本發(fā)明涉及含環(huán)狀二肽的組合物。
背景技術(shù)：
：兩個氨基酸鍵合的“二肽”作為功能性物質(zhì)已被關(guān)注。二肽可附加單體氨基酸所沒有的物理性質(zhì)、新的功能，其作為具有超過氨基酸的應(yīng)用范圍的物質(zhì)被期待。其中，已知作為環(huán)狀二肽的二酮哌嗪具有各種生理活性，預(yù)計其在醫(yī)療·藥理領(lǐng)域的需求將擴大。例如，專利文獻1中已報導(dǎo)具有2，5-二酮哌嗪結(jié)構(gòu)的環(huán)狀二肽具有抗抑郁作用、學(xué)習(xí)意識改善作用等。此外，非專利文獻1中已記載環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)顯示了以下多種生理活性：使體溫下降、抑制食欲等中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，抑制催乳激素分泌、促進生長激素分泌等激素樣作用等，也報導(dǎo)了環(huán)狀二肽Cyclo(Leu-Gly)顯示記憶功能改善作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Asp-Pro)顯示脂肪嗜好性抑制作用。非專利文獻2中已報導(dǎo)具有抗菌作用、抗氧化作用的環(huán)狀二肽。此外，非專利文獻3中已記載環(huán)狀二肽Cyclo(Trp-Pro)具有抗癌作用，環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)、Cyclo(Gly-Pro)具有抗菌作用，環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)具有神經(jīng)保護作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Gly-Pro)具有記憶功能改善作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Tyr-Pro)、Cyclo(Phe-Pro)具有作為生物性除草劑的作用?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1日本特表2012-517998號公報非專利文獻非專利文獻1Peptides，16(1)，151-164(1995)非專利文獻2Bioscience&industry(日語原名：バイオサイエンスとインダストリー)，60(7)，454-457(2002)非專利文獻3ChemicalReviews，112，3641-3716(2012)技術(shù)實現(xiàn)要素：但是，關(guān)于環(huán)狀二肽，不明確的功能還有很多。本發(fā)明的課題在于提供一種具有優(yōu)異的尿酸值下降作用的含有環(huán)狀二肽的組合物。本發(fā)明涉及下述[1]～[3]。[1]一種含環(huán)狀二肽的組合物，其特征在于，以滿足各自量的范圍的量含有下述(1)～(8)的1個或2個以上的含酪氨酸的環(huán)狀二肽或其鹽，(1)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.50×105ppm(2)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.80×10～1.30×105ppm(3)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×105ppm(4)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×105ppm(5)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×105ppm(6)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×105ppm(7)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×105ppm(8)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.20×105ppm。[2]一種含環(huán)狀二肽的組合物，其特征在于，以滿足各自量的范圍的量含有下述(1)～(8)的1個或2個以上的含酪氨酸的環(huán)狀二肽或其鹽，(1)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽的含量：5.0×10-4～9.0×10mg/100mL(2)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽的含量：4.0×10-4～7.0×10mg/100mL(3)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：3.0×10-4～5.0×10mg/100mL(4)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽的含量：1.0×10-4～2.0×10mg/100mL(5)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽的含量：3.0×10-4～5.0×10mg/100mL(6)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：1.0×10-4～3.0×10mg/100mL(7)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽的含量：6.0×10-4～1.0×102mg/100mL(8)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.7×10-4～2.0×10mg/100mL。[3]一種含環(huán)狀二肽的組合物，其特征在于，以滿足各自量的范圍的量含有下述(1)～(8)的1個或2個以上的含酪氨酸的環(huán)狀二肽或其鹽，(1)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.01～15重量％(2)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.008～13重量％(3)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.005～9重量％(4)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.001～3重量％(5)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽的含量：0.005～9重量％(6)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.003～5重量％(7)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.01～16重量％(8)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.001～2重量％本發(fā)明的含環(huán)狀二肽的組合物取得了具有優(yōu)異的尿酸值下降作用的優(yōu)異效果。附圖說明圖1是表示Cyclo(Tyr-Gly)和直鏈二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr、氨基酸Tyr的黃嘌呤氧化酶抑制率(％)的圖。圖2是表示針對高尿酸血癥小鼠的含酪氨酸的環(huán)狀二肽的血清尿酸值下降作用的研究結(jié)果的圖。圖3是表示針對高尿酸血癥小鼠的含酪氨酸的環(huán)狀二肽的黃嘌呤氧化酶(XO)活性抑制作用的研究結(jié)果的圖。上圖是表示肝臟中的XO活性的圖，下圖是表示血清中的XO活性的圖。圖4是表示針對高尿酸血癥小鼠的大豆肽熱處理物以及大豆肽熱處理物中含有的8種含Tyr的環(huán)狀二肽混合物的血清尿酸值下降作用的研究結(jié)果的圖。圖5是表示針對高尿酸血癥小鼠的由大豆肽熱處理物的用量而產(chǎn)生的血清尿酸值下降作用的研究結(jié)果的圖。具體實施方式本發(fā)明的含環(huán)狀二肽的組合物具有如下特征：含有選自環(huán)色氨酰酪氨酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環(huán)絲氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、環(huán)脯氨酰酪氨酸〔Cyclo(Pro-Tyr)〕、環(huán)酪氨酰甘氨酸〔Cyclo(Tyr-Gly)〕、環(huán)酪氨酰酪氨酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸〔Cyclo(Phe-Tyr)〕、環(huán)亮氨酰酪氨酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環(huán)賴氨酰酪氨酸〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、環(huán)組氨酰酪氨酸〔Cyclo(His-Tyr)〕、環(huán)丙氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、環(huán)谷氨酰酪氨酸〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、環(huán)纈氨酰酪氨酸〔Cyclo(Val-Tyr)〕、環(huán)異亮氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環(huán)蘇氨酰酪氨酸〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、環(huán)天冬氨酰酪氨酸〔Cyclo(Asp-Tyr)〕、環(huán)天冬酰酪氨酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、環(huán)精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸〔Cyclo(Met-Tyr)〕中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽，并且該環(huán)狀二肽含有酪氨酸，此外，該環(huán)狀二肽或其鹽的含量為特定量。