68％丙二酸溶液1.8mol,質(zhì)量分數(shù)為47％乙腈310ml,質(zhì)量分數(shù)為32％硝基甲烷230ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至62℃，回流5h,降低溶液溫度至42℃，繼續(xù)反應100min,然后降低溶液溫度至13℃，倒入800ml質(zhì)量分數(shù)為23％草酸溶液，靜置7h,析出固體，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為72％甲苯洗滌，質(zhì)量分數(shù)為82％乙二胺洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92％對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3，4-亞甲基二氧肉桂酸247.68g,收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為50％3,4-亞甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分數(shù)為70％丙二酸溶液1.9mol,質(zhì)量分數(shù)為50％乙腈310ml,質(zhì)量分數(shù)為35％硝基甲烷230ml,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至65℃，回流6h,降低溶液溫度至45℃，繼續(xù)反應110min,然后降低溶液溫度至17℃，倒入800ml質(zhì)量分數(shù)為25％草酸溶液，靜置8h,析出固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為75％甲苯洗滌，質(zhì)量分數(shù)為85％乙二胺洗滌，固體氫氧化鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為95％對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3，4-亞甲基二氧肉桂酸264.96g,收率92％。