領(lǐng)域本申請涉及納米結(jié)構(gòu)化分散體，所述納米結(jié)構(gòu)化分散體可以用來通過將所述分散體施用于眼表面上、前房中和后房中來有效治療眼睛的病癥和疾病。背景信息許多眼用制劑包括懸浮在軟膏中的藥物晶體，所述軟膏由礦物油和礦脂組成。這樣的制劑經(jīng)常導致對眼睛的刺激并且由于視力模糊和不便而導致患者的不依從性。其他眼用制劑是含有在水性溶液中的藥物混懸液的滴眼劑，它們中的一些是粘性的以延長在眼表面上的駐留時間。滴眼劑的有效使用受以下事實限制：許多有治療價值的藥劑當局部給藥于眼睛時可能導致局部刺激。角膜對化學劑的施用高度敏感。同樣，這種敏感性顯著地限制了許多其他有價值的治療劑的使用。現(xiàn)有眼用藥物制劑的另一問題是藥物的生物利用度不佳。例如，作為混懸液被遞送到眼睛前面的難溶性藥物，例如滴眼劑，必須在通過擴散被吸收到眼睛中之前被溶解。成問題地是，藥物溶出的速率典型地比從眼表面流體清除的速率慢得多。因此，無效的藥物吸收，即，不佳的生物利用度是困擾眼前部藥物遞送的問題之一。為了解決這一問題，典型地將不溶的或難溶的藥物，例如，前列腺素和二氟潑尼酯，溶解在有機賦形劑中，接著在水性載體中乳化。乳液的使用經(jīng)常導致對眼表面的刺激，其是由使用導致眼表面炎癥的賦形劑所引起的。當利用藥物治療用于慢性眼表面疾病療法，如用于青光眼、干眼癥和變態(tài)反應(yīng)(allergy)的療法時尤其如此。此外，乳液是固有不穩(wěn)定的，導致聚結(jié)以及隨后的相分離。對于眼后部疾病，問題是不同的。例如，曲安奈德的藥物混懸液被注射到玻璃體內(nèi)以減輕由糖尿病黃斑水腫引起的炎癥。向眼后段多次注射可能導致眼內(nèi)炎以及逐漸的視網(wǎng)膜剝離(retinaldetachment)。對無刺激性的、穩(wěn)定的、并且能夠遞送處于治療濃度的藥物持續(xù)延長的時段的用于眼部給藥的制劑，存在著需要。另外，需要無毒的和膜模擬性緩釋遞送體系以用于治療眼后部疾病。概述為了滿足上面討論的需要，提供了液晶藥物遞送體系。該體系包含分散在水性溶液中的尺寸為40-900nm的納米粒子。所述納米粒子包含脂質(zhì)組分和醇。所述水性溶液包含粘膜粘附性(muciadhesive)親水聚合物和緩沖劑。所述脂質(zhì)組分以所述體系的0.1-1重量％存在，且所述醇以所述體系的0.1-5重量％存在。所述粘膜粘附性親水聚合物以所述體系的1-5重量％存在。還公開了一種用于制備液晶藥物遞送體系的方法。所述方法包括以下步驟：(i)形成含有脂質(zhì)組分和醇的第一溶液，所述第一溶液被維持在第一溫度；(ii)獲得包含粘膜粘附性親水聚合物和緩沖劑的第二溶液，所述第二溶液是水性的并且被維持在第二溫度；(iii)將所述第一溶液和所述第二溶液混合以形成組合的納米/微米-分散體，所述混合通過高能混合過程實現(xiàn)；(iv)將所述組合的納米/微米-分散體在第三溫度進行微流化以形成納米-分散體；以及(v)在2-5℃溫育所述納米-分散體以形成液晶藥物遞送體系。在上面公開的方法中，所述第一溶液和所述第二溶液以1∶1至1∶15的重量比混合。另外，提供了通過上述方法制備的液晶藥物遞送體系。此外，公開了治療患者中的眼部病癥的方法，所述方法包括鑒定患有眼部病癥的患者并且將上述的液晶藥物遞送體系施用于所述患者的眼睛的步驟。在另一方面，公開了所述液晶藥物遞送體系在制造用于治療眼部病癥的藥物中的用途。在下面的附圖和描述中給出了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。從說明書和從權(quán)利要求書中，本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)勢將是顯而易見的。本文中引用的所有文件的內(nèi)容整體地通過引用并入本文。具體描述如上所述，所述液晶藥物遞送體系包括分散在水性溶液中的納米粒子。所述遞送體系具有獨特的內(nèi)部形態(tài)，所述內(nèi)部形態(tài)含有溶解在其間隙內(nèi)用于緩釋和吸收的難溶藥物分子，產(chǎn)生比利用混懸液可能達到的生物利用度更高的生物利用度。親水和疏水藥物兩者可以單個地或組合地被摻入到液晶遞送體系中。