其中，從在水中的溶解性的觀點考慮，優(yōu)選含有選自環(huán)賴氨酰酪氨酸〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、環(huán)異亮氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環(huán)蘇氨酰酪氨酸〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、環(huán)天冬氨酰酪氨酸〔Cyclo(Asp-Tyr)〕、環(huán)天冬酰酪氨酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、環(huán)精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸〔Cyclo(Met-Tyr)〕中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽，且優(yōu)選該環(huán)狀二肽或其鹽的含量為特定量。以下有時將上述含酪氨酸的環(huán)狀二肽記載為本發(fā)明的環(huán)狀二肽或本發(fā)明的二酮哌嗪。此外，在本說明書中，如果環(huán)狀二肽中的氨基酸的構(gòu)成相同，則它們的記載順序哪個在前都沒關(guān)系，例如Cyclo(Trp-Tyr)與Cyclo(Tyr-Trp)是同一個環(huán)狀二肽。本發(fā)明的環(huán)狀二肽只要構(gòu)成氨基酸的至少一個為酪氨酸即可，例如，將構(gòu)成的2個氨基酸表示為氨基酸A、氨基酸B時，則含有氨基酸A的羧基與氨基酸B的氨基脫水縮合且氨基酸A的氨基與氨基酸B的羧基脫水縮合的結(jié)構(gòu)。如此，本發(fā)明的環(huán)狀二肽作為其構(gòu)成要素含有酪氨酸，雖然詳細理由并不清楚，但是例如由后述表1及表3的對比，如果考慮到含有具有相同芳香環(huán)的苯丙氨酸的環(huán)狀二肽未確認黃嘌呤氧化酶抑制作用，則可推定為由酪氨酸的酚羥基抑制了黃嘌呤氧化酶的活性。但是，這些推測并不限定本發(fā)明。本發(fā)明的含環(huán)狀二肽的組合物，特定量地含有前述19個環(huán)狀二肽中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽，其中，從在水中的溶解性優(yōu)異的觀點考慮，只要特定量地含有選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的至少1個環(huán)狀二肽或其鹽即可。雖然這些在水中的溶解性優(yōu)異的環(huán)狀二肽，例如在25℃的水中的溶解度為1mM以上，但環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸在25℃的水中的溶解度為5mM以上，所以更優(yōu)選。此外，在本說明書中有時將環(huán)狀二肽或其鹽合起來簡稱為環(huán)狀二肽。在本說明書中，環(huán)狀二肽的鹽是指前述環(huán)狀二肽的藥理學(xué)上允許的任意鹽(包括無機鹽及有機鹽)，例如可列舉前述環(huán)狀二肽的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽等)等。本發(fā)明的環(huán)狀二肽可根據(jù)該領(lǐng)域中的公知方法制備。例如，可根據(jù)化學(xué)合成方法、酶法、微生物發(fā)酵法制造，也可通過使直鏈肽進行脫水·環(huán)化反應(yīng)而合成，還可以根據(jù)日本特開2003-252896號公報，以及J.PeptideSci.，10，737-737(2004)中記載的方法制備。本發(fā)明中，可優(yōu)選使用將含大豆肽的溶液進行熱處理而制得的處理物。具體而言，將含大豆肽的溶液進行熱處理而制得的處理物是指，例如可將大豆肽以20～500mg/mL的濃度溶解于水中，并在40～150℃條件下加熱5分鐘～120小時而制備。對于制得的處理物，也可根據(jù)要求進行過濾、離心分離、濃縮、超濾、冷凍干燥、粉末化等處理。環(huán)狀二肽的鹽，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過該領(lǐng)域中公知的任意方法容易地制備。本發(fā)明的組合物，因為通過具有特定量地含有上述環(huán)狀二肽或其鹽的特征，而使該組合物可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，進而抑制尿酸的生成，所以可優(yōu)選用于有尿酸值下降需要的疾病。因此，作為本發(fā)明的組合物，將前述環(huán)狀二肽或它們的鹽用本發(fā)明中規(guī)定的量進行配合的組合物包含在本發(fā)明中。作為需要給予本發(fā)明的尿酸值下降劑的疾病，只要是通過使血中尿酸值下降可觀察到治療效果的疾病，則不做特別限定。例如可例示高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)結(jié)節(jié)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)腎、尿路結(jié)石、腎功能障礙、關(guān)節(jié)功能障礙、血管障礙等。此外，本發(fā)明的組合物通過本發(fā)明的環(huán)狀二肽或它們的鹽所具有的黃嘌呤氧化酶抑制作用，在治療或預(yù)防上對需要尿酸值下降的疾病的癥狀改善、預(yù)防極為有用。即本發(fā)明的組合物作為賦予了以上述疾病的預(yù)防或改善為目的的保健功能食品、健康食品，例如，可賦予以用于痛風(fēng)/高尿酸血癥的預(yù)防和/或改善為主旨的表述從而進行提供，而且對于血中尿酸值升高的人、在意血中尿酸值的人、尿酸值升高的人、在意尿酸值的人、在意嘌呤體的人、想要預(yù)防高尿酸血癥的人、在意高尿酸血癥的人、想要預(yù)防痛風(fēng)的人、在意痛風(fēng)的人等來說成為極為有用的組合物。雖然本發(fā)明的組合物特定量地含有上述環(huán)狀二肽或其鹽，但根據(jù)該組合物的用途，可列舉以下3種方式。此外，各方式中環(huán)狀二肽或其鹽的含量可根據(jù)公知方法進行測定，例如，可通過供于LC-MS/MS進行測定。＜方式1＞方式1是含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的提取物組合物。提取物組合物是指，例如直接含有對包含前述環(huán)狀二肽或該環(huán)狀二肽的組成氨基酸的材料進行處理而制備的物質(zhì)的組合物，或含有將該制備物根據(jù)公知方法進行稀釋或濃縮、純化的物質(zhì)的組合物，并且可直接制劑化，也可用作醫(yī)藥品、醫(yī)藥保健品或飲食品(健康食品)等的原材料。方式1中的各環(huán)狀二肽或其鹽的含量如下。(1)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.08×10ppm以上，更優(yōu)選為0.08×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.16×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.12×105ppm以下，更優(yōu)選為0.12×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.06×104ppm以下。(2)環(huán)絲氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.80×10ppm以上，更優(yōu)選為0.80×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.60×102ppm以上，并且優(yōu)選為1.30×105ppm以下，更優(yōu)選為1.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.65×104ppm以下。(3)環(huán)脯氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.40×10ppm以上，更優(yōu)選為0.40×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.80×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.70×105ppm以下，更優(yōu)選為0.70×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.35×104ppm以下。(4)環(huán)酪氨酰甘氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.30×10ppm以上，更優(yōu)選為0.30×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.60×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.60×105ppm以下，更優(yōu)選為0.60×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.30×104ppm以下。(5)環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.10×10ppm以上，更優(yōu)選為0.10×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.20×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.30×105ppm以下，更優(yōu)選為0.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.15×104ppm以下。(6)環(huán)苯丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.50×10ppm以上，更優(yōu)選為0.50×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.90×105ppm以下，更優(yōu)選為0.90×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.45×104ppm以下。