本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別地涉及通式I的化合物或其可要用鹽用于預(yù)防和/或治療由含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病，以及伴隨的疾病的用途。
背景技術(shù)：
：病毒感染是嚴(yán)重的健康問題。針對最危機(jī)和危險的病毒感染的抗病毒藥物尚未被開發(fā)，并且現(xiàn)有藥物常對人有毒性或有效性不足。大多數(shù)現(xiàn)有的或正在開發(fā)的藥物通過與某些病毒蛋白質(zhì)的特異性相互作用起作用。這樣的藥物具有有限的活性譜并且促使抗性病毒變體的迅速出現(xiàn)。根據(jù)巴爾的摩病毒分類系統(tǒng)，I類包括其基因組由雙鏈DNA構(gòu)成的病毒，且IV類和V類包括含有單鏈(+)或(-)RNA的病毒。屬于I類的一個科是腺病毒科，其包含哺乳動物腺病毒屬，該屬已知包含A至G的7組。人腺病毒導(dǎo)致多種疾病，包括結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎、心肌炎和肺炎。5歲以下的兒童對于腺病毒感染最為易感。全世界中所有兒童呼吸系統(tǒng)感染的5％至7％由腺病毒引起。一些血清型(例如，14)引發(fā)嚴(yán)重的、潛在致死性肺炎。亞組A的病毒引起胃腸道疾病，而B和C亞組的病毒與呼吸道感染有關(guān)。B(3型)、D和E亞組的病毒引發(fā)結(jié)膜炎。亞組E病毒也與呼吸道感染有關(guān)。F和G亞組的病毒引發(fā)胃腸炎。I類的另一科為皰疹病毒科，其包含單純病毒屬，該屬包括單純皰疹病毒1型或2型(HSV-1)和(HSV-2)。在原發(fā)性感染后，這些病毒導(dǎo)致持續(xù)終生之有周期性激活的潛伏性感染。在兒童中，感染可為無癥狀并且嚴(yán)重的，其涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在分娩前或分娩期間，在嬰兒中的HSV感染可引起眼、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或甚至導(dǎo)致播散性感染，這尤其危險。小于3個月年齡的兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導(dǎo)致皰疹性腦炎，其在多數(shù)病例中是由HSV-1引起的。HSV-2引起生殖器感染，其一般為性傳播。在2012年，經(jīng)計算，全世界的4億1千700萬年齡在15歲至49歲的人群受到HSV-2病毒的感染，其為11.3％；其中2億6千700萬為女性。另外，感染的人的總數(shù)中的1千920萬為在2012年感染，其為0.5％。HSV-2感染的特征在于周期性癥狀或無癥狀的病毒脫落，以及在于疼痛的生殖器潰瘍。另外，HSV-2表現(xiàn)出使人類免疫缺陷病毒感染的幾率提高三倍并加速疾病進(jìn)展。IV類包括代表性的小核糖核酸病毒科的腸道病毒屬和冠狀病毒科，并且V類包括呼吸道合胞病毒(RSV)和副粘病毒科的偏肺病毒。所列舉的病毒的組已發(fā)展出有效的抑制細(xì)胞抗病毒程序的策略。該抑制細(xì)胞抗病毒防衛(wèi)系統(tǒng)的侵略性策略導(dǎo)致這些病毒組的高接觸感染性和致病性。由人冠狀病毒(CoV)(冠狀病毒科)引起的感染通常具有下呼吸道和上呼吸道感染的低的年百分比。在兒童和免疫弱化的老年人中觀察到更嚴(yán)重的疾病進(jìn)程。HCoV-OC43(OC43)和HCoV-229E(229E)病毒是首次記錄的人冠狀病毒。近年來，另兩種病毒，HCoV-NL63(NL63)和HCoV-HKU1(HKU1)已被登記。這四種病毒通常引起急性上呼吸道感染并且很少與上呼吸道病癥相關(guān)。嚴(yán)重疾病稀有，并且通常與伴隨的疾病和/或免疫抑制病癥相關(guān)。目前，在腸道病毒屬的病毒中，人鼻病毒是最大的問題。在鼻咽粘膜細(xì)胞中復(fù)制的鼻病毒引起人上呼吸道疾病。鼻病毒是至少80％的感冒相關(guān)疾病的病原體。除了大量的經(jīng)濟(jì)損失(在美國每年2千萬人/小時)，鼻病毒感染引起大量的并發(fā)癥，如鼻竇炎和中耳炎，并且在患有肺炎的兒童的病毒學(xué)檢查中頻繁地檢測到。在哮喘的兒童中，鼻病毒感染也是80％病例惡化的原因。在成人中，鼻病毒可導(dǎo)致哮喘的加重以及慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎和粘液粘稠病(муковисцидоза)。從患有免疫缺陷性病癥的肺炎患者分離鼻病毒。因為有超過100種鼻病毒的抗原類型，開發(fā)有效的疫苗是不可能的(Palmenberg，A.C；Spiro，D；Kuzmickas，R；Wang，S；Djikeng，A；Rathe，JA；Fraser-Liggett，CM；Liggett，SB(2009).″SequencingandAnalysesofAllKnownHumanrhinovirusGenomesRevealsStructureandEvolution″.Science324(5923)：55-9.doi：10.1126/science.1165557.PMID19213880)。另外，沒有對于鼻病毒感染的治療有效的化療藥劑。腸道病毒71型(EV71)為在1970年至1972年在加利福尼亞的患有無菌性腦膜炎的患者和患有腦炎的患者中首次分離。應(yīng)注意的是，在嚴(yán)重病例中該病毒引起神經(jīng)病癥的發(fā)生，如腦膜炎、麻痹和腦炎。該病毒在不衛(wèi)生的條件下傳播。在用病毒EV71感染后，溫度升高，皮疹出現(xiàn)于手和腳、手掌和腳底上，肢體變得腫脹，并在口中出現(xiàn)潰瘍。在其嚴(yán)重形式中，腸道病毒可致命。腸道病毒71被報道為所有的人腸道病毒中最“嚴(yán)重”的病毒。該病毒可引起大范圍的爆發(fā)并具有致命的后果。沒有針對腸道病毒71的疫苗，并且尚未開發(fā)出非特異性療法?？滤_奇病毒感染(HCXV)為一大類疾病，其特征為顯著的臨床多態(tài)性?？滤_奇病毒感染可表現(xiàn)為腦膜炎、麻痹、急性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎、出血性結(jié)膜炎、心肌炎、肝炎、糖尿病和其他綜合征。根據(jù)現(xiàn)代病毒分類，屬于腸道病毒屬的人腸道病毒被分為5個物種(14)：1)脊髓灰質(zhì)炎病毒；2)人腸道病毒A；3)人腸道病毒B；4)人腸道病毒C；以及5)人腸道病毒D?？滤_奇病毒的多種血清型屬于下述腸道病毒物種：人腸道病毒A(柯薩奇病毒A2-8、10、12、14和16)；人腸道病毒B(柯薩奇病毒A9、B1-6)；人腸道病毒C(柯薩奇病毒A1、11、13、15、17-22和24)?？滤_奇病毒像其他人腸道病毒一樣廣泛分布于世界。在溫帶國家，其最大流行是在夏-秋季節(jié)中。該病毒的特征為高侵襲性，其導(dǎo)致它們在人群中迅速傳播。柯薩奇病毒經(jīng)常是在有組織的兒童組和醫(yī)院中“突然”爆發(fā)的原因；也記錄了感染的家庭內(nèi)傳播。該病毒基因組的高度可變性在柯薩奇病毒和其他腸道病毒感染的流行病學(xué)中起到重要作用。其結(jié)果就是多種血清型在特定環(huán)境下引發(fā)不同病理的能力。另一方面，相同的臨床綜合征可由不同血清型和不同腸道病毒物種引起。遺傳可變性、選擇和經(jīng)修飾的病毒的迅速擴(kuò)散導(dǎo)致主要疾病的爆發(fā)，在其病因中先前并未涉及這些病毒，或者在長時間內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)它們的流行。柯薩奇病毒的原發(fā)性復(fù)制發(fā)生于鼻咽和內(nèi)臟相關(guān)的淋巴組織中。該病毒引起表達(dá)于ARD、皰疹性咽峽炎、咽炎等的癥狀中的局部病變。在咽喉中，該病毒直到第7天檢測到，并且其經(jīng)3周至4周在糞便中排出(在免疫缺陷中經(jīng)若干年)。病毒血癥隨其原發(fā)性復(fù)制之后產(chǎn)生，其中該病毒滲透進(jìn)靶器官中。對于柯薩奇病毒，這樣的靶器官可為腦和脊髓、腦膜、上呼吸道、肺、心臟、肝、皮膚等?？滤_奇B病毒可引起新生兒中嚴(yán)重的一般性病理過程，導(dǎo)致心臟、腦和脊髓、肝和腎中的壞死。該病毒引起以下臨床綜合征：無菌性腦膜炎(柯薩奇病毒A2、3、4、6、7、9、10和B1-6)；患有心肌炎和腦膜腦炎的兒童中的急性全身性疾病(柯薩奇病毒D1-5)；麻痹(柯薩奇病毒A1、2、5、7、8、9、21、和B2-5)；皰疹性咽峽炎(柯薩奇病毒A2、3、4、5、6、8和10)；急性咽炎(柯薩奇病毒A10、21)；感染性鼻炎(柯薩奇病毒A21、24)；上呼吸道損傷(柯薩奇病毒A9、16和B2-5)(16)；心包炎、心肌炎(柯薩奇病毒B1-5)；肝炎(柯薩奇病毒A4、9、20和B5)；新生兒和嬰兒的腹瀉(柯薩奇病毒A18、20、21、24)；急性出血性結(jié)膜炎(柯薩奇病毒A24)；口蹄疫樣疾病(柯薩奇病毒A5、10、16)；疹(柯薩奇病毒A4、5、6、9、16)；胸膜痛(柯薩奇病毒B3、5)；皮疹(柯薩奇病毒B5)；和發(fā)熱(病毒柯薩奇B1-5)。沒有用于柯薩奇病毒感染的治療的化療藥劑。依據(jù)該疾病的臨床形式，使用發(fā)病或?qū)ΠY治療。小核糖核酸病毒科包括代表性的呼吸道病毒屬(人副流感病毒1型、2型、3型、4型和5型)、肺病毒屬(呼吸道合胞病毒)和偏肺病毒屬(人偏肺病毒)。副粘病毒是一類重要的病毒，其與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)。呼吸道合胞病毒(RSV)已知為全世界下呼吸道的主要病原體。RSV是在新生兒和嬰兒中的重要病原體，并且是至少70％的嚴(yán)重的病毒性支氣管炎和/或肺炎的病原體，其中大部分的特征為氣喘和呼吸困難。該細(xì)支氣管炎是在兒童生命的第一年冬季最常見的住院原因。RSV也導(dǎo)致所有年齡段的人中的支氣管炎、肺炎和慢性阻塞性呼吸道疾病，并對在冬季的過量死亡率有顯著的貢獻(xiàn)。RSV在病毒感染中的死亡病例的數(shù)量上處于領(lǐng)先地位。僅美國在兒童下呼吸道病毒疾病的治療花費(fèi)為24億美元。50％至65％的一歲以下兒童感染了這種病毒，并且?guī)缀?00％的二歲兒童被感染。除了早產(chǎn)兒和老年人，高風(fēng)險組包括患有心血管、呼吸和免疫系統(tǒng)疾病的人?；诠嫉暮臀垂嫉臄?shù)據(jù)，經(jīng)計算RSV在世界上造成了3千3百8十萬的偶發(fā)急性下呼吸道感染(LRTI)的病例，其中3百4十萬的嚴(yán)重LRTI病例需住院治療，而且在5歲以下的兒童中有66,000-99,000的死亡病例(NairH，NokesDJ，GessnerBD，DheraniM，MadhiSA，SingletonRJ，O′BrienKL，RocaA，WrightPF，BruceN，ChandranA，TheodoratouE，SutantoA，SedyaningsihER，NgamaM，MunywokiPK，KartasasmitaC，SimoesEA，RudanI，WeberMW，CampbellH.Globalburdenofacutelowerrespiratoryinfectionsduetorespiratorysyncytialvirusinyoungchildren：asystematicreviewandmeta-analysis。Lancet；375：1545-55)。每年僅在美國就有90,000早產(chǎn)兒、125,000住院新生兒、超過350萬的2歲以下兒童，以及175,000住院的成年人需要治療(StoreyS.Respiratorysyncytialvirusmarket.NatRevDrugDiscov2010；9：15-6)。約三分之一的在生命中的第一年由于急性支氣管炎而住院的兒童具有偶發(fā)呼吸困難和常見的過敏原的敏感性增加(SchauerU，HoffjanS，BittscheidtJ，KochlingA，HemmisS，BongartzS，StephanV.RSVbronchiolitisandriskofwheezeandallergicsensitisationinthefirstyearoflife.EurRespirJ2002；20：1277-83)。這些癥狀可在隨后的數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)(SigursN，GustafssonPM，BjarnasonR，LundbergF，SchmidtS，SigurbergssonF，KjellmanB.Severerespiratorysyncytialvirusbronchiolitisininfancyandasthmaandallergyatage13.AmJRespirCritCareMed2005；171：137-41)。細(xì)支氣管炎可通過呼腸孤病毒、冠狀病毒、流感和副流感病毒以及腺病毒引起。然而，在所有列舉的病毒中，RSV為由于細(xì)支氣管炎而住院的最頻繁原因。作為在兒童(具有未成熟的免疫系統(tǒng))和在成人二者中的過去的RSV感染的結(jié)果而形成的適應(yīng)性免疫為短期的并且不提供完全的抗病毒保護(hù)。這一事實導(dǎo)致了在一生中所記錄到的再感染。在生命的最初幾個月，新生兒的血液中包含母體抗RSV抗體。人偏肺病毒(HMPV)最接近呼吸道合胞病毒。這種病毒首次于2001年在荷蘭從患有細(xì)支氣管炎的兒童中分離。HMPV也包含基因組(-)ssRNA并屬于肺病毒屬。HMPV在全身中循環(huán)并在兒童中引起幾乎普遍的感染。如同流感和呼吸道合胞病毒，HMPV的活性在溫和氣候的冬季周期最高。關(guān)于HMPV感染的臨床表現(xiàn)的多數(shù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，病毒引起上呼吸道感染，細(xì)支氣管炎和肺炎。HMPV的再感染發(fā)生于整個成年期。該疾病是溫和的并且在成人中經(jīng)常是無癥狀的。高風(fēng)險組包括老人，患有肺疾病和有缺陷免疫系統(tǒng)的成年人。HMPV的爆發(fā)在醫(yī)院出現(xiàn)，并且在脆弱的老年人中，死亡率為50％。此外，對于慢性阻塞性肺病發(fā)生的惡化為6％至12％。在造血干細(xì)胞移植的接受者中，HMPV與嚴(yán)重特發(fā)性肺炎相關(guān)。在急性上呼吸道感染的總數(shù)中，副流感病毒在成人中為約20％而在年輕的兒童中為30％至40％，在頻率上僅次于呼吸道合胞病毒?