所述遞送體系是雙相液體，在連續(xù)水相中含有納米粒子相。藥物溶解在納米粒子相中，所述納米粒子相含有親水和疏水組分兩者。當混合在一起時，相彼此相互作用形成液晶相。納米粒子相和連續(xù)相之間的相互作用顯示出有序納米結(jié)構(gòu)化組裝體的獨特特性。所述相單獨地不是有序的或液晶的。液晶相被定義為具有常規(guī)液體和固體晶體之間的特性的物質(zhì)狀態(tài)。液晶可以像液體那樣流動，但其分子可以以晶體樣取向存在。相當在光學顯微鏡下在交叉偏振光鏡下觀看時，液晶將顯示出多色紋理，即，雙折射。當加熱時，液晶相還具有不同的熔態(tài)轉(zhuǎn)化，如通過差示掃描量熱法測定的。由于晶體具有顯示光的布拉格反射的能力，因此X射線衍射技術(shù)也可以用來表征液晶。所述液晶藥物遞送體系含有尺寸為40nm-900nm的納米粒子，其可以容易地穿透通過眼的所有組織，如角膜和鞏膜。所述遞送體系被設(shè)計成是粘膜粘附的，以增強在眼表面上的駐留時間。如上所述，所述液晶藥物遞送體系包括分散在水性溶液中的納米粒子。還如上所述，所述納米粒子包含脂質(zhì)組分和醇。所述脂質(zhì)組分可以包含，例如，磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯。所述醇可以是鯨蠟醇。所述納米粒子還可以包含膽固醇、甘油、聚乙二醇(PEG)400、聚丙二醇(PPG)、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)407、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、蓖麻油和聚乙二醇化(PEGylated)蓖麻油中的一種或多種。另外地，如聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)(PLGA)的聚合物可以包含在所述納米粒子中用于緩釋制劑。在一個實施方案中，所述納米粒子包含磷脂酰膽堿、中鏈甘油三酸酯和鯨蠟醇。在另一個實施方案中，所述納米粒子包含磷脂酰膽堿、中鏈甘油三酸酯、膽固醇和鯨蠟醇。上述的水性溶液包含粘膜粘附性親水聚合物。所述聚合物可以是，但不限于，透明質(zhì)酸鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、羧甲基纖維素、白蛋白、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、粘蛋白、1-4β葡聚糖、聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)、羅望子籽多糖、海藻酸鈉、聚卡巴普、和聚卡波非，或其衍生物和混合物。所述水性溶液還包含緩沖劑。所述緩沖劑可以是，但不限于，乙酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、ε-氨基己酸；氨基酸鹽如谷氨酸鈉、硼酸、和檸檬酸。優(yōu)選地，所述緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。在所述液晶藥物遞送體系的特定實施方案中，所述納米粒子包含磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯、鯨蠟醇、PEG-400、PPG、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和蓖麻油，并且所述水性溶液包含透明質(zhì)酸鈉。在另一特定實施方案中，所述納米粒子包含磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯、膽固醇、鯨蠟醇、PEG-400、PPG、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和蓖麻油，并且所述水性溶液包含透明質(zhì)酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。