本發(fā)明涉及一種光學(xué)純左旋手性胺類化合物的制備方法，尤其涉及一種通過(guò)化學(xué)合成法與生物酶催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分相結(jié)合制備S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的方法。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有的相關(guān)研究中，已有的報(bào)道關(guān)于制備7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的方法主要是原料7-氯-1萘滿酮以在甲醇溶劑中與甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)，再進(jìn)一步在四氫呋喃中與硼烷進(jìn)行反應(yīng)，最后經(jīng)氫氧化鈉堿化處理得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺（Preparation of novel 2-aminobenzimidazole derivatives as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels，PCT Int. Appl., 2006013210, 09 Feb 2006）；而關(guān)于如何拆分制備得到其光學(xué)純度S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的報(bào)道則未能見到。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)的以7-氯-1萘滿酮制備S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的方法。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：

1）以甲醇為溶劑，7-氯-1萘滿酮為原料與鹽酸羥胺、氫氧化鈉溶液反應(yīng)得7-氯-1萘滿酮肟；2）步驟1）所得7-氯-1萘滿酮肟為原料，在通有氨氣的甲醇溶液中經(jīng)還原催化劑催化加氫得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺，胺可以用酸、堿依次處理的方法進(jìn)行純化；3）在高壓反應(yīng)釜內(nèi)，將步驟2）所得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺溶解到甲苯中，再按7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺?；w摩爾比為1：1.0-2.0的比例加入酰基供體，按7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至35-60℃反應(yīng)10-12小時(shí)，即可將7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺完全轉(zhuǎn)化為S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的酰基化合物；停止反應(yīng)，過(guò)濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；4）將步驟3）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺?；衔锛兤?；將酰基化合物經(jīng)水解、堿處理等操作，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺；最終產(chǎn)品純度>99.5%，產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上；上述操作方法的步驟2）中所用還原催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P；步驟3）中所用?；w為 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶（PPL）；步驟3）中所述的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺。本發(fā)明具備操作簡(jiǎn)單、原料易得、最終產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。在S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1、7-氯-1萘滿酮肟的合成

三口燒瓶?jī)?nèi)，加入500ml甲醇作為溶劑，加入90g原料7-氯-1萘滿酮、38.2g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料7-氯-1萘滿酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入2000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得7-氯-1萘滿酮肟95.9g，收率為98.4%。

2）7-氯-1萘滿酮肟的還原氨化

高壓釜內(nèi)，加入600ml無(wú)水甲醇為作溶劑，7-氯-1萘滿酮肟95.5g作為原料，10g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，再通入氨氣9g，再通入并保持氫氣壓力至3.0MPa進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過(guò)濾、濃縮得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺純品85.1g，此步收率96.4%。

3）7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入18.1g7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺純品，20g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入2.5g催化劑SN-6000P，1.2g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)12個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺完全消失，轉(zhuǎn)化為S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙酰基化合物。停止反應(yīng)后，過(guò)濾、濃縮得含S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙?；衔锏拇制?。

4）S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的制備

將步驟3）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙?；衔锛兤罚粚⒅亟Y(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙?；衔锿耆獬蒘-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹?。炒?，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺16.6g，收率為91.9%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.4%。

實(shí)施例2

1）7-氯-1萘滿酮肟的合成

三口燒瓶?jī)?nèi)，加入1000ml甲醇作為溶劑，加入180g原料7-氯-1萘滿酮、77g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料7-氯-1萘滿酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入4000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得7-氯-1萘滿酮肟193.2g，收率為99.1%。

2）7-氯-1萘滿酮肟的還原氨化

高壓釜內(nèi)，加入600ml無(wú)水甲醇為作溶劑，7-氯-1萘滿酮肟193.2g作為原料，22g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，再通入氨氣20g，再通入并保持氫氣壓力至3.0MPa進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過(guò)濾、濃縮得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺純品171.2g，此步收率95.4%。

3）7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入36.2g7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺純品，40g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入5g催化劑SN-6000P，2.5g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺完全消失，轉(zhuǎn)化為S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過(guò)濾、濃縮得含S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙酰基化合物的粗品。

4）S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的制備

將步驟3）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙?；衔锛兤罚粚⒅亟Y(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺乙酰基化合物完全水解成S-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹?。炒?，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺33.5g，收率為92.5%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.6%。