，F(xiàn)今有4種已知類型的副流感病毒(1、2、3、4a和4b)從人類分離。其特征不在于抗原結(jié)構(gòu)的可變性，該可變性是流感病毒所固有的。在大多數(shù)患者中，副流感進(jìn)程為短期(不超過3-6天)疾病，無明顯的一般性中毒。然而，缺氧、下呼吸道感染以及神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)在兒童中頻繁并需要住院治療。此外，該疾病可以表現(xiàn)為哮吼、細(xì)支氣管炎和肺炎的形式。副流感病毒的1型和2型最通常與哮吼相關(guān)，而3型和4型副流感病毒被認(rèn)為是最致病的，它們比其他病毒更常引起支氣管炎、細(xì)支氣管炎和肺炎(FrostHM，RobinsonCC，DominguezSREpidemiologyandclinicalpresentationofparainfluenzatype4inchildren：a3-yearcomparativestudytoparainfluenzatypes1-3.JInfectDis.2014年3月1日；209(5)：695-702.doi：10.1093/infdis/jit552.Epub2013年10月16日)。一歲以下的兒童尤其敏感。在此關(guān)聯(lián)下，應(yīng)當(dāng)注意的是，副流感感染是幼兒和免疫抑制的成人中顯著死亡率的原因，因為副流感涉及細(xì)菌的感染，是這些群體中25％至30％下呼吸道感染致死的原因。副流感的再感染在一生中都有可能。上呼吸道的卡他性炎癥的最常見的原因是細(xì)菌或病毒感染(例如，鼻咽炎、咽炎、喉炎、鼻炎)；因此，鼻咽粘膜的炎癥是最經(jīng)常由感染引起的。這種疾病還包括急性感染性鼻炎和鼻漏(急性鼻炎)。鼻咽炎是與活動受限關(guān)聯(lián)的急性呼吸道感染的最常見的表現(xiàn)，并且需要醫(yī)療建議。所有急性鼻咽炎的82％是由鼻病毒引起的。過去的十年中，決定急性呼吸道疾病與氣道阻塞的嚴(yán)重程度的病毒已被確定，尤其是在幼齡的兒童中。特別注意的是呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、冠狀病毒、博卡病毒、鼻病毒和副流感病毒在氣道阻塞綜合征的發(fā)生中的作用。它們在兒童呼吸道急性阻塞綜合征的發(fā)生中的作用是不可否認(rèn)的；同時，有其在遺傳易感性個體的哮喘的發(fā)生中起作用的證據(jù)。呼吸道合胞病毒，偏肺病毒，鼻病毒，副流感病毒，冠狀病毒，腺病毒和皰疹病毒可引起原發(fā)性肺炎，支氣管炎和細(xì)支氣管炎。病毒性呼吸道疾病通常伴有細(xì)菌感染。呼吸系統(tǒng)細(xì)菌病原體經(jīng)常存在于健康人的鼻咽部。由病毒感染引起的氣道損傷可導(dǎo)致受感染呼吸道的細(xì)菌粘附的增加，并導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎或扁桃體炎，其為嚴(yán)重的并發(fā)癥。在大多數(shù)情況下，喉氣管炎是感染性的，它是由病毒(腺病毒、流感病毒、副流感病毒)或細(xì)菌(葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、支原體等)引起的。喉氣管炎可以作為一個獨(dú)立的疾病或作為在呼吸道的其他部分中炎性過程的并發(fā)癥發(fā)生(鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎等)。感染因素在疾病發(fā)生中重要。當(dāng)病毒影響不成熟的組織結(jié)構(gòu)時，在兒童早期，支氣管中的慢性炎癥可能已經(jīng)存在。急性呼吸道病毒感染促使繼發(fā)性細(xì)菌性炎癥。微生物的繁殖導(dǎo)致炎癥的進(jìn)展，這是支氣管結(jié)構(gòu)的自毀和炎性細(xì)胞的酶的活化的結(jié)果。這些過程的后果是受損的粘膜纖毛清除，其導(dǎo)致泛支氣管炎和支氣管周炎，并介導(dǎo)支氣管炎畸形的形成。應(yīng)當(dāng)注意的是，對于由(+)和(-)RNA病毒引起的感染施加一些有益的效果的唯一的化療劑是利巴韋林。然而，利巴韋林為相對毒性藥物，常引起貧血。其主要特征是在紅細(xì)胞中長期沉積。其結(jié)果是，即使治療結(jié)束6個月后也會檢測到利巴韋林的痕跡。還參考利巴韋林的致畸效果。尚沒有腺病毒感染的治療的有效藥物。用阿昔洛韋(批準(zhǔn)藥物)和核苷類似物的其它衍生物治療HSV，但存在著對于新的、更有效的抗病毒劑的迫切需要。呼吸道感染經(jīng)常由混合感染引起，即，由在兩個或更多個病原體的同時聯(lián)合作用下體內(nèi)發(fā)生的感染過程引起，如病毒聯(lián)合，這表明有必要開發(fā)同時有效對抗所有這些感染的藥物。混合感染的病原體可以是同一科或更大分類單元和界中的微生物，以如病毒-病毒，病毒-細(xì)菌等的組合。最近，由特別是鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、冠狀病毒、人腺病毒、單純皰疹病毒1型或2型引起的混合呼吸道病毒感染變得頻繁。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療由含RNA病毒和/或含DNA病毒所引起的疾病的通式I的新化合物或其可藥用鹽，其中所述通式I為：其中R1為m為整數(shù)0、1或2；n為整數(shù)0、1或2；R2為H或C1-C6烷基；R3和R4各自獨(dú)立地為H、O、C1-C6烷基、-NH2、-NHC(＝O)CH3、OH和-NHC(O)CH2COOH；R5為-COOH、-C(O)NH2、-NHx、HN＝C(NH2)NH-、NH2S(O)2-、(NH2)2CHNH-或CH3C(O)NH-；其中R5可任選地由選自芐基、芐基-OC(O)-、C1-C6烷基、OH和-NH2的取代基取代；Q為Q和R2與它們所連接的氮原子可一起形成環(huán)；Q和R1與它們所連接的-C(O)N-可一起形成環(huán)，其任選地在氨基基團(tuán)處由-C(O)CH3取代；o為整數(shù)0或2；p為整數(shù)0至3；R6和R7各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、-C(O)NH2、-COOH、-CH2OH或C1-C6烷基-NH2；其中R6和R7可任選地由一個或二個以下基團(tuán)取代：C1-C6烷基、-CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5)、-CH(CH(OH)CH3)(COOH)、-CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、-CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2)、-CH(CH3)C(O)OCH3、-CH(CH3)C(O)NH2、-CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、-CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2)、-CH(CH2OH)(COOH)、-CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3)、-CH(CH2(OH))(C(O)OCH3)、-CH(C(O)NH2)(CH2OH)、-CH2CH(OH)CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OCH3、-CH2COOH、-C(O)OCH3或-CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)；R8為H、-COOH、NH2、其中R8可任選地由選自以下的一個或更多個取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-COOH、-OH、吡啶基、-O-芐基和苯基；或者選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物：條件是所述化合物不選自以下化合物：此外，本發(fā)明涉及一些先前公開的并由公開于已公布的國際申請WO99/01103中的化合物通式所涵蓋的通式I的化合物之用于新預(yù)期目的的用途。特別地，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物可用作針對由屬于腸病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬或冠狀病毒科(不限于所列舉的病毒)的病毒所引起的感染的無毒性抗病毒劑。特別地，這些化合物為以下化合物：鑒于上述，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥劑，其中所述藥劑為通式I的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備通式I的化合物或其可藥用鹽的方法；涉及用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的方法；涉及預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎、心肌炎的方法；涉及預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的方法；涉及用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的方法，其中所述方法包括對患者施用有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽。另外，本發(fā)明涉及用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥物組合物；涉及用于預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎、心肌炎的藥物組合物；涉及用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的藥物組合物；涉及用于預(yù)防或治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥盒；涉及用于預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎的藥盒；涉及用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的藥盒；涉及用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的藥盒，其中所述藥盒包含根據(jù)本發(fā)明的組合物及其使用說明。此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎之藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥之藥物中的用途。本發(fā)明也涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征之藥物中的用途。本發(fā)明的具體實施方式本發(fā)明涉及通式I的化合物，其對應(yīng)于下式或其可藥用鹽：其中R1為m為整數(shù)0、1或2；n為整數(shù)0、1或2；R2為H或C1-C6烷基；R3和R4各自獨(dú)立地為H、O、C1-C6烷基、-NH2、-NHC(＝O)CH3、OH和-NHC(O)CH2COOH；R5為-COOH、-C(O)NH2、-NH2、HN＝C(NH2)NH-、NH2S(O)2-、(NH2)2CHNH-或CH3C(O)NH-；其中R5可任選地由選自芐基、芐基-OC(O)-、C1-C6烷基、OH和-NH2的取代基取代；Q為Q和R2與它們所連接的氮原子可一起形成環(huán)；Q和R1與它們所連接的-C(O)N-可一起形成環(huán)，其任選地在氨基基團(tuán)處由-C(O)CH3取代；o為整數(shù)0或2；p為整數(shù)0至3；R6和R7各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、-C(O)NH2、-COOH、-CH2OH或C1-C6烷基-NH2；其中R6和R7可任選地由一個或二個以下基團(tuán)取代：C1-C6烷基、-CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5)、-CH(CH(OH)CH3)(COOH)、-CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、-CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2)、-CH(CH3)C(O)OCH3、-CH(CH3)C(O)NH2、-CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、-CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2)、-CH(CH2OH)(COOH)、-CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3)、-CH(CH2(OH))(C(O)OCH3)、-CH(C(O)NH2)(CH2OH)、-CH2CH(OH)CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OCH3、-CH2COOH、-C(O)OCH3或-CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)；R8為H、-COOH、NH2、其中R8可任選地由選自以下的一個或更多個取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-COOH、-OH、吡啶基、-O-芐基和苯基；或者選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物：條件是所述化合物不選自以下化合物：本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為表1中所給出的化合物。表1根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物以固體劑型施用。