上述組分可以以下面的量包含在所述液晶藥物遞送體系中，所述量以所述體系的重量％表示：0.1-1％磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯；0.1-5％鯨蠟醇；0.2-2％PEG-400；0.2-1％PPG；0.1-0.7％PEG-硬脂酸酯；0.1-0.25％泊洛沙姆407；0.01-0.15％泰洛沙泊；0.01-0.02％聚山梨醇酯80；1-5％蓖麻油；0.1-0.5％透明質(zhì)酸鈉；0.01-0.02％磷酸二氫鈉；0.05％磷酸氫二鈉和75-90％去離子水(dH2O)。備選的液晶藥物遞送體系含有所有這些組分，并且還含有0.02-0.2％膽固醇。進一步的實施方案包含0.1-0.5％黃原膠代替透明質(zhì)酸鈉。另外的實施方案包含0.1-0.5％羧甲基纖維素代替透明質(zhì)酸鈉。在具體的實施方案中，所述液晶藥物遞送體系包含1重量％磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯、1重量％鯨蠟醇、2重量％PEG-400、1重量％PPG、1重量％、0.7重量％PEG-硬脂酸酯、0.22重量％泊洛沙姆407、0.10重量％泰洛沙泊、0.10重量％聚山梨醇酯80、和3.8重量％蓖麻油、0.14重量％透明質(zhì)酸鈉、0.02重量％磷酸二氫鈉；0.05重量％磷酸氫二鈉、和余量的dH2O。備選的液晶藥物遞送體系包含相同量的所有這些組分，并且還包含0.2重量％膽固醇。上述的液晶藥物遞送體系還可以包含占所述體系的0.01-0.5重量％的活性藥物成分(API)。API負載在納米粒子中。API可以是，但不限于，丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、可的松(cortisone)、倍氯米松(beclometasone)、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)、醋酸脫氧皮質(zhì)酮(deoxycorticosteroneacetate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednoletabonate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟米龍(fluorometholone)、利美索龍(rimexolone)、曲伏前列素(travoprost)、莫西沙星(moxifloxacin)、醋酸潑尼松龍(prednisoloneacetate)、泊沙康唑(posaconazole)、布地奈德(budesonide)、奈替米星(netilmycin)或莫匹羅星(mupirocin)。在特定的實施方案中，所述液晶藥物遞送體系包含0.01-0.1重量％丙酸氟替卡松、0.01-0.1重量％地塞米松、0.01-0.1重量％二氟潑尼酯、0.1-0.5重量％依碳酸氯替潑諾、0.1-0.5重量％泊沙康唑、0.1-0.5重量％布地奈德、0.05-0.5重量％奈替米星或0.05-0.5重量％莫匹羅星。在具體實施方案中，所述液晶藥物遞送體系包含0.1重量％丙酸氟替卡松。所述液晶藥物遞送體系的上述實施方案中的每一個可以具有6-7.5的pH，250-340mOsm/L的同滲濃度(osmolarity)和200-1000cP的粘度。上述液晶藥物遞送體系具有儲存穩(wěn)定性。例如，分散在水性溶液中的納米粒子不從分散體中沉降出來持續(xù)至少90天。所述液晶藥物遞送體系可以是噴霧劑、注射劑，或被配制成滴眼劑。所述液晶藥物遞送體系可以是被預裝入注射器中的高粘度液體。本文公開的液晶藥物遞送體系可以通過以下步驟制備。首先，形成含有脂質(zhì)組分和醇的第一溶液。在優(yōu)選實施方案中所述脂質(zhì)組分可以包含磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯。所述醇可以是鯨蠟醇。在形成所述溶液后，其可以維持在40-55℃。在備選的實施方案中，將API溶解在第一溶液中。下一步，獲得為水性的第二溶液，所述第二溶液包含粘膜粘附性親水聚合物和緩沖劑。