(7)環(huán)亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.70×10ppm以上，更優(yōu)選為0.70×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.40×102ppm以上，優(yōu)選為1.10×105ppm以下，更優(yōu)選為1.10×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.55×104ppm以下。(8)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.00×10ppm以上，更優(yōu)選為1.00×102ppm以上，進一步優(yōu)選為2.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為1.50×105ppm以下，更優(yōu)選為1.50×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.75×104ppm以下。(9)環(huán)組氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.20×10ppm以上，更優(yōu)選為0.20×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.40×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.40×105ppm以下，更優(yōu)選為0.40×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.20×104ppm以下。(10)環(huán)丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.40×10ppm以上，更優(yōu)選為0.40×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.80×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.70×105ppm以下，更優(yōu)選為0.70×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.35×104ppm以下。(11)環(huán)谷氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.10×10ppm以上，更優(yōu)選為0.10×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.20×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.30×105ppm以下，更優(yōu)選為0.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.15×104ppm以下。(12)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.10×10ppm以上，更優(yōu)選為0.10×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.20×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.30×105ppm以下，更優(yōu)選為0.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.15×104ppm以下。(13)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.80×10ppm以上，更優(yōu)選為0.80×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.60×102ppm以上，并且優(yōu)選為1.30×105ppm以下，更優(yōu)選為1.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.65×104ppm以下。(14)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.50×10ppm以上，更優(yōu)選為0.50×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.90×105ppm以下，更優(yōu)選為0.90×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.45×104ppm以下。(15)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.10×10ppm以上，更優(yōu)選為0.10×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.20×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.30×105ppm以下，更優(yōu)選為0.30×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.15×104ppm以下。(16)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.50×10ppm以上，更優(yōu)選為0.50×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.90×105ppm以下，更優(yōu)選為0.90×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.45×104ppm以下。(17)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.30×10ppm以上，更優(yōu)選為0.30×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.60×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.50×105ppm以下，更優(yōu)選為0.50×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.25×104ppm以下。(18)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.00×10ppm以上，更優(yōu)選為1.00×102ppm以上，進一步優(yōu)選為2.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為1.60×105ppm以下，更優(yōu)選為1.60×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.80×104ppm以下。(19)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.10×10ppm以上，更優(yōu)選為0.10×102ppm以上，進一步優(yōu)選為0.20×102ppm以上，并且優(yōu)選為0.20×105ppm以下，更優(yōu)選為0.20×104ppm以下，進一步優(yōu)選為0.10×104ppm以下。其中，雖然方式1中的前述環(huán)狀二肽或其鹽只要至少1個成分的含量在前述范圍內(nèi)，則其可為任意成分，但是從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。此外，從在水中的溶解性的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽。此外，雖然作為與前述成分組合的成分，可包含任意成分，但是從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。此外，作為滿足前述所列舉的各成分的含量的成分數(shù)，期望優(yōu)選為1個成分以上，更優(yōu)選為3個成分以上，進一步優(yōu)選為4個成分以上，進一步優(yōu)選為6個成分以上，進一步優(yōu)選為7個成分以上，進一步優(yōu)選為8個成分以上，進一步優(yōu)選為11個成分以上。具體而言，例如，從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；更優(yōu)選環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。此外，從在水中的溶解性的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；更優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。雖然方式1中的前述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，對于各成分來說如前述所示，但作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量，優(yōu)選為8.0×10ppm以上，更優(yōu)選為8.0×102ppm以上，進一步優(yōu)選為1.6×103ppm以上，并且優(yōu)選為1.0×106ppm以下，更優(yōu)選為1.4×105ppm以下，進一步優(yōu)選為0.7×105ppm以下。此外，黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式1中的總含量優(yōu)選為1.3×10ppm以上，更優(yōu)選為1.3×102ppm以上，進一步優(yōu)選為2.6×102ppm以上，并且優(yōu)選為2.3×105ppm以下，更優(yōu)選為2.3×104ppm以下，進一步優(yōu)選為1.15×104ppm以下。從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，在方式1中的環(huán)狀二肽中黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上，進一步優(yōu)選為15重量％以上。另外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選90重量％以下，更優(yōu)選60重量％以下。