本發(fā)明也涉及用于制備通式I的化合物或其可藥用鹽的方法。特別地，本發(fā)明涉及用于制備為二羧酸酰胺的通式I的化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括在合適的有機(jī)溶劑中，任選地在有機(jī)堿的存在下，將適當(dāng)?shù)乃狒c胺或肽反應(yīng)。本發(fā)明涉及用于制備為C1-C6烷基酰胺的通式I的化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，將在氨基基團(tuán)處包含C1-C6烷基取代基的適當(dāng)?shù)陌放c戊二酸酐反應(yīng)。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為在戊二?；糠种邪珻1-C6烷基取代的羧基基團(tuán)的二羧酸酰胺，或其可藥用鹽，所述方法包括：(1)(a)任選地在合適的有機(jī)溶劑中并在煮沸下，將合適的酸酐與胺反應(yīng)；(b)將所得酰胺混懸于C1-C6醇中，并在室溫下逐滴添加三甲基氯硅烷；(2)(a)在無水有機(jī)溶劑中，通過活化的N-氧基琥珀酰亞胺酯的方法從戊二酸酐和適當(dāng)?shù)腃1-C6醇合成戊二酸的單C1-C6酯；并且(b)在有機(jī)溶劑中，在縮合劑優(yōu)選為1，1′-羰基二咪唑的存在下，將所得的戊二酸C1-C6酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為在戊二?；糠种邪瑔位蚨谆〈亩人狨０?，或其可藥用鹽，所述方法包括：(a)通過在室溫下在甲醇中攪拌單或二甲基取代的戊二酸酐24小時后將其打開從而獲得適當(dāng)?shù)奈於釂位蚨谆〈膯渭谆ィ?b)在有機(jī)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中，在縮合劑優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑的存在下，將戊二酸單或二甲基取代的單甲基酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為在戊二?；糠值摩廖恢邪u基基團(tuán)作為取代基的二羧酸酰胺，或其可藥用鹽，所述方法包括：(a)通過在冷卻下在有機(jī)溶劑中與草酰氯反應(yīng)，從5-氧代四氫呋喃-2-羧酸制備5-氧代四氫呋喃-2-羰酰氯；(b)在有機(jī)溶劑中，在鉀堿的存在下將5-氧代四氫呋喃-2-羰酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，隨后在堿的存在下進(jìn)行內(nèi)酯的水解，以獲得目標(biāo)酰胺。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為根據(jù)權(quán)利要求1的二肽的戊二?；苌?，或其可藥用鹽，所述方法包括：(a)通過在N，N-二甲基甲酰胺中的活化的對硝基苯酯方法從(二-Boc)保護(hù)的組氨酸和適當(dāng)?shù)陌被岷铣啥模?b)通過用三氟乙酸處理受保護(hù)的二肽除去Boc保護(hù)；并且(c)在N，N-二甲基甲酰胺中在2當(dāng)量N-甲基嗎啉的存在下向所述二肽的三氟乙酸衍生物添加戊二酸酐。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為γ-氨基丁酸和適當(dāng)?shù)陌返难苌?，或其可藥用鹽，所述方法包括：(a)通過在無水有機(jī)溶劑中將N-Boc-γ氨基丁酸與1，1′-羰基二咪唑反應(yīng)以制備N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑；并且(b)在無水有機(jī)溶劑中，在加熱下將所述N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為焦谷氨酸、N-乙酰谷氨酸在γ-羧基基團(tuán)處或谷氨酸在γ-羧基基團(tuán)處、3-氨基磺酰基丙酸與適當(dāng)?shù)陌返难苌铮蚱淇伤幱名}，(1)通過活化的N-氧基琥珀酰亞胺酯方法，其包括：在室溫下，在無水有機(jī)溶劑中將適當(dāng)?shù)乃岬腘-氧基琥珀酰亞胺酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)；(2)通過由以下所組成的方法：在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的存在下，使用適當(dāng)?shù)目s合劑優(yōu)選N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸鹽。(3)通過由以下所組成的方法：在有機(jī)醇中的適當(dāng)?shù)陌泛徒构劝彼岬拈L效陳化，優(yōu)選一周。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為用3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸與適當(dāng)?shù)陌被幔?-氨基戊酸、4-氨基丁酸和6-氨基己酸形成的酰胺，或其可藥用鹽(1)通過氯酐的方法，其包括：(a)通過使用優(yōu)選的亞硫酰氯制備適當(dāng)?shù)乃岬穆若?b)在室溫下，在無水有機(jī)溶劑中將所得的未經(jīng)額外純化的氯酐與適當(dāng)?shù)陌被岱磻?yīng)；(2)通過由以下所組成的方法：使用縮合劑，優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑。該反應(yīng)在優(yōu)選至80℃的加熱下，在有機(jī)溶劑中且在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。本發(fā)明涉及用于制備通式I的化合物的方法，所述化合物為包含-C-O-C(＝O)-鍵的衍生物，或其可藥用鹽，所述方法包括：通過三信反應(yīng)從適當(dāng)?shù)拇蓟蛩嶂苽溥m當(dāng)?shù)孽ァＨ绻麑τ诟鶕?jù)本發(fā)明的化合物的合成是必要的，則通過使用例如氨基甲酸酯型保護(hù)基如叔丁氧基羰基(BOC)，和苯甲酰保護(hù)基，保護(hù)在雜環(huán)中的氮原子。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的方法，其包括對患者施用有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽。屬于腸道病毒屬的病毒可選自鼻病毒，柯薩奇病毒和腸道病毒71型。屬于肺病毒屬的病毒為呼吸道合胞病毒，并且屬于偏肺病毒屬的病毒為人偏肺病毒。屬于呼吸道病毒屬的病毒為副流感病毒。屬于α冠狀病毒屬的病毒為冠狀病毒。所述腺病毒科包括人腺病毒所屬于的哺乳動物腺病毒屬。所述皰疹病毒科包括單純皰疹病毒屬，單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)屬于該屬。本發(fā)明還涉及用于制備通式I的化合物或其可藥用鹽的方法；涉及用于預(yù)防和治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的方法；涉及預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎的方法；涉及預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的方法；涉及用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的方法，其中所述方法包括對患者施用有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽。所述通式I的化合物或其可藥用鹽的劑量可為約0.1mg/kg患者體重至30mg/kg患者體重，優(yōu)選0.1mg/kg患者體重至10mg/kg患者體重。通式I的化合物的單劑量可為約2mg至300mg。通式I的化合物的施用持續(xù)3天至14天。此外，本發(fā)明涉及用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥物組合物，其包含有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體和賦形劑。通式I的化合物或其可藥用鹽的有效量優(yōu)選為0.1mg/kg體重至30mg/kg體重。通式I的化合物的劑量可為每日一次施用2mg至300mg。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎的藥物組合物；涉及用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的藥物組合物；涉及用于預(yù)防或治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明也涉及用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的藥盒，其包含根據(jù)本發(fā)明的組合物及其使用說明。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎的藥盒；涉及用于預(yù)防或治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥的藥盒；涉及用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征的藥盒，其中所述藥盒包含根據(jù)本發(fā)明的組合物及其使用說明。此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于治療由屬于腸道病毒屬、偏肺病毒屬、肺病毒屬、呼吸道病毒屬或α冠狀病毒屬之含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病之藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和治療哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、結(jié)膜炎、胃腸炎、肝炎或心肌炎之藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和治療由屬于腸道病毒屬于、偏肺病毒屬于、肺病毒屬于、呼吸道病毒屬于或α冠狀病毒屬之的含RNA病毒和/或?qū)儆谙俨《究坪?或皰疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并發(fā)癥之藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通式I的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和治療鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃體炎、喉炎、喉氣管炎、喉氣管支氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎或氣道阻塞綜合征之藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物的可藥用鹽可為其堿或堿土金屬的鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的可藥用鹽可為有機(jī)酸加成鹽(例如，甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機(jī)酸加成鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)，以及和氨基酸的鹽(例如，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)，優(yōu)選鹽酸鹽和乙酸鹽。所述通式I的化合物或其鹽以有效量施用，以提供所需的治療結(jié)果。所述通式I的化合物或其鹽可對患者以0.1mg/kg人體重至30mg/kg人體重的劑量施用，優(yōu)選為0.3mg/kg至1.5mg/kg的劑量，每日一次或更多次。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，對于特定患者的特定劑量取決于許多因素，如患者的年齡、體重、性別、一般健康狀況以及飲食；藥劑施用的時間表和途徑、其從身體排出的速率；以及所治療個體的疾病的嚴(yán)重程度。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含提供所需結(jié)果的有效量的通式I的化合物或其可藥用鹽，并且可制備為單位劑型(例如，以固體、半固體或液體形式)，其包含與載體或賦形劑形成的混合物中作為活性劑的通式I的化合物或其鹽，，適用于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)口、舌下、吸入、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或經(jīng)皮施用?；钚猿煞挚膳c傳統(tǒng)的無毒性可藥用載體在組合物中，其適用于制造溶液、片劑、丸劑、膠囊劑、包衣丸劑、栓劑、乳劑、混懸劑、軟膏、凝膠、貼劑和其他劑型。多種化合物適于作為賦形劑，例如，如糖，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖；甘露醇或山梨醇；纖維素衍生物；和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣?；衔?，如淀粉糊(例如，玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉)、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮可用作粘合劑。如有必要，可添加崩解劑，如上文提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或其鹽如藻酸鈉?？扇芜x地使用為流動性控制劑和潤滑劑的添加劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸和其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或丙二醇。