所述粘膜粘附性親水聚合物可以是透明質(zhì)酸鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、羧甲基纖維素、1-4β葡聚糖、聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)、羅望子籽多糖、海藻酸鈉、聚卡巴普、和聚卡波非，或其混合物。所述緩沖劑可以是，但不限于，乙酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、ε-氨基己酸；氨基酸鹽如谷氨酸鈉、硼酸、和檸檬酸。優(yōu)選地，所述緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。所述第二溶液可以被維持在5-55℃、優(yōu)選40-55℃的溫度。所述第一溶液和所述第二溶液混合在一起以形成組合的納米/微米-分散體。第一溶液和第二溶液之間的重量比可以為1∶1至1∶15(例如，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶11，1∶12，1∶13，1∶4，1∶15)。優(yōu)選地，所述比率為1∶9。如上所述，將第一溶液和第二溶液混合形成組合的納米/微米-分散體通過高能混合過程來實現(xiàn)。高能混合過程可以是，例如，高剪切混合、超聲處理、或兩個過程的組合。對組合的納米/微米-分散體進行微流化以形成納米-分散體。微流化可以例如通過高壓均質(zhì)化來進行。微流化可以在40-55℃進行8-24h的時期。由此形成的納米-分散體可以在2-5℃溫育12-24h的時期以形成液晶藥物遞送體系。所述方法的備選實施方案除了所有上述步驟以外還包括將納米-分散體在2-5℃溫育12-24h的時期之前將其混合16-24h的步驟。此混合步驟可以通過高剪切混合來實現(xiàn)。另外，此混合步驟可以在-10至15℃進行。在一個實施方案中，混合在-10至-1℃進行。在備選的實施方案中，混合在8-15℃進行。在另一實施方案中，混合在室溫進行。上面提到的第一溶液也可通過在所述脂質(zhì)組分和所述醇之外添加PEG-400、PPG、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和蓖麻油來形成。在另一實施方案中，還添加膽固醇以形成第一溶液。在另外的實施方案中，將PLGA添加到第一溶液。在所述方法的特殊實施方案中，由10重量％磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯、10重量％鯨蠟醇、20重量％PEG-400、10重量％PPG、7重量％PEG-硬脂酸酯、2.2重量％泊洛沙姆407、1重量％泰洛沙泊、1重量％聚山梨醇酯80和38重量％蓖麻油形成第一溶液。第一溶液也可在這些組分之外利用2重量％膽固醇形成。丙酸氟替卡松以1％溶解到第一溶液中。在此特殊實施方案中，第二溶液含有0.2重量％磷酸二氫鈉、0.5重量％磷酸氫二鈉和1.5重量％透明質(zhì)酸鈉。第一溶液和第二溶液以1∶9重量比混合。上述的第一溶液可以逐步的方式制備。例如，可以首先將API在脂質(zhì)組分和醇中增溶。這種增溶可以在溶解想要的量的API所需的溫度下進行。所述溫度可以是，例如，25-65℃。在增溶API后，可以加入上述附加的賦形劑中的一種或多種以形成第一溶液。如果使用了較高的溫度來增溶API，則第一溶液的溫度可以降低至30-45℃。如上面詳細描述的那樣，通過高能混合過程將第一溶液與含有粘膜粘附性親水聚合物的第二溶液混合。在備選實施方案中，將粘膜粘附性親水聚合物從第二溶液中省略，并在微流化步驟之后但在最終的溫育步驟之前添加。當使用對混合步驟中的剪切力敏感的特定粘膜粘附性親水聚合物時此備選方法可能是必不可少的。上面還提到了治療患者中的眼部病癥的方法。該方法包括鑒定患有眼部病癥的患者并且將上述的液晶藥物遞送體系施用于所述患者的眼睛的步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過本領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如，眼部檢查，來鑒定患有眼部病癥的患者?？