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰酪氨酸的重量比〔Cyclo(Tyr-Phe)/Cyclo(Tyr-Tyr)〕優(yōu)選95/5～35/65，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰甘氨酸的重量比〔Cyclo(Phe-Tyr)/Cyclo(Tyr-Gly)〕優(yōu)選90/10～30/70，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式1中的總含量優(yōu)選為2.00×10ppm以上，更優(yōu)選為2.00×102ppm以上，進一步優(yōu)選為4.00×102ppm以上，并且優(yōu)選為3.10×105ppm以下，更優(yōu)選為3.10×104ppm以下，進一步優(yōu)選為1.55×104ppm以下。在方式1中的環(huán)狀二肽中，從制備組合物的觀點考慮，在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上，進一步優(yōu)選15重量％以上。此外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選90重量％以下，更優(yōu)選60重量％以下。方式1的組合物，例如可根據(jù)期望在含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的原料中，加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，并可根據(jù)公知方法，制劑化為片劑、顆粒劑、散劑、粉劑、膠囊劑等固體劑，以及制劑化為一般液劑、懸浮劑、乳劑等液劑等。這些組合物可直接與水等一起服用。另外，制備成可容易地配合的形態(tài)(例如粉末形態(tài)、顆粒形態(tài))后，例如可用作醫(yī)藥品、醫(yī)藥保健品或飲食品(健康食品)等的原材料。作為方式1的組合物的具體例，可列舉片劑、顆粒劑、散劑、粉劑、膠囊劑等固體劑，以及液劑、懸浮劑、乳劑等液劑。＜方式2＞方式2是含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的飲料組合物。飲料組合物是指主要用于飲用用途的組合物，方式2中的各環(huán)狀二肽或其鹽的含量如下。(1)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.4×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為0.4×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為0.8×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為0.7×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為0.7mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為3.5×10-1mg/100mL以下。(2)環(huán)絲氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為4.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為8.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為8.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為8.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為4.0mg/100mL以下。(3)環(huán)脯氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為2.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為4.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為4.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.0mg/100mL以下。(4)環(huán)酪氨酰甘氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為2.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為4.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為4.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.0mg/100mL以下。(5)環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.8×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為0.8×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.6×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為2.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為2.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.0mg/100mL以下。(6)環(huán)苯丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為3.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為3.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為6.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為5.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為5.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.5mg/100mL以下。(7)環(huán)亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為4.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為8.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為7.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為7.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為3.5mg/100mL以下。(8)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為5.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為5.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.0×10-2mg/100mL以上，并且優(yōu)選為9.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為9.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為4.5mg/100mL以下。(9)環(huán)組氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為1.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為3.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為3.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.5mg/100mL以下。(10)環(huán)丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為2.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為4.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為4.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.0mg/100mL以下。(11)環(huán)谷氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為1.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為2.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為2.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.0mg/100mL以下。(12)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為1.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為2.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為2.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.0mg/100mL以下。(13)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為4.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為4.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為8.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為7.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為7.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為3.5mg/100mL以下。