也可添加這樣的添加劑，如穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和芳香劑。所使用的軟膏基質(zhì)包括烴類軟膏基質(zhì)，如白凡士林和黃凡士林(分別為凡士林白色物和凡士林黃色物)、凡士林油(液狀石蠟)和白軟膏與液體軟膏(分別為油膏白色物和油膏黃色物)，其中固體石蠟或蠟可用作提供更堅實質(zhì)地的添加劑；吸收性軟膏基質(zhì)，如親水凡士林(Vaselinumhydrophylicum)，羊毛脂(Lanolinum)和冷霜(Unguentumleniens)；除水軟膏基質(zhì)，如親水性軟膏(Unguentumhydrophylum)；水溶性軟膏基質(zhì)，如聚乙二醇軟膏(UnguentumGlycolispolyaethyleni)；膨潤土基質(zhì)；等。用于凝膠的基質(zhì)可選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、氧基丙基纖維素、聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷和卡波姆。用于栓劑的基質(zhì)可為水不溶性基質(zhì)如可可脂；水溶性或水混溶性基質(zhì)如明膠-甘油或聚環(huán)氧乙烷；或組合的基質(zhì)，如肥皂甘油基質(zhì)。在單位劑型中，與載體組合使用的活性劑的量可根據(jù)治療的接受者并根據(jù)治療劑的特定施用方法而變化。例如，當(dāng)通式I的化合物或其鹽以溶液的形式用于注射時，活性劑的量為0.1％至5％。稀釋劑可選自0.9％的氯化鈉溶液、蒸餾水、用于注射的奴佛卡因溶液、林格氏溶液和葡萄糖溶液，其可包含特定的增溶助劑。當(dāng)通式I的化合物或其鹽以片劑或栓劑的形式施用時，其量為每單位劑型10mg至300mg。本發(fā)明的劑型為通過傳統(tǒng)方法制造的，如摻和、造粒、丸劑成型、溶解和冷凍干燥。定義如本文中所使用的術(shù)語“烷基”意指飽和的直鏈或支鏈烴。在一些實施方案中，烷基基團(tuán)包含1個至6個碳原子。在另一些實施方案中，烷基基團(tuán)包含1個至5個碳原子。在另一些實施方案中，烷基基團(tuán)包含1個至4個碳原子，并且在另一些實施方案中，烷基基團(tuán)包含1個至3個碳原子。如本文中所使用的術(shù)語“烷氧基”意指如上文所限定的這樣的烷基基團(tuán)，其通過氧原子連接于分子(“烷氧基”，例如-O-烷基)。實驗部分合成方法通過在“Kieselgel60F254”板(Merck，德國)上的薄層色譜(TLC)法確認(rèn)所獲得的化合物的身份。用氯四甲基苯試劑和保利試劑對色譜染色。多組分混合物分析的UPLC/MSShimadzu2020LC/MS系統(tǒng)包含：CBM-20A分析型HPLC色譜、LC-30AD泵、SIL-30AC自動進(jìn)樣器、SPD-M20A檢測器、ELSD-LTII(蒸發(fā)性光散射檢測器)和LCMS-20質(zhì)譜儀。將WatersACQUITYUPLCBEHC18柱，1.7μm，2.1x50mm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-含0.1％HCOOH的水，溶劑B-含0.1％HCOOH的乙腈(條件A)。將YMC-UltraHTHydrosphereC18柱，2.0μm，50x2.0mm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-含0.1％HCOOH的水，溶劑B-含0.1％HCOOH的乙腈(條件B)。將SynergiFusion-RP柱，150x2mm，4μm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-含0.1％HCOOH的水，溶劑B-含0.1％HCOOH的乙腈(條件C)。將Shim-packXR-ODSII柱，75x3mm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-含0.1％HCOOH的水，溶劑B-含0.1％HCOOH的乙腈(條件D)。將Synergi2uHydro-RPMercury柱，20x2.0mm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-含0.05％TFAA的水，溶劑B-含0.05％TFAA的乙腈(條件E)。多組分混合物分析的UPLC/MSShimadzu2020LC/MS系統(tǒng)包含：SurveyorMSQ色譜儀(ThermoFisherScientific)、LC泵(ThermoFisherScientific)、PAL系統(tǒng)自動進(jìn)樣器(CTCanalytics)，SurveyorPDAPlus探測器(ThermoFisher)，和SurveyorMSQ質(zhì)譜儀(ThermoFisherScientific)。將SunFireC18柱，3.5μm，2.1x30mm(Waters)與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-0.1％的甲酸水性溶液，溶劑B-95％的乙腈、5％的水、0.1％的甲酸(條件F)。通過使用用于有機(jī)多組分混合物分析的HPLCShimadzu系統(tǒng)進(jìn)行分析性反相HPLC，其包含分析型HPLCCBM-20A色譜儀、LC-20AD泵、SIL-20A自動進(jìn)樣器和SPD-20AUA檢測器。將SymmetryC18柱，150x4.6mm，5μm，與梯度洗脫系統(tǒng)一起使用：溶劑A-0.0025M的1-己基磺酸鈉水性溶液，pH＝3；溶劑B-乙腈(條件1)。將LunaC18(2)100A柱，250x4.6mm(No.599779-23)，與梯度洗脫系統(tǒng)一起使用：磷酸鹽緩沖溶液(pH3.0)-甲醇(條件2)。將X-BridgeC18柱，150x4.6mm(3.5μm)，與梯度洗脫系統(tǒng)一起使用：溶劑A-0.0025M的1-己基磺酸鈉水性溶液，pH＝3；溶劑B-乙腈(條件3)。將SymmetryC18柱，150x4.6mm，5μm，與梯度洗脫系統(tǒng)一起使用：磷酸鹽緩沖溶液(pH3.0)-甲醇(條件4)。將Merk.LiChroCART柱，250×4mm，5μm，LiChrospher100RP-8E5μm.C8.序列號1.50837.0001，與梯度洗脫系統(tǒng)一起使用：乙酸銨緩沖液(pH7.5)-乙腈(條件5)。通過使用用于有機(jī)多組分混合物分析的系統(tǒng)進(jìn)行分析型反相HPLC，其包含：色譜儀(Agilent1100)、泵(Hewlett-Packard系列1100，倉式泵G1312A)和UV探測器(DADG1315BAgilent1100)。將ELSICOReproSil-PurC18-AO柱，5μm，250x4.6mm，與溶劑系統(tǒng)用于梯度洗脫：溶劑A-水性磷酸銨緩沖液，pH＝8.6；溶劑B-乙腈(條件6)。在BrukerDPX-400光譜儀(德國)中記錄1HNMR譜。通過不同溫度模式下在有機(jī)溶劑中在存在或不存在有機(jī)堿的情況下將適當(dāng)?shù)乃狒c胺或二肽反應(yīng)制備二羧酸單酰胺。在一些情況下，保護(hù)在所使用的胺衍生物中雜環(huán)的NH基團(tuán)。優(yōu)選為Boc-保護(hù)。用于縮合反應(yīng)的優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、氯仿、亞甲基氯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈，以及二烷與N，N-二甲基甲酰胺以3∶1的比例的混合物。該反應(yīng)優(yōu)選地在冷卻至0℃或3-5℃、在室溫下或在加熱至45℃或至60℃，以及在溶劑的沸點下進(jìn)行。通過在有機(jī)溶劑(優(yōu)選異丙醇)中將以在胺基團(tuán)處包含C1-C6烷基取代基的適當(dāng)?shù)陌放c戊二酸酐反應(yīng)制備二羧酸C1-C6烷基酰胺，在冷卻下進(jìn)行。在戊二?；糠种邪珻1-C6烷基取代的羧基的二羧酸酰胺為通過將適當(dāng)?shù)乃狒c胺，任選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谥蠓邢路磻?yīng)而制備。之后，將所得的酰胺混懸于C1-C6醇中，并在室溫下向其滴加三甲基氯硅烷。通過在無水有機(jī)溶劑中，使用戊二酸酐和適當(dāng)?shù)腃1-C6醇，通過活化的N-氧基琥珀酰亞胺酯的方法進(jìn)行戊二酸單C1-C6酯的合成。此后，在有機(jī)溶劑中，在縮合劑優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑的存在下，使所得到的戊二酸C1-C6酯進(jìn)入與適當(dāng)?shù)陌返姆磻?yīng)。在戊二?；糠种邪瑔位蚨谆〈亩人狨０窞橥ㄟ^在室溫下在甲醇中攪拌單或二甲基取代的戊二酸酐24小時以將其打開從而制備得到。然后，在有機(jī)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中，在縮合劑優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑的存在下，使該戊二酸單或二甲基取代的單甲基酯進(jìn)入與適當(dāng)?shù)陌返姆磻?yīng)。如下制備在戊二?；糠值摩廖恢邪u基作為取代基的二羧酸酰胺：通過使用經(jīng)由在冷卻下在有機(jī)溶劑中與草酰氯反應(yīng)從5-氧代四氫呋喃-2-羧酸制備的5-氧代四氫呋喃-2-羰酰氯，并且之后通過在有機(jī)溶劑中，在鉀堿的存在下將5-氧代四氫呋喃-2-羰酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，隨后在堿的存在下進(jìn)行內(nèi)酯的水解，以獲得目標(biāo)酰胺。在制備二肽的戊二基衍生物的過程中，通過在N，N-二甲基甲酰胺中活化的對硝基苯酯的方法從二-Boc保護(hù)的組氨酸和適當(dāng)?shù)陌被岷铣啥摹Ｍㄟ^用三氟乙酸處理受保護(hù)的二肽除去Boc保護(hù)。在N，N-二甲基甲酰胺中在2當(dāng)量N-甲基嗎啉的的存在下向所述二肽的三氟乙酸衍生物添加戊二酸酐以獲得二肽戊二基衍生物。使用縮合劑優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑合成γ-氨基丁酸與適當(dāng)?shù)陌返难苌?。起始的化合物為受保護(hù)的γ-氨基丁酸的衍生物，優(yōu)選為N-Boc-γ氨基丁酸。N-Boc-γ氨基丁酸與1，1′-羰基二咪唑的反應(yīng)提供了活化的衍生物，N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑，使其進(jìn)入與適當(dāng)?shù)陌返姆磻?yīng)。兩個反應(yīng)均在有機(jī)溶劑優(yōu)選無水乙腈中進(jìn)行?？s合反應(yīng)在加熱下優(yōu)選為在45℃下進(jìn)行。焦谷氨酸、N-乙酰谷氨酸在α-羧基基團(tuán)處、谷氨酸在γ-羧基基團(tuán)處、3-氨基磺酰基丙酸與適當(dāng)?shù)陌返难苌锶缦轮苽洌和ㄟ^活化的N-氧基琥珀酰亞胺酯的方法，其包括在室溫下，在無水有機(jī)溶劑中，將適當(dāng)?shù)乃岬腘-氧基琥珀酰亞胺酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)；通過由以下所組成的方法：在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的存在下，使用縮合劑，優(yōu)選N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸鹽。通過由以下所組成的方法：在有機(jī)醇，優(yōu)選為甲醇或異丙醇中的適當(dāng)?shù)陌泛徒构劝彼岬拈L效陳化，優(yōu)選為一周。如下進(jìn)行3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸優(yōu)選地與2-氨基戊酸、4-氨基丁酸和6-氨基己酸之酰胺或其可藥用鹽的合成：(1)通過氯酐的方法。通過使用優(yōu)選的亞硫酰氯制備適當(dāng)?shù)乃岬穆若?，在室溫下，在無水有機(jī)溶劑中，使所得的未經(jīng)額外純化的氯酐進(jìn)入與適當(dāng)?shù)陌被岱磻?yīng)；(2)通過由以下所組成的方法：使用縮合劑，優(yōu)選1，1′-羰基二咪唑。該反應(yīng)在優(yōu)選為至80℃的加熱下，在有機(jī)溶劑中且在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。由適當(dāng)?shù)孽ブ苽浒?C-O-C(＝O)-鍵的衍生物，該適當(dāng)?shù)孽橥ㄟ^三信反應(yīng)從適當(dāng)?shù)拇蓟蛩嶂苽?。其余的化合物為通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。1.通過化合物196的合成舉例說明二羧酸單酰胺衍生物的合成在室溫攪拌下，將在二氯甲烷(25mL)中的戊二酸酐(2)(2.850g，25mmol)的溶液逐滴添加到在二氯甲烷(50mL)中的N-[1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺二鹽酸鹽(1)(3.588g，15mmol)與三乙胺(3.440g，4.8mL，34mmol)的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌6小時直至起始的胺完全消失(通過TLC、LCMS控制)。將三乙胺的沉淀殘留物濾出。將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘留物用丙酮處理。將所形成的沉淀物濾出，用丙酮和乙醚洗滌，并在空氣中在減壓下干燥。化合物3以白色固體(1.101g，26％)的形式得到。Rf(3)0.52(DCM/異丙醇，5∶1+2滴乙酸)。