梢杂盟鲆壕幬镞f送體系治療的眼部病癥包括但不限于手術(shù)后炎癥(post-operativeinflammation)、炎癥(inflammation)、變應(yīng)性鼻炎(allergicrhinitis)、變應(yīng)性結(jié)膜炎(allergicconjunctivitis)、瞼板腺功能障礙(meibomianglanddysfunction)、感染(infection)、結(jié)膜炎(conjunctivitis)、角膜炎(keratitis)、潰瘍(ulcer)、瞼炎(blepharitis)、青光眼(glaucoma)、葡萄膜炎(uveitis)、糖尿病黃斑水腫(diabeticmacularedema)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)、眼內(nèi)炎(endophthalmitis)、脈絡(luò)膜新生血管(choroidalneovascularization)、淚腺功能障礙(tearductdysfunction)、角膜皰疹(cornealbleb)和干眼癥(dryeye)。所述液晶藥物遞送體系可以通過滴眼劑、噴霧劑和注射液被施用于眼睛。在特定的實施方案中，所述液晶藥物遞送體系通過玻璃體注射施用。待施用的液晶藥物遞送體系優(yōu)選與已知對治療眼部病癥有效的API一起配制。所述API可以是，但不限于，丙酸氟替卡松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、曲安奈德、甲基強的松龍、可的松、倍氯米松、糠酸氟替卡松、醋酸脫氧皮質(zhì)酮、依碳酸氯替潑諾、二氟潑尼酯、氟米龍、利美索龍、曲伏前列素、莫西沙星、醋酸潑尼松龍、泊沙康唑、布地奈德、奈替米星或莫匹羅星。在其他實施方案中，所述液晶藥物遞送體系可以與非甾體抗炎藥一起配制，所述非甾體抗炎藥包括但不限于奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬酸鈉(bromfenacsodium)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬鈉(flurbiprofensodium)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、和氟比洛芬鈉(flurbiprofensodium)。在另一實施方案中，可以將抗微生物劑摻入到液晶藥物遞送體系中?？刮⑸飫┌?，但不限于，妥布霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmycin)、紅霉素(erythromycin)、桿菌肽(bacitracin)、阿奇霉素(azithromycin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、硫酸慶大霉素(gentamycinsulfate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride)、氧氟沙星(ofloxacin)、磺胺醋酰鈉(sulfacetamidesodium)、硫酸多粘菌素B(PolymyxinBsulfate)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、硫酸新霉素(neomycinsulfate)、桿菌肽鋅(bacitracinzinc)、和短桿菌肽(gramicidin)。上述的液晶藥物遞送體系可以與疏水性藥物一起配制。疏水性藥物的實例包括，但不限于，ROCK抑制劑、EGFR抑制劑、A-1激動劑、PARP抑制劑、SOD模擬物、PPAR激動劑、WNT抑制劑、SYK-特異性抑制劑、JAK-特異性抑制劑、SYK/JAK或多激酶抑制劑、MTOR、STAT3抑制劑、VEGFR/PDGFR抑制劑、c-Met抑制劑、ALK抑制劑、mTOR抑制劑、P13Kδ抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、p38/MAPK抑制劑、大環(huán)內(nèi)脂類、唑類衍生物、前列腺素、NO-釋放劑、肽、NSAID、類固醇、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、降血壓藥、癌癥藥物或抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥、診斷用藥和抗氧化劑。