(14)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為3.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為3.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為6.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為5.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為5.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.5mg/100mL以下。(15)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為1.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為2.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為2.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.0mg/100mL以下。(16)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為3.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為3.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為6.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為5.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為5.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為2.5mg/100mL以下。(17)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為1.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為1.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.0×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為3.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為3.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.5mg/100mL以下。(18)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為6.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為6.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.2×10-2mg/100mL以上，并且優(yōu)選為1.0×102mg/100mL以下，更優(yōu)選為1.0×10mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為5.0mg/100mL以下。(19)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.7×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為0.7×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.4×10-3mg/100mL以上，并且優(yōu)選為2.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為2.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為1.0mg/100mL以下。其中，雖然方式2中的前述環(huán)狀二肽或其鹽只要至少1個成分的含量在前述范圍內(nèi)，則其可為任意成分，但是從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。另外，從在水中的溶解性的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽。另外，作為與前述成分組合的成分，雖然可包含任意成分，但從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。另外，作為滿足前述所列舉的各成分的含量的成分數(shù)，期望優(yōu)選為1個成分以上，更優(yōu)選為3個成分以上，進一步優(yōu)選為4個成分以上，進一步優(yōu)選為6個成分以上，進一步優(yōu)選為7個成分以上，進一步優(yōu)選為8個成分以上，進一步優(yōu)選為11個成分以上。具體而言，例如，從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；更優(yōu)選環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。此外，從在水中的溶解性的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；更優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。雖然方式2中的前述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，對于各成分來說如前述所示，但作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量，優(yōu)選為5.0×10-3mg/100mL以上，更優(yōu)選為5.0×10-2mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.0×10-1mg/100mL以上，并且優(yōu)選為8.0×102mg/100mL以下，更優(yōu)選為8.0×10mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為4.0×10mg/100mL以下。另外，黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式2中的總含量優(yōu)選為7.8×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為7.8×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為1.56×10-2mg/100mL以上，并且優(yōu)選為1.4×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為1.4mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為0.7mg/100mL以下。從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，在方式2中的環(huán)狀二肽中黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上，進一步優(yōu)選15重量％以上。另外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選90重量％以下，更優(yōu)選60重量％以下。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰酪氨酸的重量比〔Cyclo(Tyr-Phe)/Cyclo(Tyr-Tyr)〕優(yōu)選95/5～35/65，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰甘氨酸的重量比〔Cyclo(Phe-Tyr)/Cyclo(Tyr-Gly)〕優(yōu)選90/10～30/70，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式2中的總含量優(yōu)選為11.0×10-4mg/100mL以上，更優(yōu)選為11.0×10-3mg/100mL以上，進一步優(yōu)選為2.2×10-2mg/100mL以上，并且優(yōu)選為19.0×10mg/100mL以下，更優(yōu)選為19.0mg/100mL以下，進一步優(yōu)選為9.5mg/100mL以下。從制備組合物的觀點考慮，方式2中的環(huán)狀二肽中在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上，進一步優(yōu)選15重量％以上。另外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選90重量％以下，更優(yōu)選60重量％以下。方式2的組合物，例如，可在制備公知的飲料組合物時，在其原材料中規(guī)定量地混合前述環(huán)狀二肽或其鹽，并根據(jù)公知的飲料組合物的制造方法進行制備，另外，也可在制成的公知飲料組合物中添加前述環(huán)狀二肽或其鹽，以便成為前述規(guī)定量，并通過溶解和/或懸浮而制備。另外，公知的飲料組合物，可以是原來就含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的組合物，只要本發(fā)明的環(huán)狀二肽成為規(guī)定量，則可進行適當配合從而制備。作為方式2的組合物的具體例，可列舉烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲飲料、強化水飲料(Enhancewater)、礦泉水、近水飲料(Nearwater)、咖啡飲料、營養(yǎng)健康飲料、美容健康飲料、無酒精·啤酒味飲料等非酒精飲料；啤酒、葡萄酒、清酒、梅酒、發(fā)泡酒、威士忌、白蘭地、燒酒、蘭姆酒、杜松子酒、利口酒類等酒精飲料。另外，也可將以下物質(zhì)單獨或并用而配合于方式2的組合物中：抗氧化劑、香料、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、防腐劑、調(diào)味料、甜味料、酸味料、橡膠、油、維生素、氨基酸、果汁萃取物類、蔬菜萃取物類、pH調(diào)節(jié)劑、品質(zhì)穩(wěn)定劑等添加劑。