LC/MS，單峰，其保留時間為1.06分鐘，[M+H]+＝265(條件A)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為1分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.81(五重峰，2H，CH2CH2CH2，J＝6.5Hz)，1.97(s，3H，Me)，2.55(t，4H，CH2CH2CH2，J＝6.5Hz)，3.96(t，2H，CH2NCO，J＝6.3Hz)，4.05(t，2H，CH2Pyr，J＝6.3Hz)，6.38(s，1H，CH)，7.52(s，1H，CH＝N)，10.35(s，1H，NH)。2.通過化合物94的合成舉例說明二肽的戊二?；苌锏暮铣蓪?ml的25％氨水溶液添加至20mL的二甲基甲酰胺中的10g(28.4mmol)Boc-亮氨酸對硝基苯酯溶液；將反應(yīng)混合物在室溫下陳化3小時并蒸干，并將殘留物用醚研制，濾出，并用醚洗滌以獲得2.5g(10.87mmol)的Boc-亮氨酸酰胺(Rf-0.6：氯仿∶甲醇∶32％乙酸(15∶4∶1))。將殘留物溶解于25mL的三氟乙酸中，陳化1小時，并蒸發(fā)；將殘留物用醚研制，濾出，并溶解于50mL的二甲基甲酰胺中，之后添加NMM至pH8.5，此后向溶液添加5.14g(10.8mmol)的二-Boc-L-組氨酸對硝基苯酯，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜，蒸發(fā)二甲基甲酰胺，并且將殘留物溶解于10mL的乙酸乙酯-己烷(8+2mL)混合物中并通過用在相同混合物中的硅膠混懸液裝填的柱(3×17cm)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯洗脫，并將包含目標(biāo)化合物的級分組合并蒸干。產(chǎn)物的產(chǎn)量為3.95g(9.6mmol)，其Rf-0.8(氯仿∶甲醇∶32％乙酸(15∶4∶1))。將二肽酰胺溶解于25mL的三氟乙酸中，在室溫下陳化1小時，并蒸發(fā)；將殘留物用醚研制，濾出，并溶解于25mL的二甲基甲酰胺中，之后添加NMM至pH8.5，此后向溶液經(jīng)3份以15分鐘至20分鐘的間隔添加1.14g(10mmol)的戊二酸酐，將反應(yīng)混合物在室溫下陳化2小時，并蒸發(fā)，向殘留物添加100mL的乙酸乙酯并使其靜置過夜，將沉淀濾出，溶解于100mL的水中，用50mL的乙酸乙酯提取，并將水層蒸發(fā)至其體積的一半，用活性炭處理，蒸發(fā)，溶解于100mL的2％乙酸中，并冷凍干燥。目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量為3.5g(91％)，其Rf-0.75(氯仿∶甲醇∶32％乙酸(5∶3∶1))。LC/MS，單峰，其保留時間為0.2分鐘，[M+H]+＝382(條件A)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為11.8分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：0.82，0.87(d，6H，CH2CH(CH3)2，J＝6.1Hz)；1.51(m，3H，CH2CH(CH3)2)；1.67(五重峰，2H，CH2CH2CH2，J＝7.5Hz)；2.15(m，4H，CH2CH2CH2)；2.86，2.98(m，2H，CCH2CH)；4.19(m，1H，NCH)；4.52(m，1H，CCH2CH)；7.02，7.51(brs，2H，NH2)；7.07(s，1H，CCH)；7.90(d，1H，NH，J＝8.2Hz)；8.08(d，1H，NH，J＝7.9Hz)；8.23(s，1H，NCHN)。3.通過化合物103的合成舉例說明γ-氨基丁酸酰胺的合成將在10mL無水乙腈中的從2.23mL(0.011mol)的N-Boc-γ氨基丁酸和1.95g(0.012mol)羰基咪唑得到的N-Boc-γ氨基丁酸咪唑的溶液添加到在25mL無水乙腈中的1.36g(0.01mol)2-(3-氨基丙基)吡啶的溶液。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時，在真空下移除溶劑，并將殘留物溶解于300mL醚中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌(3×100mL)。將有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，在真空下移除溶劑，并將殘留物在油泵的真空下干燥至恒定重量。將殘留物溶解于80mL的無水醚中，并向其添加在無水甲醇中的5％的氯化氫溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至起始的化合物消失(根據(jù)TLC數(shù)據(jù))(經(jīng)過約4小時)，在真空下移除溶劑，將殘留物用無水醚研制，將醚倒出，并重復(fù)此過程。使在醚中的殘留物在0℃靜置8小時。將沉淀濾出，用無水醚洗滌(3×10mL)，并在真空下干燥。產(chǎn)量為1.62g(63％)，Rf(氯仿-甲醇，4/1)為0.48。LC/MS，單峰，其保留時間為0.5分鐘，[M+H]+＝222(條件B)。在條件2下的HPLC，單峰，其保留時間為4.00分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.78(五重峰，2H，CH2CH2CH2NH2，J＝7.5Hz)；1.87(五重峰，2H，CH2CH2CH2NH，J＝7.3Hz)；2.20(t，2H，CH2CONH，J＝7.3Hz)；2.77(m，2H，CH2NH2)；3.01(t，2H，CH2-Pyr，J＝7.5Hz)；3.09(q，2H，CH2NH，J＝7.5Hz)；7.80(m，1H，5-Pyr)；7.89(d，1H，3-Pyr，J＝7.8Hz)；8.15(m，1H，4-Pyr)；8.39(brt，1H，NH)；8.74(d，1H，6-Pyr，J＝4.1Hz)。4.通過化合物178的合成舉例說明焦谷氨酸酰胺的合成將3.4g(29.8mmol)的HONSu和在10mLDMF中的6.4g(29.8mmol)DCC的溶液添加至25mLDMF中的3.5g(27.1mmol)的焦谷氨酸溶液，并冷卻至0℃。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時并在室溫下攪拌16小時。將殘留物通過過濾分離并以用乙酸乙酯洗滌(3×10mL)。將組合的濾液的溶劑在真空下移除直至形成穩(wěn)定的泡沫。其產(chǎn)量為5.8g(95％)。Rf＝0.6(氯仿-甲醇(1∶1))。將2.35g(9.7mmol)的組氨酸二鹽酸鹽和2.87mL(19.4mmol)的三乙胺添加至20mLDMF中的2.2g(9.7mmol)的焦谷氨酸N-氧基琥珀酰亞胺酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑，并將殘留物溶解于20mL的乙酸乙酯中并用1％的檸檬酸(3×10mL)和水洗滌至中性反應(yīng)，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥。在真空下移除溶劑。產(chǎn)量為2.36g(80％)，Rf＝0.3(氯仿-甲醇(4∶1))。LC/MS，單峰，其保留時間為0.23分鐘，[M+H]+＝281(條件C)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留持時間為7.0分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.83-2.23(m，4H，CH2CH2CH)，2.93(m，2H，CH2CH)，3.61(s，3H，OCH3)；4.02(m，1H，CH2CH2CH)；4.50(m，1H，CH2CH)；6.84(s，1H，CCH)；7.60(s，1H，NCHN)；7.78(s，1H，NH)，8.05(d，1H，NH，J＝7.8Hz)。5.通過化合物85的合成舉例說明3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸的酰胺的合成在劇烈攪拌下，以小份將酸1(1g，0.007mmol)添加至5mL的冷亞硫酰氯。當(dāng)添加了酸1的全部量時，將反應(yīng)混合物在加熱下攪拌3小時至4小時并且之后冷卻至室溫。將亞硫酰氯在減壓下移除。將所得的產(chǎn)物2小心地在Schott濾器上用無水甲苯洗滌(3×20mL)。技術(shù)產(chǎn)物2的產(chǎn)量為1.4g(99％)。將產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。將起始的酸2的氯酐(1.4g，0.009mol)混懸于干DMF中，并在攪拌下添加胺鹽酸鹽3(1.34g，0.0098mol)和三乙胺(4mL，0.036mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，將三乙胺鹽酸鹽濾出，并在真空下移除溶劑。將殘留物通過柱色譜法在硅膠上用以下溶劑系統(tǒng)純化：亞甲基氯-甲醇(15∶1)。純的中間產(chǎn)物4的產(chǎn)量為0.65g(35％)。將起始的醚4(0.65g，0.0026mol)溶解于10mL的50％乙醇中，并在攪拌下添加KOH(0.18g，0.0032mol)。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時至6小時。當(dāng)反應(yīng)完成時(通過在亞甲基氯-甲醇(10∶1)的系統(tǒng)中通過TLC進(jìn)行控制)，將溶液通過厚層的硅藻土過濾，并在真空下移除溶劑。將所得的鉀鹽在濾器上用丙酮洗滌并重新溶解于無水乙醇中，并通過添加濃鹽酸(1當(dāng)量)將目標(biāo)產(chǎn)物5沉淀。產(chǎn)物5的產(chǎn)量為0.55g(90％)。LC/MS，單峰，其保留時間為0.2分鐘，[M+H]+＝238(條件A)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為11.8分鐘。6.通過化合物45的合成舉例說明在戊二酰基部分中包含單或二甲基衍生物的二羧酸酰胺的合成將化合物1(2.6g，0.018mol)溶解于50mL的甲醇中并在室溫下攪拌24小時。在真空下移除溶劑，并將所獲得的技術(shù)產(chǎn)物2(3.2g，100％)未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。在室溫下，將1，1′-羰基二咪唑(8.3g，0.052mol)添加至50mL的二甲基甲酰胺中的化合物2(6.4g，0.037mol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，并且之后向其添加在20mL的二甲基甲酰胺中的組胺(4.1g，0.037mol)溶液，并將混合物在室溫下攪拌10小時。在真空下移除溶劑。通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直徑＝50mm，高度＝400mm，洗脫液∶氯仿-甲醇(4∶1))上將殘留物純化。產(chǎn)物3的產(chǎn)量為2.6g(26％)，其形式為淺黃色油狀物。在室溫下，將在25mL水中的氫氧化鉀(0.65g，0.052mol)溶液添加至在25mL乙醇中的化合物3(2.6g，0.010mol)溶液，并且之后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時。另外，將該混合物用鹽酸(1.2mL，0.052mol)酸化，在真空下移除溶劑，并通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直徑＝30mm，高度＝300mm，洗脫液∶氯仿-甲醇(1∶1))上將殘留物純化。產(chǎn)物4的產(chǎn)量為1.1g(44％)。該白色晶體化合物可自由溶解于水中，在氯仿-甲醇(1∶1)系統(tǒng)中Rf＝0.23。LC/MS，單峰，其保留時間為0.55分鐘，[M+H]+＝254(條件E)。在條件3下的HPLC，單峰，其保留時間為11.1分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.05(s.6H.CH3)；1.67(m，2H，CH2CH2COOH)，2.06(m，2H，CH2COOH)，2.62(t，2H，CH2CH2C，J＝7.4Hz)；3.26(q，2H，CH2CH2NH，J＝7.4Hz)；6.77(s，1H，CCH)；7.51(s，1H，NCH)；7.60(brs，1H，NH)。7.通過化合物67的合成舉例說明在戊二酰基部分的α位中包含羥基作為取代基的二羧酸酰胺的合成在反應(yīng)混合物不超過30℃的溫度下，將在140mL水中的硝酸鈉(10.0g，144.0mmol)溶液和在140mL水中的濃硫酸(7.2g，73.0mmol)溶液逐滴同時地添加至化合物1(18.0g，122.0mmol)的混懸液，并在室溫下將該混合物攪拌10小時。在真空下移除溶劑，并將殘留物用熱的乙酸鹽(3x100mL)提取。在真空下移除溶劑，并將殘留物用熱的亞甲基氯(2x100mL)提取。在真空下移除溶劑，且無色糖漿形式的產(chǎn)物2的產(chǎn)量為8g(51％)。將若干滴二甲基甲酰胺添加至150mL的亞甲基氯中的化合物2(10.0g，77.0mmol)的溶液。然后，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至5℃，并在5℃至10℃下向其添加在30mL亞甲基氯中的草酰氯(9.78g，77.0mmol，6.6mL)溶液。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌3小時，并在真空下移除溶劑。將殘留物溶解于70mL的四氫呋喃中并在0℃下將其逐滴添加至100mL二甲基甲酰胺中的組胺(5.0g，45.0mmol)和鉀堿(12.7g，92.0mmol)的混懸液。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌10小時并濾出，并在真空下移除濾液。將油形式中獲得的殘留物用醚(1x50mL)、熱四氫呋喃(2x50mL)并且之后用乙腈(1x50mL)洗滌。倒出溶劑，在真空下移除殘留物，并且暗紅色油形式的產(chǎn)物4的產(chǎn)量為8g(46％)。將在1mL水中的氫氧化鈉(0.52g，13.0mmol)溶液添加至在乙腈-水(10∶1，40mL)混合物中的化合物4(3.0g，13.4mmol)溶液，并在室溫下攪拌10分鐘。在真空下移除溶劑，并將殘留物溶解于10mL的水中并通過離子交換色譜法(Dowex50WX8-400，濾器：d＝60mm，h＝35mm；洗脫液-水(250mL)，之后5％的氨水(250mL))純化。