也可以將上面提到的API中的任一種的組合摻入到液晶藥物遞送體系中。備選地，液晶藥物遞送體系可以不與API一起配制，并且可以施用用于治療其中淚液產(chǎn)生受損或缺少的眼部病況。不需要進一步闡明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于上面的描述將本發(fā)明利用到其極限。下面的具體實施例要被理解為僅是說明性的，并且不以任何方式限制本公開的其余部分。實施例實施例1：工藝發(fā)展的優(yōu)化如上所述，納米粒子(相I)是制劑的含API的部分。將API溶解在模擬膜的賦形劑的混合物中，所述賦形劑是可共溶的并且還增溶所述API。使用的所述賦形劑應(yīng)當通常被認為是安全的(GRAS)并且被USFDA批準用于眼科用途。API在相I中的高溶解度將確保所述API在最終納米分散體中的高濃度。含有至少一種疏水性組分和一種親水性組分的相I也是液晶分散體系中的分散相。在不同的相I混合物中檢驗API的溶解度。首先，在10g由PHOSALTMMediumChainTriglycerides(“MCT”)和聚乙二醇-400(PEG-400)的7∶3(w/w)混合物構(gòu)成的相I中測定丙酸氟替卡松的溶解度。在此示例性相I中，MCT是磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯的混合物，其是疏水性組分，PEG-400是親水性組分。將MCT和PEG-400加入到玻璃瓶中，并將混合物渦旋2分鐘，直至所述組分形成均質(zhì)混合物為止。將丙酸氟替卡松以遞增的方式加入，并使用ScilogexMSH280Pro熱攪拌板在37℃的溫度在850rpm攪拌。持續(xù)攪拌直至達到飽和溶解度為止。在10g此相I混合物中丙酸氟替卡松的飽和溶解度為108.7mg。為了增加丙酸氟替卡松在相I中的溶解度，將礦物油(Drakeol600LT)加入到組合物中。如上面所述制備含有MCT∶PEG-400∶礦物油重量比為7∶2∶1的相I。相I的總量為10g。將丙酸氟替卡松以遞增的方式加入，并且在每次向混合物添加丙酸氟替卡松之后將混合物攪拌5分鐘并渦旋5分鐘。在此相I中，98.2mg的丙酸氟替卡松在37分鐘內(nèi)完全溶解。還評估含有重量比為2.9∶7∶0.1的PEG-400、聚丙二醇(PPG)和克列莫佛(cremophor)的另一相I混合物。使用克列莫佛的原因是其被廣泛用作助溶劑以增加難溶藥物的溶解度。在45℃以990rpm攪拌20分鐘后丙酸氟替卡松在此相I中的飽和溶解度為10g中103.7mg。還在乙醇中的5％鯨蠟醇中評價丙酸氟替卡松的溶解度。在此相I中，當以1200rpm在45℃攪拌2分鐘時200.30mg丙酸氟替卡松完全溶解在10g中。制備含有30％w/wPEG-400、60％w/wPPG、5％w/wMCT、0.25％w/w鯨蠟醇和4.75％w/w乙醇的另一相I混合物。在10g此相I中，在45℃以1280rpm攪拌15分鐘后180mg丙酸氟替卡松完全溶解。還利用此相I測試不同的API，即，曲安奈德。發(fā)現(xiàn)在45℃以1280rpm攪拌20分鐘后220mg曲安奈德溶解在10g相I中。曲安奈德是具有低水溶解度的非甾體抗炎藥。測試相I的更多改動形式，目的是進一步提高API溶解度。為了達到此目的，將額外的疏水組分引入到相I中。制備含有30％w/wPEG-400、20％w/wPPG、0.5％w/w鯨蠟醇、9.5％w/w乙醇、5％w/wMCT和35％w/w蓖麻油的相I。逐步地加入曲安奈德，使用設(shè)定為45℃的ScilogexMSH280Pro將混合物以840rpm攪拌。曲安奈德在10g此相I中的飽和溶解度為230mg。相II是水相，將相I倒入、泵入或注射入其中，并隨后混合。