＜方式3＞方式3是含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的食品組合物。食品組合物是指主要用于通過飲食、零食而攝取的組合物，方式3中的各環(huán)狀二肽或其鹽的含量如下所述。(1)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.0008重量％以上，更優(yōu)選為0.008重量％以上，進一步優(yōu)選為0.016重量％以上，并且優(yōu)選為1.2重量％以下，更優(yōu)選為0.12重量％以下，進一步優(yōu)選為0.06重量％以下。(2)環(huán)絲氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.008重量％以上，更優(yōu)選為0.08重量％以上，進一步優(yōu)選為0.16重量％以上，并且優(yōu)選為13重量％以下，更優(yōu)選為1.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.65重量％以下。(3)環(huán)脯氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.004重量％以上，更優(yōu)選為0.04重量％以上，進一步優(yōu)選為0.08重量％以上，并且優(yōu)選為7重量％以下，更優(yōu)選為0.7重量％以下，進一步優(yōu)選為0.35重量％以下。(4)環(huán)酪氨酰甘氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.003重量％以上，更優(yōu)選為0.03重量％以上，進一步優(yōu)選為0.06重量％以上，并且優(yōu)選為6重量％以下，更優(yōu)選為0.6重量％以下，進一步優(yōu)選為0.3重量％以下。(5)環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.02重量％以上，并且優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為0.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.15重量％以下。(6)環(huán)苯丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.005重量％以上，更優(yōu)選為0.05重量％以上，進一步優(yōu)選為0.10重量％以上，并且優(yōu)選為9重量％以下，更優(yōu)選為0.9重量％以下，進一步優(yōu)選為0.45重量％以下。(7)環(huán)亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.007重量％以上，更優(yōu)選為0.07重量％以上，進一步優(yōu)選為0.14重量％以上，并且優(yōu)選為11重量％以下，更優(yōu)選為1.1重量％以下，進一步優(yōu)選為0.55重量％以下。(8)環(huán)賴氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.01重量％以上，更優(yōu)選為0.1重量％以上，進一步優(yōu)選為0.2重量％以上，并且優(yōu)選為15重量％以下，更優(yōu)選為1.5重量％以下，進一步優(yōu)選為0.75重量％以下。(9)環(huán)組氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.002重量％以上，更優(yōu)選為0.02重量％以上，進一步優(yōu)選為0.04重量％以上，并且優(yōu)選為4重量％以下，更優(yōu)選為0.4重量％以下，進一步優(yōu)選為0.2重量％以下。(10)環(huán)丙氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.004重量％以上，更優(yōu)選為0.04重量％以上，進一步優(yōu)選為0.08重量％以上，并且優(yōu)選為7重量％以下，更優(yōu)選為0.7重量％以下，進一步優(yōu)選為0.35重量％以下。(11)環(huán)谷氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.02重量％以上，并且優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為0.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.15重量％以下。(12)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.02重量％以上，并且優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為0.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.15重量％以下。(13)環(huán)異亮氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.008重量％以上，更優(yōu)選為0.08重量％以上，進一步優(yōu)選為0.16重量％以上，并且優(yōu)選為13重量％以下，更優(yōu)選為1.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.65重量％以下。(14)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.005重量％以上，更優(yōu)選為0.05重量％以上，進一步優(yōu)選為0.10重量％以上，并且優(yōu)選為9重量％以下，更優(yōu)選為0.9重量％以下，進一步優(yōu)選為0.45重量％以下。(15)環(huán)天冬氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.02重量％以上，并且優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為0.3重量％以下，進一步優(yōu)選為0.15重量％以下。(16)環(huán)天冬酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.005重量％以上，更優(yōu)選為0.05重量％以上，進一步優(yōu)選為0.10重量％以上，并且優(yōu)選為9重量％以下，更優(yōu)選為0.9重量％以下，進一步優(yōu)選為0.45重量％以下。(17)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.003重量％以上，更優(yōu)選為0.03重量％以上，進一步優(yōu)選為0.06重量％以上，并且優(yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為0.5重量％以下，進一步優(yōu)選為0.25重量％以下。(18)環(huán)精氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.01重量％以上，更優(yōu)選為0.1重量％以上，進一步優(yōu)選為0.2重量％以上，并且優(yōu)選為16重量％以下，更優(yōu)選為1.6重量％以下，進一步優(yōu)選為0.8重量％以下。(19)環(huán)蛋氨酰酪氨酸或其鹽在組合物中的含量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.02重量％以上，并且優(yōu)選為2重量％以下，更優(yōu)選為0.2重量％以下，進一步優(yōu)選為0.1重量％以下。其中，只要方式3中的前述環(huán)狀二肽或其鹽的至少1個成分的含量在前述范圍內(nèi)，則其可為任意成分，但從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。另外，從在水中的溶解性的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽。此外，作為與前述成分組合的成分，雖然可包含任意成分，但從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，期望以下環(huán)狀二肽或其鹽的含量在前述范圍內(nèi)：優(yōu)選選自環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；更優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及環(huán)纈氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選選自環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸中的1個或2個以上的環(huán)狀二肽或其鹽；進一步優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸或其鹽。此外，作為滿足前述所列舉的各成分的含量的成分數(shù)，期望優(yōu)選為1個成分以上，更優(yōu)選為3個成分以上，進一步優(yōu)選為4個成分以上，進一步優(yōu)選為6個成分以上，進一步優(yōu)選為7個成分以上，進一步優(yōu)選為8個成分以上，進一步優(yōu)選為11個成分以上。具體而言，例如，從黃嘌呤氧化酶抑制作用的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸以及環(huán)亮氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；更優(yōu)選環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)絲氨酰酪氨酸、環(huán)酪氨酰甘氨酸、環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。