通過薄層色譜法(氯仿-甲醇-5％氨水溶液(1∶1∶0.1)，Rf＝0.7)進(jìn)行控制。將所獲得的級分合并，在真空下移除溶劑，將殘留物在乙腈-甲醇(4∶1，70mL)的混合物中煮沸并濾出，并將殘留物在干燥器中在70℃下干燥至恒定重量。產(chǎn)物5的產(chǎn)量為1.6(49％)。該白色晶體化合物可自由溶于水，在氯仿-甲醇(1∶1)系統(tǒng)中Rf＝0.15。LC/MS，單峰，其保留時間為0.5分鐘，[M+H]+＝242(條件D)。在條件3下的HPLC，單峰，其保留時間為7.4分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.65，1.87(m，1H+1H，CH2CH2CH)，2.23(m，2H，CH2CH2CH)，2.64(t，2H，CH2CH2C，J＝7.2Hz)；3.31(q，2H，CH2CH2NH，J＝6.7Hz)；3.85(dd，1H，CH2CH2CH，J＝4.2，7.7Hz)，6.79(s，1H，CCH)；7.52(s，1H，NCHN)，7.82(t，1H，NH，J＝5.7Hz)。8.通過化合物68的合成舉例說明3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸酰胺的合成將10％Pd/C(5.0g)的催化劑添加至在30％甲醇水溶液(1200mL)中的化合物1(21.3g，0.154mol)的溶液，并且將反應(yīng)混合物通過在1atm下并在50℃下提供氫以進(jìn)行水合，持續(xù)48小時。此后，將混合物冷卻至室溫，通過在漏斗上的紙濾器濾出催化劑，并在真空下移除溶劑。殘留物從乙醚(150mL)結(jié)晶。將所獲得的殘留物濾出并在空氣中干燥至恒定重量。產(chǎn)物2的產(chǎn)量為16.5g(76％)。將1，1′-羰基二咪唑(19.1g，0.118mol)在攪拌下添加至200mL二甲基甲酰胺中的化合物2(16.5g，0.118mol)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80℃并攪拌2小時。將混合物冷卻，并在劇烈的攪拌下以小份向其添加三乙胺(13.1g，0.129mol)和化合物3(19.9g，0.129mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時并且之后過濾。在真空下移除濾液。將所得的油形式的產(chǎn)物通過柱色譜法(柱：直徑＝90mm，吸附劑層高＝75mm，洗脫液∶乙酸乙酯-甲醇(15∶1))純化。獲得淡黃色油形式的產(chǎn)物4；其產(chǎn)量為18g(63％)。將干的KOH(8.44g，0.15mol)以小份與在200mL水中的產(chǎn)物4(18g，0.075mol)的溶液混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌9小時。當(dāng)反應(yīng)完成時(通過在氯仿-甲醇(5∶1)系統(tǒng)中的TLC控制起始試劑，Rf＝7)，在真空下移除溶劑。將所獲得的該酸的鉀鹽在濾器上用丙酮洗滌，重新溶解于水中，并通過添加濃鹽酸(15.2mL，2當(dāng)量)酸化至pH5-6。在真空下移除水，并將殘留物混懸于甲醇(50mL)中并過濾。在真空下移除濾液，將殘留物通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直徑＝60mm，吸附劑層高＝80mm，洗脫液：氯仿-甲醇-25％氨水溶液(1∶1∶0.05))上將殘留物純化。將所得的淡黃色油形式的自由溶于水的產(chǎn)物5干燥至恒定重量。產(chǎn)物5的產(chǎn)量為3g(18％)。該淡黃色晶體化合物可自由溶于水，在氯仿-甲醇(1∶1)的系統(tǒng)中Rf＝0.2。LC/MS，單峰，其保留時間為0.28分鐘，[M+H]+＝226(條件E)。在條件3下的HPLC，單峰，其保留時間為9.6分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.59(五重峰2H，CH2CH2CH2，J＝7.2Hz)；2.18(t，2H，CH2COOH，J＝7.2Hz)；2.34(t，2H，CH2CONH，J＝7.8Hz)；2.70(t，2H，CH2C，J＝7.8Hz)；3.03(q，2H，CH2NH，J＝6.7Hz)；6.70(s，1H，CCH)；7.48(s，1H，NCHN)；7.86(brt，1H，NH)。9.通過化合物145的合成舉例說明作為3-氨基磺酰基丙酸的衍生物的酰胺的合成在0-10℃下(反應(yīng)混合物的溫度必須不高于0℃)，將硫酰氯(64.8mL，0.8mol)在劇烈攪拌下逐滴添加至精細(xì)研磨的硝酸鉀(84.14g，0.883mol)和化合物1(36.9mL，0.333mol)的化合物。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。去掉冷卻，并在室溫下將混合物另外攪拌16-18小時。添加NaHCO3的飽和水溶液至pH7-8，用乙酸甲酯(2x200mL)進(jìn)行提取，將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，并在真空下移除溶劑。將黃色殘留物形式的技術(shù)產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。技術(shù)產(chǎn)物2的產(chǎn)量為46.5g(75％)。將乙醚(500mL)用氨飽和，同時冷卻至0℃，并將其在劇烈攪拌下一次性地添加至500mL乙醚中的化合物2(46.5g，0.249mol)的溶液。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌1小時。將沉淀過濾。在真空下移除濾液，向殘留物添加30mL的冷醚，并將沉淀濾出，用20mL的冷醚洗滌，并在空氣中干燥至恒定重量。所得的白色或微淡黃色晶體產(chǎn)物的產(chǎn)量為24.7g(60％)。將在50mL水中的氫氧化鉀(6.71g，0.120mol)水溶液添加至50mL水中的化合物3(10g，0.066mol)的溶液。將反應(yīng)物質(zhì)回流1小時，冷卻至室溫，并向其添加10％的HCl至pH2-3并在真空下移除至干燥。將丙酮(150mL)添加至所得的殘留物并攪拌30分鐘，將殘留物濾出并用丙酮(100mL)洗滌。將濾液分離并在真空下移除，并將所獲得的無色晶體產(chǎn)物4在空氣中干燥至恒定重量。在室溫下，將在50mL二烷中的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(6.2g，0.030mol)溶液逐滴添加至二烷-丙酮混合物(9∶1，400mL)中的化合物4(4.2g，0.027mol)和羥基琥珀酰亞胺(3.47g，0.030mol)的溶液。將反應(yīng)物質(zhì)攪拌12小時。將沉淀濾出，用50mL的二烷洗滌，并在真空下移除有機(jī)層。向所得的殘留物添加乙酸乙酯(50mL)，將沉淀濾出，用30mL的乙酸乙酯洗滌并在空氣中干燥至恒定重量。該白色晶體產(chǎn)物5的產(chǎn)量為3.3g(48％)。將化合物5(3.3g，0.013mol)添加至30mL的二甲基甲酰胺中的化合物6(1.33g，0.012mol)的溶液。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌16小時。在真空下移除多余量的溶劑，將所得的殘留物通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(吸附劑層高＝40mm，直徑＝20mm，洗脫液∶甲醇-氯仿(1∶5))上純化。將所獲得的淺黃色油狀物溶解于20mL的甲醇中，向其在乙酸乙酯中添加4MHCl(10mL)，并使其在室溫下靜置10小時。將沉淀濾出，用少量的甲醇洗滌并在空氣中干燥?？勺杂扇苡谒陌咨w產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.88g(82％)，在氯仿-甲醇(1∶1)系統(tǒng)中Rf＝0.45。LC/MS，單峰，其保留時間為0.5分鐘，[M+H]+＝247(條件D)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為7.9分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：2.53(t，2H，CH2C，J＝7.8Hz)，2.79(t，2H，CH2C＝O，J＝6.7Hz)，3.16(t，2H，CH2S，J＝6.7Hz)，3.34(q，2H，CH2NH，J＝6.4Hz)，6.84(s，2H，NH2)；7.43(s，1H，CCH)，8.26(t，1H，NH，J＝5.6Hz)，9.00(s，1H，NCHN)；14.51(brs，1H，NH)。10.通過化合物63的合成舉例說明在戊二?；糠种邪珻1-C6烷基取代的羧基基團(tuán)的二羧酸酰胺的合成將戊二酸酐(10g，87.6mmol)，N-羥基琥珀酰亞胺(3g，2.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.07g，8.8mmol)，無水叔丁醇(24mL，262mmol)，和三乙胺(3.6mL，25.8mmol)在干甲苯中的混合物在室溫下混合30分鐘，之后煮沸8小時，并使其在室溫下靜置過夜。將混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋，用10％的檸檬酸(3x100mL)溶液洗滌，之后用飽和鹽溶液(2x50mL)洗滌，并通過無水硫酸鈉干燥，并在真空下移除溶劑。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的洗脫混合物分離。無色油形式的醚(1)的產(chǎn)量為4.5g(27％)，[M+H]+＝187.49。將1，1′-羰基二咪唑(2.26g，14mmol)添加至50mL的無水四氫呋喃中的單醚(1)(2.2g，11.7mmol)的溶液，并將該混合物煮沸1小時。然后，將該混合物冷卻至室溫，并向其添加組胺二鹽酸鹽(2.15g，11.7mmol)和三乙胺(3.28mL，23.4mmol)。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌8小時，倒入100mL的10％鉀堿溶液中，用二氯甲烷(3x75mL)提取，通過無水硫酸鈉干燥，并在真空下移除溶劑。將目標(biāo)產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)的洗脫混合物分離。在重結(jié)晶后，白色晶體形式的目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.1g(33％)。LC/MS，單峰，其保留時間為0.93分鐘，[M+H]+＝282(條件G)。在條件6下的HPLC，單峰，其保留時間為13.4分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.38(s，9H，CH3CH)，1.68(五重峰，2H，CH2CH2CH2，J＝7.5Hz)；2.06(t，2H，CH2CONH，J＝7.4Hz)；2.15(t，2H，CH2COO，J＝7.4Hz)；2.60(t，2H，CH2C，J＝7.4Hz)；3.24(m，2H，CH2N)；6.73(brs，1H，CCH)；7.46(d，1H，NCHN，J＝1Hz)；7.70(brs，1H，NH)；11.67(brs，1H，NH)。11.通過化合物64的合成舉例說明在戊二?；糠种邪珻1-C6烷基取代的羧基基團(tuán)的二羧酸酰胺的合成將戊二酸酐(4.8g，42mmol)、組胺二鹽酸鹽(6g，32.6mmol)和三乙胺(13.7mL，97.8mmol)的混合物在150mL的無水四氫呋喃中煮沸24小時，冷卻至室溫，并將殘留物濾出，用四氫呋喃洗滌，并在70℃干燥10小時。以三乙胺鹽形式獲得10g的酸(1)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。[M+H]+＝225.99。將2.54mL(20mmol)的三甲基氯硅烷逐滴添加至50mL無水正丙醇中的酸(1)(3.26g，10mmol)的混懸液。將反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌4小時，用100mL的乙酸乙酯稀釋，用10％的鉀堿溶液(2x100mL)洗滌，然后用飽和鹽溶液(2x50mL)洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，并在真空下移除溶劑。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)的洗脫混合物分離。在從乙酸乙酯重結(jié)晶后，白色晶體形式的目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量為2g(74％)。LC/MS，單峰，其保留時間為0.4分鐘，[M+H]+＝268(條件G)。在條件6下的HPLC，單峰，其保留時間為11.8分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：0.87(t，3H，CH3CH2，J＝7.4Hz)，1.56(t，2H，CH2CH2CH2，J＝7.1Hz)，1.73(五重峰，2H，CH2CH2CH2)，2.07(五重峰，2H，CH2CO，J＝7.5Hz)；2.06(t，2H，CH2COO，J＝7.5Hz)；2.60(t，2H，CH2C，J＝7.4Hz)；3.25(m，2H，CH2N)；3.95(t，2H，CH2O，J＝6.7Hz)；6.73(brs，1H，CCH)；7.46(d，1H，NCHN，J＝1Hz)；7.72(brs，1H，NH)；11.7(brs，1H，NH)。12.通過化合物185的合成舉例說明焦谷氨酸酰胺的合成將在50mL二氯甲烷中的酸(1.55g，12mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸鹽(3.85g，12mmol)和三乙胺(1.66mL，12mmol)的混懸液攪拌10分鐘，添加胺(1.54g，12mmol)，并將混合物另外攪拌1小時。在真空下移除溶劑至干燥，并通過柱色譜法在硅膠上，用二氯甲烷-甲醇-氨水(5∶1∶0.01)的洗脫混合物進(jìn)行分離。通過石蠟HPLC在吸附劑C18上用水中的0.1％甲酸-乙腈中的0.1甲酸的梯度洗脫系統(tǒng)進(jìn)行額外的純化，并在真空下進(jìn)行干燥。黃色晶體形式的目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.43g(50％)。