相II是僅含有親水性賦形劑的水性溶液，其提供了維持pH并且避免API在最終制劑中的pH相關(guān)的不穩(wěn)定性的緩沖劑。相II的優(yōu)化通過將其與相I混合形成相III來監(jiān)測。如上所述，相III是用于當使用高能過程將相I和相II混合時形成的乳液的術(shù)語。配制含有0.5％w/w透明質(zhì)酸鈉、0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉、0.04％w/w磷酸二氫鈉和98.56％w/w蒸餾H2O(dH2O)的處于pH6.5±0.1的相II。將1重量份的含有30％w/wPEG-400、20％w/wPPG、0.5％w/w鯨蠟醇、9.5％w/w乙醇、5％w/wMCT和35％w/w蓖麻油的相I以0.5g/min的流速注射入到9重量份的相II中以形成相III。使用與sonotrodeS3microtip偶聯(lián)的HeilscherUP200S超聲波處理器進行混合過程，所述處理器設(shè)定為25％振幅和0.5個循環(huán)。相II容納在設(shè)定為32℃的夾套式容器內(nèi)。如通過HoribaLA952粒徑分析儀測量的，發(fā)現(xiàn)此相III的平均粒徑為26μm。通過此過程制備的乳液的粒徑不均一；粒徑分布的方差為2157.60。在減小相III的不均一性和大粒徑的嘗試中，將聚乙二醇硬脂酸酯(PEG-硬脂酸酯)加入到相I中。PEG-硬脂酸酯是混合的聚乙二醇(聚氧乙烯聚合物)的二硬脂酸酯和相應(yīng)的游離乙二醇的混合物。它們典型地用作藥類化合物中的乳化劑和增溶劑。另外，為了在制劑中達到更高水平的疏水含量并且避免高水平的乙醇，使用更大量的MCT，并且如上所述使用鯨蠟醇。為了避免鯨蠟醇在較低溫度下的凝結(jié)，在67℃以250rpm混合疏水性組分。制備含有28％w/wPEG-400、10％w/wPPG、10％w/w鯨蠟醇、10％w/wPhosalMCT、2％w/wPEG-硬脂酸酯和40％w/w蓖麻油的相I。將此相I(1重量份)以0.5g/min的流速注入到5重量份的相II(0.5％w/w透明質(zhì)酸鈉、0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉、0.04％w/w磷酸二氫鈉、98.56％w/wdH2O)中以形成相III。如上所述利用設(shè)定為25％振幅和0.5個循環(huán)的超聲波處理器進行混合過程。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。發(fā)現(xiàn)相III的平均粒徑為30μm。通過此過程制備的乳液在粒徑均一性方面較好，粒徑分布的方差為653.4，但粒徑增加。為了進一步減小粒徑，改變相I和相II之間的比率，同時保持它們的組成不變。為了形成相III，使用設(shè)定為30％振幅和1個循環(huán)的超聲波處理器混合1重量份的相I和15重量份的相II(兩者在前面段落中均已描述過)。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。通過此改動的過程制備的乳液在粒徑均一性方面較好，粒徑分布的方差為6.35，平均粒徑為3.6μm。在此改動方案中，在超聲波處理器上設(shè)定的振幅為30％，與上述的25％形成對照。盡管采用了增加的振幅，但發(fā)現(xiàn)在超聲處理后最終相III的溫度低于相I和相II之間的比率為1∶5的相III乳液。因此，發(fā)現(xiàn)兩個因素以有利的方式影響粒徑，即較低的相III溫度和較低的相I與相II比。將相I與相II的比率從1∶5降低至1∶15將具有稀釋API在最終制劑中的濃度的作用。因此，測試其他的不會如1∶15比率那樣多的降低藥物濃度的相I/II比。上面提到的相I和相II的組成保持不變。相III由相I與相II以1∶11的比率形成。同樣地，混合過程使用設(shè)定為30％振幅和1個循環(huán)的超聲波處理器進行。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。由此制備的相III的平均粒徑為5.87μm，粒徑分布的方差為86.30。