此外，從在水中的溶解性的觀點考慮，優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)，更優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸以及環(huán)精氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)異亮氨酰酪氨酸、環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)天冬氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及環(huán)蛋氨酰酪氨酸的含量在前述范圍內(nèi)。雖然方式3中的前述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，對于各成分來說如前述所示，但作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量優(yōu)選為0.008重量％以上，更優(yōu)選為0.08重量％以上，進一步優(yōu)選為0.16重量％以上，并且優(yōu)選為100重量％以下，更優(yōu)選為80重量％以下，進一步優(yōu)選為60重量％以下。另外，黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式3中的總含量，優(yōu)選為0.013重量％以上，更優(yōu)選為0.13重量％以上，進一步優(yōu)選為0.26重量％以上，并且優(yōu)選為23重量％以下，更優(yōu)選為17.3重量％以下，進一步優(yōu)選為11.5重量％以下。從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，方式3中的環(huán)狀二肽中黃嘌呤氧化酶抑制作用強的環(huán)酪氨酰酪氨酸、環(huán)苯丙氨酰酪氨酸、環(huán)亮氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例，優(yōu)選5重量％以上，更優(yōu)選10重量％以上，進一步優(yōu)選15重量％以上。另外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選90重量％以下，更優(yōu)選60重量％以下。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰酪氨酸的重量比〔Cyclo(Tyr-Phe)/Cyclo(Tyr-Tyr)〕優(yōu)選95/5～35/65，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，從黃嘌呤氧化酶抑制效果的觀點考慮，環(huán)苯丙氨酰酪氨酸與環(huán)酪氨酰甘氨酸的重量比〔Cyclo(Phe-Tyr)/Cyclo(Tyr-Gly)〕，優(yōu)選90/10～30/70，更優(yōu)選90/10～40/60，進一步優(yōu)選90/10～50/50。另外，在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽在方式3中的總含量，優(yōu)選為0.02重量％以上，更優(yōu)選為0.2重量％以上，進一步優(yōu)選為0.4重量％以上，并且優(yōu)選為31重量％以下，更優(yōu)選為3.1重量％以下，進一步優(yōu)選為1.55重量％以下。從制備組合物的觀點考慮，方式3中的環(huán)狀二肽中在水中的溶解性高的環(huán)賴氨酰酪氨酸、環(huán)精氨酰酪氨酸以及它們的鹽所占的合計量的比例，優(yōu)選重量％以上，更優(yōu)選重量％以上，進一步優(yōu)選重量％以上。此外，雖然上限沒有特別限定，但從可溶化性能的觀點考慮，優(yōu)選重量％以下，更優(yōu)選重量％以下。方式3的組合物，例如，可在制備公知的食品組合物時，在該原材料中規(guī)定量地混合前述環(huán)狀二肽或其鹽，并根據(jù)公知的食品組合物的制造方法進行制備，另外，也可在制成的公知食品組合物中添加前述環(huán)狀二肽或其鹽以便成為前述規(guī)定量，從而進行制備。另外，公知的食品組合物可以是原來就含有前述環(huán)狀二肽或其鹽的組合物，只要本發(fā)明的環(huán)狀二肽成為規(guī)定量，則可進行適當配合從而制備。作為方式3的組合物的具體例，可列舉軟罐頭食品、調(diào)味品(例如調(diào)味汁、湯、色拉調(diào)料、蛋黃醬、奶油)、糕點(例如面包、蛋糕、曲奇餅干、餅干等烘焙糕點、口香糖、巧克力、糖果)、甜點(例如果凍、酸奶、冰淇淋)。此外，飲食品的形態(tài)沒有特別限定，只要是易攝取的形態(tài)，則可為固體、粉末、液體、膠狀、漿狀等任意形態(tài)。也可在以下料理中配合使用：使用肝臟類，魚白、蝦、沙丁魚、鰹魚等鱗介(魚蝦貝)類等富含嘌呤體的食材的料理；餃子、土豆燉肉、紅燒豬肉、漢堡等適合于啤酒味飲料的料理。本發(fā)明的組合物可采用適應(yīng)其形態(tài)的適當方法進行攝取。該攝取方法只要使本發(fā)明的環(huán)狀二肽或其鹽在循環(huán)血中移動，則沒有特別限定。此外，在本說明書中，攝取包括攝取、服用或飲用的所有方式來使用。本發(fā)明的組合物的攝取量，根據(jù)其形態(tài)、給藥方法、使用目的以及該組合物的攝取對象即患者或患獸的年齡、體重、癥狀而進行適當設(shè)定，并不是固定的。例如，在本發(fā)明中作為本發(fā)明的環(huán)狀二肽或其鹽的有效人體攝取量，以體重50kg的人計，每天優(yōu)選為0.2mg以上，更優(yōu)選為2mg以上，進一步優(yōu)選為20mg以上；并優(yōu)選為10g以下，更優(yōu)選為5g以下，進一步優(yōu)選為2g以下。此外，在所期望的給藥量范圍內(nèi)，在1天中可以單次給藥，或者也可以分多次給藥。給藥期間也為任意。另外，在此，本發(fā)明的環(huán)狀二肽或其鹽的有效人體攝取量是指在人體中顯示有效效果的環(huán)狀二肽或其鹽的合計攝取量，而環(huán)狀二肽的種類沒有特別限定。在本說明書中，本發(fā)明的組合物的攝取對象雖然優(yōu)選需要血中尿酸值下降的人，但也可以是牛、馬、山羊等家畜動物，狗、貓、兔等寵物動物，或者小鼠、大白鼠、豚鼠、猴等實驗動物。實施例以下示出實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受下述實施例的限制。<試劑>環(huán)狀二肽使用由日本神戶天然物化學(xué)公司合成的環(huán)狀二肽。分別使用以下試劑或制品：黃嘌呤、羧甲基纖維素鈉鹽(CMC-Na)、酪氨酸(Tyr)、甲酸(柱色譜用特制試劑)、甲醇(高效液相色譜用)為日本NacalaiTesque公司制；別嘌呤醇、氧嗪酸鉀(Potassiumoxonate)鹽為日本和光純藥公司制；黃嘌呤氧化酶為日本東洋紡公司制；黃嘌呤氧化酶檢測試劑盒為美國CaymanChemicalCompany公司制；L-Tyrosylglycine為美國SantaCruzBiotechnology公司制；Glycyl-L-tyrosine為美國Sigma-Aldrich公司制；組織蛋白提取試劑(T-PER)、蛋白酶抑制劑混合物試劑盒、PierceBCA蛋白定量試劑盒、聚苯乙烯制黑色96孔板為美國ThermoScientific公司制；肝素鈉鹽為日本持田制藥公司制；普伐他汀(pravastatin)鈉鹽為美國SIGMA公司制；大豆肽[HINUTEAM(商品名)]為日本不二制油公司制。<統(tǒng)計分析>在以下試驗例中，數(shù)據(jù)用平均值±標準誤差表示。統(tǒng)計學(xué)上的檢驗，在試驗例1中用Student’st-test，在其它試驗例中用one-wayANOVA進行方差分析后再用Dunnet’stest，從而實施多重比較檢驗。在結(jié)果中“*”表示p<0.05的顯著性差異、“?！北硎緋<0.1的顯著性差異。此外，這些分析全部用SPSSforWindows(注冊商標)release17.0(SPSS公司制)實施。試驗例1(體外XO抑制作用的研究)針對210種環(huán)狀二肽、直鏈二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr以及氨基酸Tyr進行體外黃嘌呤氧化酶(XO)抑制作用研究。具體而言，在96孔板的各孔中，加入75μL在pH7.5的磷酸緩沖液(PBS)中溶解的4U/L的黃嘌呤氧化酶(XO)，然后添加5μL樣品溶液，以使相對于XO的最終濃度肽或氨基酸成為規(guī)定濃度，并混合5分鐘(肽或氨基酸的最終濃度為50～500μM)。其后，添加20μL在PBS中溶解的250μM黃嘌呤溶液，用分光光度計(SynegyHT，美國BioTek公司制)測定30分鐘后的吸光度。各濃度下的XO抑制率(％)通過下述計算式計算，并求得XO抑制活性(IC50值)。表1表示12種含Tyr的環(huán)狀二肽的黃嘌呤氧化酶抑制活性(IC50值)，表2表示8種含Tyr的環(huán)狀二肽在100μM下的黃嘌呤氧化酶抑制率(％)，表3表示20種含Phe的環(huán)狀二肽的黃嘌呤氧化酶抑制活性(IC50值)。另外，利用公知的尿酸值下降劑即別嘌呤醇(IC50值：12.5μM)作為陽性對照。[數(shù)1]A：酶添加且樣品非添加組的295nm處的吸光度B：酶非添加且樣品非添加組的295nm處的吸光度C：酶添加且樣品添加組的295nm處的吸光度D：酶非添加且樣品添加組的295nm處的吸光度[表1][表2][表3]由表1、表2可知，含Tyr的環(huán)狀二肽有XO抑制活性；由表3可知，當把Tyr換成Phe時，XO抑制活性減弱。此外，針對Cyclo(Tyr-Gly)、直鏈二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr、氨基酸Tyr也同樣進行XO抑制率(％)測定。結(jié)果如圖1所示。由圖1可知通過環(huán)狀化可顯現(xiàn)XO抑制活性，從而提示成為環(huán)狀二肽是重要的。試驗例2(針對高尿酸血癥小鼠的血清尿酸值下降作用的研究)研究在高尿酸血癥模型動物中由環(huán)狀二肽產(chǎn)生的血清尿酸值下降作用。使用動物為從日本Clea公司購買的雄性7周齡BALBc小鼠，經(jīng)過1周的馴化期間后供于實驗。動物在有空調(diào)設(shè)備的飼養(yǎng)室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH％、換氣次數(shù)12～15次/小時、照明7：00～19：00/天)內(nèi)飼養(yǎng)。馴化期間中自由攝取市售飼料(CE-2，日本Clea公司制)及蒸餾水。氧嗪酸是通過抑制作為尿酸的代謝酶的尿酸酶而使血中尿酸值上升的物質(zhì)。因此，通過給予氧嗪酸鉀鹽(PO)來制作高尿酸血癥模型動物(參照PlantaMed2009；75：302-306)。用以下6組進行研究。