LC/MS，單峰，其保留時間為0.2分鐘，[M+H]+＝240(條件G)。在條件3下的HPLC，單峰，其保留時間為8.2分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.43(m，2H，CH2CH2CH2CH2CH2)；1.59(m，4H，CH2CH2CH2CH2CH2)；1.87(dddd，1H，CH2CH2CH，J＝12.0；9.0；5.6；4.5Hz)；2.11(m，2H，CH2CH2CO)；2.24(dddd，1H，CH2CH2CH，J＝12.0；9.8；8.4；6.8Hz)；2.62(brs，6H，NCH2)；3.28(m，2H，NHCH2CH2N)；3.96(ddd，1H，NHCHCH2，J＝8.6；4.6；1.0Hz)；7.68(brs，1H，NH)；7.94(brs，1H，NH)。13.通過化合物72的合成舉例說明包含-C-O-C(＝O)-鍵的化合物的合成將化合物1(25mL，0.32mol)添加至NaOH(13g，0.32mol)的溶液并加熱至45℃。將反應(yīng)物質(zhì)在60℃下攪拌12小時，并且之后在真空下移除甲醇。將所得的殘留物用乙醚(2x250mL)洗滌并在干燥器中在40℃下干燥12小時，且產(chǎn)物2的產(chǎn)量為38g(95％)。將芐基溴(29mL，0.25mol)添加至100mL的二甲基甲酰胺中的化合物2(38g，0.30mol)的混懸液。將反應(yīng)物質(zhì)在攪拌下在60℃陳化2小時。在真空下移除溶劑，并將所得的殘留物用10％的水性NaHCO3(200mL)稀釋并用CCl4(3x250mL)提取。將有機(jī)級分組合。在真空下移除溶劑，并將殘留物在空氣中干燥至恒定重量。產(chǎn)物3的產(chǎn)量為47g(80％)。將化合物4(6.3g，0.046mol)添加至100mL二甲基甲酰胺中的化合物3(9.0g，0.046mol)和三苯基膦(15.0g，0.056mol)的溶液。將所得的混懸液冷卻至-5℃，并在不高于+5℃的溫度下緩慢地添加偶氮二甲酸二異丙酯(11mL，0.056mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。在真空下移除溶劑，并將殘留物通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直徑＝50mm，吸附劑層高＝75mm，己烷-乙酸乙酯-甲醇(300∶150∶1)的系統(tǒng))上純化。產(chǎn)物5的產(chǎn)量為6.7g(45％)。將10％Pd/C(0.5g)添加至四氫呋喃(50mL)中的化合物5(4.9g，0.016mol)的溶液。將反應(yīng)混合物在80atm下用氫進(jìn)行水合，持續(xù)12小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，將混合物通過硅藻土層(10mm)。在真空下移除溶劑。將殘留物通過柱色譜法在硅膠PurasilTM230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直徑＝20mm，吸附劑層高＝40mm，氯仿-甲醇(4∶1)的系統(tǒng))上純化。產(chǎn)物6的產(chǎn)量為2.7g(75％)。該產(chǎn)物為無色晶體形式，在氯仿-甲醇(4∶1)的系統(tǒng)中Rf＝0.2。LC/MS，單峰，其保留時間為1.9分鐘，[M+H]+＝227(條件D)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為13.6分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.78(五重峰，2H，CH2CH2CH2，J＝6.9Hz)；2.25(t，2H，CH2COOH，J＝7.1Hz)；2.58(t，2H，CH2CO，J＝7.5Hz)；2.74(t，2H，CH2C，J＝7.5Hz)；4.01(t，2H，CH2O，J＝6.5Hz)；6.74(s，1H，CCH)；7.50(s，1H，NCHN)。14.通過化合物188的合成舉例說明焦谷氨酸酰胺的合成將在10mL甲醇中的新鮮蒸餾的(或新鮮獲得的)胺1(3g，0.0168mol)和焦谷氨酸2(2.4g，0.0168mol)的溶液陳化1周，用10mL的醚稀釋，并將沉淀濾出。將產(chǎn)物用補(bǔ)充了10％甲醇的干的醚洗滌。產(chǎn)量為4g(82.2％)。LC/MS，單峰，其保留時間為3.6分鐘，[M+H]+＝290(條件D)。在條件1下的HPLC，單峰，其保留時間為10.6分鐘。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.85-2.23(m，4H，CH2CH2CH)，3.26(m，2H，CCH2CH2N)；3.55(m，2H，CCH2CH2N)；3.95(m，1H，CH2CH2CH)；7.41(t，2H，苯并噻唑，J＝7.6Hz)，7.49(t，2H，苯并噻唑，J＝7.6Hz)，7.77(s，1H，NH)，7.95(d，2H，苯并噻唑，J＝8.0Hz)，8.06(d，2H，苯并噻唑，J＝8.1Hz)；8.19(t，1H，NH，J＝5.7Hz)。15.通過化合物141的合成舉例說明C1-C6烷基酰胺的合成將在400mL亞甲基氯中的組胺(12g，0.108mol)、丙酮(6.27g，0.108mol)、乙酸(9.7g，0.162mol)和三乙酰氧基硼氫化物(22.9g，0.108mol)的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镌?0-35℃下陳化3天。向其添加100mL的20％NaOH。分離層，并用補(bǔ)充了異丙醇(5＊50)的亞甲基氯提取。將溶液通過吸濕性棉絨過濾。在真空下移除溶劑?；衔?的產(chǎn)量為2.2g(13.3％)，將其未經(jīng)額外純化地另外使用。將戊二酸酐(46g，0.053mol)在攪拌和冷卻下添加至異丙醇(20mL)中的化合物3(2.2g，0.014mol)的溶液。添加后，將反應(yīng)混合物陳化12小時。在真空下移除溶劑。將殘留物通過色譜法在高度為30cm且直徑為5cm的柱中的硅膠上純化。洗脫液為氯仿-甲醇(5∶1)。產(chǎn)量為1.5g(39.1％)。]M+H]+＝268.17。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.12(s，6H，CH3)；1.75(五重峰，2H，CCH2CH2CH2C，J＝7.0Hz)；2.17(t，2H，CCH2CH2CH2C，J＝7.0Hz)；2.39(t，2H，CCH2CH2CH2C，J＝7.1Hz)；2.90(t，2H，CCH2CH2NC，J＝7.0Hz)；3.37(s，1H，OH)；3.60(s，1H，CCH2CH2NCH)；3.69(t，2H，CCH2CH2NC，J＝7.0Hz)；6.90(s，1H，NCHC)；7.49(s，1H，NCHNH)；8.24(s，1H，NH)。在表2中給出的下列化合物(不限制于所列舉的化合物)為根據(jù)所公開的方法制備。表2生物學(xué)活性的檢測以下為支持式I化合物在預(yù)防和治療根據(jù)本發(fā)明的疾病中的效果之實驗實施例的詳細(xì)描述，其中所公開的實施例不意在限制本發(fā)明的范圍。實施例1在體外式I的化合物針對柯薩奇病毒的抗病毒活性在該研究中使用了胰蛋白酶依賴性毒株HCXVA2，其經(jīng)預(yù)先適應(yīng)并引起受到柯薩奇病毒感染的小鼠的死亡。該實驗在重量為6至7g的小白鼠中進(jìn)行。以0.1mL/小鼠的劑量經(jīng)肌內(nèi)對動物進(jìn)行感染。所使用的導(dǎo)致小鼠死亡率的感染劑量為10LD50。通過在實驗組中的HCXVA2病毒感染小鼠相對于未處理動物的組的死亡率確定化合物提供醫(yī)療作用的能力。所研究的化合物和安慰劑為根據(jù)治療方案經(jīng)口施用。對小鼠施用生理鹽水溶液以作為安慰劑。將未處理的動物作為陰性對照并在與實驗動物相同的條件下保留于分隔的房間中。對于該實驗，以每組14-15只動物形成組。以30mg/kg體重的劑量施用化合物。所研究的化合物經(jīng)口每天施用一次，持續(xù)7天(第一次施用在感染后24小時進(jìn)行)。對動物監(jiān)測15天，期間每天對動物稱重并記錄死亡率。通式I的化合物通過減少動物的死亡率并提升其平均壽命期望而表現(xiàn)出針對柯薩奇病毒感染的實驗?zāi)Ｐ偷谋Ｗo(hù)性作用。對于一些特定的通式I的化合物的數(shù)據(jù)(無任何對所列舉化合物的限制)示于表3中。公開于該實施例中的所研究化合物的抗病毒活性表明這些化合物可用作柯薩奇腸道病毒感染中的有效藥物。表3在鼠模型中通式I的化合物針對柯薩奇A2病毒感染的功效實施例2通式I的化合物針對小鼠適應(yīng)RS病毒的抗病毒活性化學(xué)化合物在體外實驗鼠模型中針對RSV的抗病毒有效性為針對人病毒hRSV確定，其先前經(jīng)適應(yīng)以在小鼠肺中生長。小鼠在用0.05mL/小鼠的體積的醚短暫麻醉后，以0.5logTCID50的劑量經(jīng)鼻內(nèi)感染該病毒。將所研究的化合物根據(jù)治療方案以30mg/kg的劑量，經(jīng)5天每天一次經(jīng)口施用。第一次施用在感染后24小時進(jìn)行。對小鼠施用生理鹽水溶液以作為安慰劑。將未處理的動物作為陰性對照并在與實驗動物相同的條件下保留于分隔的房間中。每個實驗組包含12只動物。將利巴韋林以40mg/kg的劑量用作參照藥物。所研究化合物的抗病毒活性通過其對重量減輕的預(yù)防和對小鼠肺中hRSV繁殖的抑制的功效確定，通過測量實驗組相對于對照在感染后5天和7天的病毒滴度確定。對于通式I的一些特定化合物(無任何對所列舉化合物的限制)測量動物體重的結(jié)果示于表4中。在病毒對照組中，小鼠表現(xiàn)出相對于未處理動物的統(tǒng)計學(xué)顯著的體重降低。相比于對照動物，通式I的化合物的抗病毒活性在體重增加中是明顯的。表4用hRSV感染后5天和7天的小鼠平均體重#-相對于對照動物的統(tǒng)計學(xué)顯著差異(t-準(zhǔn)則，p＜0.05)。另外，通式I的化合物的治療作用通過其在感染后5天和7天在小鼠肺中對hRSV繁殖的抑制能力確定。通過在Hep-2細(xì)胞培養(yǎng)物中的10％肺混懸液的滴定確定病毒滴度。在通過TCID在37℃下孵育后2天記錄該結(jié)果。在施用所研究的化合物和參照藥物后，Hep-2細(xì)胞培養(yǎng)物中小鼠肺混懸液中的hRSV感染活性的測定結(jié)果在表5中給出。通式I的化合物對動物的施用導(dǎo)致hRSV感染活性的降低。通式I的化合物在hRSV感染的鼠模型中的抗病毒活性研究表明，所要求保護(hù)的化合物阻止了體重降低并減少了病毒在動物肺中的繁殖。表5抑制在小鼠肺中的hRSV繁殖實施例3通式I的化合物在免疫系統(tǒng)受抑制的鼠模型中針對RS病毒的抗病毒活性化合物針對人呼吸道合胞病毒(毒株A2，感染滴度為5×106TCID50/mL)的抗病毒活性在病毒性肺炎的Balb/c鼠模型中評估。在短暫的醚麻醉下將病毒以50μL的體積經(jīng)鼻內(nèi)接種至動物。通過在感染前5天腹膜內(nèi)施用100mg/kg劑量的環(huán)磷酰胺抑制動物對RS病毒的免疫應(yīng)答。在感染后24小時開始，將所研究的化合物根據(jù)治療方案以30mg/kg的劑量每天施用一次，持續(xù)5天。通過在感染后5天用呼吸道合胞病毒感染的肺水腫相對于對照的減少確定化合物的活性。示于表6中的對于一些特定通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)的結(jié)果表明，該病毒對動物的感染導(dǎo)致嚴(yán)重的肺水腫形成(從可能的4，評分為3.15-2.05)。所研究的通式I的化合物提供了對肺組織結(jié)構(gòu)的正?；饔?。表6感染后5天的Balb/c小鼠中RS病毒肺炎的肺水腫程度(M±SD，n＝5)根據(jù)t-準(zhǔn)則(p＜0.05)，＊標(biāo)記的值與對照值有差異。實施例4通式I的化合物針對鼻病毒的抗病毒活性在該研究中，使用了作者的hRV毒株。在短暫的醚麻醉下以0.05ml/小鼠的體積用該病毒感染動物。為了確定化合物在體外實驗?zāi)Ｐ椭嗅槍RV的功效，之前在小鼠中滴定了病毒，之后將小鼠感染，并經(jīng)口施用所研究的化合物。在感染后第4天通過Hela細(xì)胞培養(yǎng)物中的肺混懸液的滴定評估感染滴度。hRV病毒在實驗組的肺中的感染滴度通過TCID與對照組相比較地確定。在感染后12小時開始，將所研究的化合物和安慰劑(生理溶液)每天一次地經(jīng)口施用于小鼠，持續(xù)4天。將化合物以30mg/kg動物體重的劑量施用。將未處理的動物作為陰性對照并在與實驗動物相同的條件下留于分隔的房間中。在感染后第4天通過在Hela細(xì)胞培養(yǎng)物中測定的病毒感染活性的降低確定所研究化合物的抗病毒活性。在病毒對照組中，感染過程的發(fā)展與動物體重的降低相關(guān)，其中在3天和4天用所研究的通式I的化合物處理的小鼠的體重比對照動物的重量更高。對肺重量的研究表明，在實驗期間感染的小鼠的肺重量超過未處理小鼠的肺部重量，其指示了感染的過程。暴露于所研究的通式I的化合物作用的動物肺的重量顯著不同于(低于)在病毒對照組中的重量并且?guī)缀跖c未處理動物的肺重量相同。一些特定的通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)施用后，在Hela細(xì)胞培養(yǎng)物中小鼠肺混懸液中的hRV感染活性的測定結(jié)果示于表7中。表7在小鼠肺中HRV繁殖的抑制用通式I的化合物的處理導(dǎo)致hRV感染活性的降低。在hRV-感染的鼠模型中通式I的化合物的抗病毒活性的研究表明，所要求保護(hù)的化合物阻止了重量減少和肺重量的增加至在未處理動物組中觀測到的值，并減少了在動物肺中的病毒的繁殖。實施例5通式I的化合物針對副流感病毒的抗病毒活性在該研究中，使用了副流感病毒的仙臺毒株。在短暫的醚麻醉下用適應(yīng)小鼠肺的副流感病毒仙臺毒株，以0.05ml/小鼠的體積經(jīng)鼻內(nèi)感染重量為10-12g的遠(yuǎn)交小白鼠。引起小鼠70-80％死亡率的該病毒感染劑量為10LD50。用于該實驗中的每個組包含20只動物。將未處理的動物作為對照并在與實驗動物相同的條件下保留于分隔的房間中。通過在用病毒感染動物后24、48、72、96和120小時，對感染的小鼠以30mg/kg/小鼠的劑量每天一次經(jīng)口施用化合物而研究通式I的化合物的抗病毒活性。