1)正常組(Normal組，沒有氧嗪酸負荷)；2)PO給藥組(PO組，有氧嗪酸負荷)；3)PO+別嘌呤醇1mg/kg給藥組(PO+AL組)；4)PO+Cyclo(Tyr-Gly)10mg/kg給藥組(PO+CTG10組)；5)PO+Cyclo(Tyr-Gly)30mg/kg給藥組(PO+CTG30組)；6)PO+Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg給藥組(PO+CTG100組)(各組n＝6～8)。在有PO給藥的所有組中，為250mg/kg懸浮于0.5％CMC-Na水溶液的PO，在Normal組中為0.5％CMC-Na水溶液，分別進行腹腔內(nèi)給藥。接下來1小時后，在PO+別嘌呤醇給藥組中，為1mg/kg的別嘌呤醇，在PO+Cyclo(Tyr-Gly)給藥組中，分別為10、30、100mg/kg的Cyclo(Tyr-Gly)，在Normal組中為蒸餾水，分別進行口服給藥。自PO給藥2小時后在麻醉下從腹部大靜脈進行采血，并在脫血后摘取肝臟。采集的血液在室溫下靜置45分鐘后，以8000rpm進行10分鐘離心，并回收血清。此外，血清及肝臟在實施測定前于-80℃下保存。血清中尿酸值用7180臨床分析裝置(日本日立Technologies公司制)進行測定。結(jié)果如圖2所示。接下來，將小鼠的肝臟加到冰冷卻的蛋白酶抑制劑混合物與含有EDTA的組織蛋白提取試劑(T-PER)的混合物中進行均質(zhì)后，在15000rpm、4℃下進行15分鐘離心，將回收的上清供于黃嘌呤氧化酶(XO)活性的測定。肝臟及血清中的XO活性用黃嘌呤氧化酶檢測試劑盒、聚苯乙烯制黑色96孔板進行測定。具體而言，添加50μLXO標準樣品、肝臟樣品或血清樣品后，再添加50μL由檢測用緩沖液、Detector和HRP按98/1/1(質(zhì)量比)混合的分析用混合物。在遮光下、37℃進行45分鐘反應(yīng)后，用分光光度計(SynegyHT，美國BioTek公司制)測定激發(fā)波長520-550nm、發(fā)射波長585-595nm下的熒光。血清中XO活性用mU/mL表示，肝臟中XO活性采用由PierceBCA蛋白定量試劑盒測定的蛋白濃度的定量結(jié)果，并用mU/mg表示。結(jié)果如圖3所示。由圖2可知，Cyclo(Tyr-Gly)具有劑量依賴性的尿酸值下降作用，且Cyclo(Tyr-Gly)30、100mg/kg給藥組與別嘌呤醇給藥組同樣顯示了相對于PO組有顯著性差異的效果。另外，由圖3可知，就Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg給藥組而言，與別嘌呤醇1mg/kg給藥組同樣抑制了肝臟及血清中的黃嘌呤氧化酶活性。試驗例3(針對高尿酸血癥小鼠的大豆肽熱處理物的血清尿酸值下降作用的研究)與試驗例2同樣用高尿酸血癥模型動物研究大豆肽熱處理物的血清尿酸值下降作用。具體而言，使用動物與試驗例2同樣進行準備，用以下5組進行研究。1)正常組(Normal組，沒有氧嗪酸負荷)；2)PO給藥組(PO組，有氧嗪酸負荷)；3)PO+別嘌呤醇1mg/kg給藥組(PO+AL群)；4)PO+大豆肽熱處理物2g/kg給藥組；5)PO+8種含Tyr的環(huán)狀二肽混合物11mg/kg給藥組(各組n＝6～7)。針對前述各組，與試驗例2同樣進行給藥及采血，進而測定血清中的尿酸值。結(jié)果如圖4所示。此外，8種環(huán)狀二肽混合物為采用Cyclo(Ser-Tyr)、Cyclo(Tyr-Gly)、Cyclo(Tyr-Tyr)、Cyclo(Phe-Tyr)、Cyclo(Leu-Tyr)、Cyclo(Val-Tyr)、Cyclo(Ile-Tyr)以及Cyclo(Asn-Tyr)的合成品并以成為大豆肽熱處理物中所含的量進行制備的物質(zhì)。此外，大豆肽的熱處理物采用以下物質(zhì)：將大豆肽[HINUTEAM(商品名)，日本不二制油公司制)以200mg/mL的濃度溶解于蒸餾水中，并在132℃下加熱3小時后冷凍干燥而制得的物質(zhì)。將上述物質(zhì)供于LC-MS/MS根據(jù)下述條件測定大豆肽熱處理物的環(huán)狀二肽含量。但是，由于標準品在水溶液中不穩(wěn)定，所以Cyclo(Tyr-Cys)不能測定。結(jié)果如表4所示。[LC-MS/MS分析條件]LC裝置SHIMADZUUFLCXR色譜柱：AgilenttechnologiesZorbaxSB-AQ1.8μm2.1×150mm柱溫：40℃流動相：A：0.1％甲酸、B：甲醇的梯度分析流速：0.2mL/min進樣量：2μL檢測器：ABSciex4000QTRAP-TurboSpray(ESI)-ScheduledMRM(多反應(yīng)監(jiān)測)[表4]環(huán)狀二肽含量(×103ppm)Cyclo(Trp-Tyr)0.10Cyclo(Ser-Tyr)1.06Cyclo(Pro-Tyr)0.53Cyclo(Tyr-Gly)0.47Cyclo(Tyr-Tyr)0.18Cyclo(Phe-Tyr)0.74Cyclo(Leu-Tyr)0.92Cyclo(Lys-Tyr)1.25Cyclo(His-Tyr)0.32Cyclo(Ala-Tyr)0.52Cyclo(Glu-Tyr)0.22Cyclo(Val-Tyr)0.23Cyclo(Ile-Tyr)1.02Cyclo(Thr-Tyr)0.73Cyclo(Asp-Tyr)0.23Cyclo(Asn-Tyr)0.73Cyclo(Gln-Tyr)0.39Cyclo(Arg-Tyr)1.34Cyclo(Met-Tyr)0.17Cyclo(Tyr-Cys)不能測定由表4及圖4可知，大豆肽熱處理物是含有本發(fā)明的環(huán)狀二肽且血中尿酸值下降作用優(yōu)異的物質(zhì)。試驗例4(針對高尿酸血癥小鼠的大豆肽熱處理物的有效量的研究)與試驗例3同樣用高尿酸血癥模型動物研究由大豆肽熱處理物的用量而產(chǎn)生的血清尿酸值下降作用。具體而言，使用動物與試驗例2同樣進行準備，用以下6組進行研究。1)正常組(Normal組，沒有氧嗪酸負荷)；2)PO給藥組(PO組，有氧嗪酸負荷)；3)PO+別嘌呤醇1mg/kg給藥組(PO+AL組)；4)PO+大豆肽熱處理物200mg/kg給藥組；5)PO+大豆肽熱處理物400mg/kg給藥組；6)PO+大豆肽熱處理物800mg/kg給藥組(各組n＝5～6)。針對上述各組與試驗例2同樣進行給藥及采血，進而測定血清中的尿酸值。結(jié)果如圖5所示。由圖5可知，大豆肽熱處理物通過以800mg/kg給藥，可看到對高尿酸血癥模型小鼠的尿酸值具有顯著性差異，從而有效。本發(fā)明的環(huán)狀二肽是由源自食品的材料也可制備的、能夠無顧慮地服用的具有放心感的物質(zhì)，從這一點來講，具有與有副作用擔(dān)心的別嘌呤醇所不同的優(yōu)點。雖然本發(fā)明的環(huán)狀二肽因使用量不同而產(chǎn)生的作用程度也不同，但根據(jù)用量可看到與別嘌呤醇同等或緩和的尿酸值下降作用。由于尿酸值的下降需要經(jīng)過長時間，且與飲食療法一起應(yīng)對，所以從日常服用的觀點考慮，可以說反而優(yōu)選作用緩和的一方。試驗例5(對于水的溶解性的研究)針對表5所示的環(huán)狀二肽測定對于水的溶解性。具體而言，在常溫(25℃)蒸餾水(日本大塚制藥公司制)中添加各化合物，以使最終濃度為5mM，并在超聲波下攪拌30分鐘進行溶解。其結(jié)果，對于通過目視完全溶解的化合物記為溶解度“5mM”。接下來，對于在5mM濃度中沒有溶解的化合物添加蒸餾水，以使最終濃度為1mM，并在超聲波下攪拌30分鐘進行溶解。其結(jié)果，對于溶解的化合物標記為溶解度“1mM”。并且對于在1mM濃度中沒有溶解的化合物添加蒸餾水，以使最終濃度為0.1mM，之后在超聲波下攪拌30分鐘，確認了溶解性但沒有溶解了的化合物，即使再加入蒸餾水以使最終濃度為0.01mM，之后在超聲波下攪拌30分鐘，也沒有溶解了的化合物。對于上述化合物記為溶解度“不溶”。結(jié)果如表5所示。[表5]環(huán)狀二肽在水中的溶解度Cyclo(Trp-Tyr)不溶Cyclo(Ser-Tyr)不溶Cyclo(Pro-Tyr)1mMCyclo(Tyr-Gly)1mMCyclo(Tyr-Tyr)不溶Cyclo(Phe-Tyr)不溶Cyclo(Leu-Tyr)不溶Cyclo(Lys-Tyr)5mMCyclo(His-Tyr)1mMCyclo(Ala-Tyr)不溶Cyclo(Glu-Tyr)5mMCyclo(Val-Tyr)不溶Cyclo(Ile-Tyr)1mMCyclo(Thr-Tyr)1nMCyclo(Asp-Tyr)5mMCyclo(Asn-Tyr)1mMCyclo(Gln-Tyr)1mMCyclo(Arg-Tyr)5mMCyclo(Met-Tyr)5mM由表5示意了Cyclo(Pro-Tyr)、Cyclo(Tyr-Gly)、Cyclo(Lys-Tyr)、Cyclo(His-Tyr)、Cyclo(Glu-Tyr)、Cyclo(Ile-Tyr)、Cyclo(Thr-Tyr)、Cyclo(Asp-Tyr)、Cyclo(Asn-Tyr)、Cyclo(Gln-Tyr)、Cyclo(Arg-Tyr)、Cyclo(Met-Tyr)在水中的溶解性高，其中，Cyclo(Lys-Tyr)、Cyclo(Glu-Tyr)、Cyclo(Asp-Tyr)、Cyclo(Arg-Tyr)、Cyclo(Met-Tyr)在水中的溶解度為5mM以上，可優(yōu)選適用于組合物的制備。以下，例示配合了本發(fā)明的環(huán)狀二肽或它們的鹽的組合物的具體處方。這些組合物可根據(jù)公知方法制備。(制造例)碳酸飲料的制造使用由日本神戶天然物化學(xué)公司合成的環(huán)狀二肽，并將下述表6所示的配比的原料分別溶解于水后，用磷酸將pH調(diào)至3.8，再分別適量添加抗氧化劑、香料、酸味料、甜味料、焦糖色素，進而儲存約24小時。其間，適量添加二氧化碳，其后經(jīng)過過濾、裝瓶、滅菌(在65℃以上加熱10分鐘)的工序，制得碳酸飲料。[表6](制造例)巧克力的制造例使用下述表7的配比的原料制造巧克力。將表7的原料投入到Hobart攪拌機中，用中速混合3分鐘，并且經(jīng)過輥磨、混合攪拌制得巧克力坯子。將該巧克力坯子進行調(diào)溫(Tempering)處理后，灌入模子，并進行冷卻，從而制得本發(fā)明的巧克力。[表7](制造例)啤酒味碳酸飲料的制造例使用由日本神戶天然物化學(xué)公司合成的環(huán)狀二肽，將下述表8所示的配比的原料分別溶解于水后，用乳酸將pH調(diào)至3.7，并分別適量添加抗氧化劑、香料、酸味料、甜味料、苦味料、焦糖色素，然后儲存約24小時。其間，適量添加二氧化碳，其后經(jīng)過過濾、裝瓶、滅菌(在65℃以上加熱10分鐘)的工序，制得啤酒味碳酸飲料。[表8]產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的含環(huán)狀二肽的組合物是具有優(yōu)異的尿酸值下降作用的物質(zhì)，例如對高尿酸血癥、痛風(fēng)等的預(yù)防或治療有用。當前第1頁1 2 3