在相同的條件下向?qū)φ战M的小鼠施用安慰劑(0.2mL的生理溶液)。通過記錄在組中小鼠的死亡對動物進(jìn)行監(jiān)測，持續(xù)感染后14天。對每只動物進(jìn)行每天一次的觀察。該觀察包括動物的一般行為和身體狀況的評估。在施用制劑的日子中，在施用制劑之前的特定時間和施用之后約2小時進(jìn)行觀察。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)處理動物。通過比較施用了制劑和安慰劑的動物組中的死亡率評估化合物的活性。施用了通式I的化合物的動物組的死亡率降低了30-60％。對于一些特定的通式I的化合物的數(shù)據(jù)(無任何對所列舉化合物的限制)示于表8中。表8動物的實驗組中的死亡率實施例6在實驗性腺病毒模型中通式I的化合物的抗病毒活性在研究中，使用了人腺病毒5型。為了進(jìn)行腺病毒感染，使用了新生的敘利亞倉鼠，其中病毒引起具有對肝、肺和心臟損傷的傳播性病毒感染，將其用于重現(xiàn)病毒感染。在出生后48小時研究動物。每組包含5只倉鼠。將病毒以0.1mL的體積，以105TCID50的劑量皮下接種。在感染后12、36和60小時，用通式I的化合物以30mg/kg體重的劑量經(jīng)口進(jìn)行處理。對安慰劑組的動物施用磷酸鹽緩沖鹽水。將未處理的動物作為對照并在與實驗動物相同的條件下保留于分隔的房間中。在感染后72小時，將各組的動物安樂死、解剖并分離肝。通過電子顯微術(shù)觀察對肝臟中腺病毒感染的形態(tài)發(fā)生之超微結(jié)構(gòu)特征的作用評估治療效果。結(jié)果表明，用通式I的化合物的處理降低了肝中的破壞性過程和炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，在組織和肝細(xì)胞兩者的水平上使其結(jié)構(gòu)正?；?。對于一些特定的通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)之損傷的整體估計結(jié)果示于表9中。表9評估肝中的破壞性過程強(qiáng)度實施例7在實驗性皰疹性腦膜腦炎的鼠模型中通式I的化合物的抗病毒活性在該研究中，使用了屬于抗原2型的單純皰疹病毒。將重量為7-8g的遠(yuǎn)交小白鼠以包含10LD50劑量的0.05ml/小鼠的體積進(jìn)行i/c(腦內(nèi))感染。在小鼠中引起100％死亡率的病毒的感染劑量為10LD50。每個實驗組包含20只小鼠。將未處理的動物作為對照并在與實驗動物相同的條件下保留于分隔的房間中。通過在用病毒感染動物后24、48、72、96和120小時，對感染的小鼠以30mg/kg/小鼠的劑量每天一次經(jīng)口施用化合物而研究通式I的化合物的抗病毒活性。在相同的條件下向?qū)φ战M的小鼠施用安慰劑(0.2mL的生理溶液)。通過記錄在組中的小鼠的死亡對動物進(jìn)行監(jiān)測，持續(xù)感染后14天。對每只動物進(jìn)行每天一次的觀察。該觀察包括動物的一般行為和身體狀況的評估。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)操作動物。通過比較施用了制劑和安慰劑的動物組中的死亡率評估化合物的活性。施用了通式I的化合物的動物組的死亡率減少了25-50％。對于一些特定的通式I的化合物的數(shù)據(jù)(無任何對所列舉化合物的限制)示于表10中。表10動物實驗組中的死亡率實施例8在冠狀病毒感染的小鼠模型中通式I的化合物的抗病毒活性在該研究中，使用了作者的毒株HCoV，鑒定其為與原型毒株OC-43抗原性相似的組2病毒。在C57BL/6小鼠中通過比較在感染后14天經(jīng)處理的和對照的小鼠的死亡率研究化合物的功效。每個實驗組包含20只小鼠。在短暫的醚麻醉下以0.03ml/小鼠的體積經(jīng)鼻內(nèi)感染動物。將所研究的化合物以30mg/kg體重的劑量經(jīng)口施用于動物。向?qū)φ战M的動物施用生理溶液。將制劑每天一次地進(jìn)行施用，持續(xù)5天。對動物的處理在感染后24小時開始。施用了通式I的化合物的動物組的死亡率減少了30-50％。對于一些特定的通式I的化合物的數(shù)據(jù)(無任何對所列舉化合物的限制)示于表11中。表11動物實驗組中的死亡率實施例9在鼻咽炎的大鼠模型中評估化合物的功效通過對大鼠的每個鼻道經(jīng)鼻內(nèi)施用福爾馬林以誘發(fā)鼻咽炎。對大鼠的鼻道施用福爾馬林導(dǎo)致炎癥向相鄰組織的傳播，從而產(chǎn)生與人中的鼻咽炎癥狀相似的臨床模式。在環(huán)境適應(yīng)階段后，形成以下的組：-未處理的動物，對其胃內(nèi)施用0.2mL量的生理溶液，不誘發(fā)鼻咽炎；-對照組，由誘發(fā)鼻咽炎后胃內(nèi)施用0.2ml量的生理溶液3天的動物組成；以及-誘發(fā)鼻咽炎后以18mg/kg的劑量施用所研究的化合物3天的動物。每天至少兩次地每天進(jìn)行每只動物的臨床觀察。在通過對鼻道施用福爾馬林的Wistar大鼠鼻咽炎的誘發(fā)實驗中，在對照組動物中觀測到病理變化，其特征為在上呼吸道中急性炎癥過程的發(fā)展。所引起的病理學(xué)特征為增生、杯狀細(xì)胞數(shù)目增加、單核細(xì)胞和白細(xì)胞的明顯浸潤，以及由粘膜下腺體的黏液過度產(chǎn)生。在安樂死后，研究每組動物中的鼻道和咽喉中的炎癥模式。將鼻道用5mL的生理溶液洗滌并計數(shù)1μL中的細(xì)胞要素的評分。表12鼻道黏膜中宏觀特征的變化組n無變化從鼻道排出黏液未處理20200對照20020化合物21037化合物61046化合物341037化合物1151037化合物1181055化合物1411046化合物1971064化合物1981073化合物2511046化合物2751037化合物921064化合物1491055化合物1931064化合物3411064化合物51055化合物71064化合物151073化合物521055化合物681037化合物1001037化合物1311055化合物441046化合物1041064化合物1241073化合物1261046n-動物數(shù)量從表12中可見，通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)表現(xiàn)出抗炎活性并且在鼻咽炎模型中是治療有效的。所研究的化合物的藥物作用表現(xiàn)于炎性細(xì)胞流動和黏液過度產(chǎn)生的減少。多數(shù)通式I的化合物使鼻腔灌洗液中的細(xì)胞要素的數(shù)量相對于對照減少了40-58％。實施例10評估在葡萄球菌肺炎的鼠模型中化合物的功效在用金黃色葡萄球菌(小鼠適應(yīng)菌株)感染的遠(yuǎn)交小鼠(雌性)中評估化合物的功效。在感染前5天開始施用化合物，經(jīng)口以15和30mg/kg的劑量以0.2mL的體積施用。在第5天，在短暫的醚麻醉下通過以109CFU的劑量以0.05mL的體積施用金黃色葡萄球菌經(jīng)鼻內(nèi)感染小鼠。感染后1小時，以上述指定的劑量對小鼠繼續(xù)施用額外2天的化合物。參照藥物為以20mg/kg的單劑量靜脈內(nèi)施用的氨芐青霉素。對照為用金黃色葡萄球菌經(jīng)鼻內(nèi)感染并用PBS處理的小鼠。2天后將小鼠處死，將胸腔解剖，并在具有Columbia瓊脂的皮氏培養(yǎng)皿中進(jìn)行肺印記。在30℃下孵育24小時后，與對照相比，確定金黃色葡萄球菌細(xì)菌生長的存在(或不存在)。將細(xì)菌生長的強(qiáng)度以評分估計并表示為％。其結(jié)果在表13中給出。如從表13中可見，通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)表現(xiàn)出抗細(xì)菌活性并在肺炎模型中有效。表13在葡萄球菌肺炎的鼠模型中通式I的化合物的功效0-無生長25-零星的菌落(多至10個)50-零星的菌落(多至100個)75-多個菌落(多于100個)100-匯合生長實施例11評估支氣管周炎的大鼠模型中通式I的化合物的功效將SephadexG-200通過以5mg/kg的劑量單次吸入向Wistar雄性大鼠施用。將所研究的化合物經(jīng)胃內(nèi)向動物施用4次：在施用Sephadex之前24和1小時以及施用Sephadex之后24和45小時。在吸入Sephadex后48小時實施安樂死，并取肺用于組織學(xué)分析。將4-μm-厚的切片用蘇木精和伊紅染色。通過5點標(biāo)尺對肺中的炎性變化進(jìn)行評估，其中：1意指占據(jù)0-20％的所研究組織學(xué)制備物的面積的炎性浸潤；2意指占據(jù)21-40％的所研究組織學(xué)制備物的面積的炎性浸潤；3意指占據(jù)41-60％的所研究組織學(xué)制備物的面積的炎性浸潤；4意指占據(jù)61-80％的所研究組織學(xué)制備物的面積的炎性浸潤；以及5意指占據(jù)81-100％的所研究組織學(xué)制備物的面積的炎性浸潤；組中的大鼠數(shù)量從7至10只動物變動。肺的組織學(xué)分析表明Sephadex的單次吸入在大鼠中引起明顯的炎性浸潤細(xì)胞(優(yōu)選淋巴細(xì)胞)向細(xì)支氣管區(qū)域的流動(支氣管周炎)(表14)。化合物對大鼠的胃內(nèi)施用減少了支氣管周炎的癥狀。所有研究的通式I的化合物(無任何對所列舉化合物的限制)表現(xiàn)出在所檢測的劑量中的活性。表14支氣管周炎的大鼠模型中肺的組織學(xué)分析實施例12根據(jù)本發(fā)明化合物的劑型根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以包含無毒可藥用載體的單位劑型經(jīng)口、鼻內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用?；衔锟上蚧颊咭?.1至10mg/kg體重的日劑量，優(yōu)選以0.5至5mg/kg的劑量，一天一次或更多次地施用。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，對于特定患者的特定劑量取決于許多因素，如患者的年齡、體重、性別、一般健康狀況、飲食模式、藥物施用的時間表與途徑、藥物從身體排出的速率、以及所治療患者的疾病嚴(yán)重程度。藥物組合物包含用于獲得陽性結(jié)果的有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，并且可以以標(biāo)準(zhǔn)劑型(例如，以固體、半固體或液體形式)施用，其包含與載體或賦形劑形成的混合物中作為活性劑的化合物，適用于經(jīng)口、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用?；钚猿煞挚稍谂c傳統(tǒng)的無毒可藥用載體形成的組合物中，適用于制造溶液、片劑、丸劑、膠囊劑、包衣丸劑和其他劑型。多種化合物可用作賦形劑，如糖類，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖；甘露醇或山梨醇；纖維素衍生物；和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣。適用作粘合劑的化合物，包括淀粉糊(例如，玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉)、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。任選地使用的崩解劑包括上述的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂-瓊脂、藻酸和其鹽如藻酸鈉。任選的添加劑包括，例如，流動性控制劑和潤滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸和其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或丙二醇。穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和芳香劑也可用作添加劑。在標(biāo)準(zhǔn)劑型中，與載體組合使用的活性劑的量可根據(jù)接受治療的患者并根據(jù)治療劑的施用途徑而變化。例如，當(dāng)化合物以溶液的形式用于注射時，該溶液中活性劑的量為0.01至5wt.％。稀釋劑可選自0.9％的氯化鈉溶液、蒸餾水、用于注射的奴佛卡因溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液，其包含特定的增溶助劑。當(dāng)化合物以片劑的形式施用時，其量為每單位劑型5.0至500mg。通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如摻和、造粒、包衣丸劑成型、溶解和冷凍干燥的過程制備根據(jù)本發(fā)明化合物的劑型。片劑形式通過使用以下成分制備片劑形式：將組分混合并壓制以形成片劑。栓劑栓劑制劑的實施例根據(jù)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽1-100mg可可油以栓劑所需的量如有必要，可以用對應(yīng)的賦形劑制備直腸、陰道和尿道栓劑。用于注射的溶液用于注射的溶液制劑的實施例：根據(jù)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽1-50mg用于注射的水2mL劑型的制備通過標(biāo)準(zhǔn)方法，例如混合、造粒、包衣丸劑成型、溶解和冷凍干燥的過程制備根據(jù)本發(fā)明化合物的劑型。片劑形式通過使用以下成分制備片劑形式：通式I的化合物或其可藥用鹽100mg馬鈴薯淀粉20-50mg硬脂酸鎂3mg氣相二氧化硅1mg乳糖至300mg將成分混合并壓制以形成重量為300mg的片劑。凝膠膠囊將這些成分混合并造粒，且將所得的顆粒以220mg的量裝入固體凝膠膠囊中。栓劑栓劑制劑的實施例通式I的化合物或其可藥用鹽10-100mg可可油以栓劑所需的量如有必要，可以用對應(yīng)的賦形劑制備直腸、陰道和尿道栓劑。用于注射的溶液用于注射的溶液制劑的實施例：通式I的化合物或其可藥用鹽10-100mg用于注射的水2mL用于注射的溶液中的溶劑可為0.9％的氯化鈉溶液、蒸餾水、或奴佛卡因溶液。藥物形式為安瓿、瓶、注射器管和“插入物”。用于注射的溶液的制劑1通式I的化合物或其鹽10-100mg用于注射的水5mL用于注射的溶液中的溶劑可為0.9％的氯化鈉溶液或等滲磷酸鹽緩沖液。藥物的形式為安瓿、瓶、注射器管和“插入物”。用于注射的制劑可制備為多種劑量單位，如無菌溶液、無菌粉末和片劑。當(dāng)前第1頁1 2 3