相I和相II之間的比率對乳液中粒子的尺寸具有重要作用。提供藥物的最佳濃度(而不將其稀釋太多)的比率在形成有效的藥物遞送體系中是最重要的。如上所述，保持相III的低溫度是產(chǎn)生較小粒徑的重要因素。另外，增加超聲處理持續(xù)時間是另一個因素。增加超聲處理的持續(xù)時間是有問題的，因為這導致相III溫度增加。這種增加又促成了粒徑增加。為了避免由于溫度增加而引起的粒徑增加，向所述過程中引入了對相III的水浴超聲處理。相I和相II的組成保持不變，且將相比率保持在1∶11。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。如上所述使用30％振幅和1個循環(huán)進行超聲混合過程以形成相III。將由此形成的相III接受15分鐘的水浴超聲處理。相III的平均粒徑為5.48μm，粒徑分布的方差為8.23。相III的溫度為28℃，表明相III溫度保持相對恒定。在制劑開發(fā)中加入水浴超聲處理過程是有利的改變，因為粒徑保持相同，而方差從86.30減小到8.3，表明均一性增加。在液晶納米乳液的情況下，觀察到在乳液中較大粒子(如由大的方差證明)的存在，導致了乳液中的聚結(jié)和最終的相分離。同樣地，方差也是穩(wěn)定性的指標。在進一步增加粒徑的嘗試中，測試各種表面活性劑。泰洛沙泊是烷基芳基聚醚醇類型的非離子型液體聚合物且是一種用來輔助液化的表面活性劑，將泰洛沙泊高于其0.018mM的臨界膠團濃度(CMC)加入到相II。相I的組成保持不變(28％w/wPEG-400、10％w/wPPG、10％w/w鯨蠟醇、10％w/wPhosalMCT、2％w/wPEG-硬脂酸酯、40％w/w蓖麻油)且相II用0.5％w/w透明質(zhì)酸鈉、0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉、0.04％w/w磷酸二氫鈉、4％0.1mM泰洛沙泊溶液和98.56％w/wdH2O配制。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。通過如上所述首先利用設(shè)定為30％振幅和1個循環(huán)的處理器超聲混合，由1∶11的相I與相II比形成相III。將相III混合物接受15分鐘的水浴超聲處理。由此形成的相III的平均粒徑為1.81μm，粒徑分布的方差為1.02，表明乳液具有均一的粒徑。相III的溫度始終為29℃，表明溫度保持幾乎未變。在制劑開發(fā)中加入泰洛沙泊是有利的，因為粒徑減少達600％，并且方差從8.3減小到1.02，表明是穩(wěn)定的乳液。測試的另一表面活性劑是聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80在其CMC以下使用。相I的組成保持不變，而相II用0.5％w/w透明質(zhì)酸鈉、0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉、0.04％w/w磷酸二氫鈉、0.00015％w/w聚山梨醇酯80和98.56％w/wdH2O配制。將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器中。相I與相II的比率保持在1∶11。如前面段落中所述進行混合過程。在形成相III后，將其接受15分鐘的水浴超聲處理。相III的平均粒徑為53.75μm，粒徑分布的方差為6.05，表明在其CMC以下添加Tween并不減小粒徑。進行相似的研究以評價處于其CMC以下的泰洛沙泊對粒徑的作用。與利用處于其CMC以下的聚山梨醇酯80制備的相III乳液相比，泰洛沙泊的存在的確減小了粒徑。而且，此相III顯示出良好的粒徑均一性，表明是穩(wěn)定的制劑。進行試驗以評價溫度和泰洛沙泊的協(xié)同作用。在較低的溫度進行這些試驗，所述較低溫度通過將相II夾套式容器設(shè)定為15℃來實現(xiàn)。在超聲處理后所得的相III溫度為22℃。盡管實現(xiàn)了較低的相III溫度，但粒徑為7.14μm，方差為136.18，兩個值均大于在較高溫度下所獲得的那些值。粒徑的增加歸因于透明質(zhì)酸鈉的存在，在較低溫度下透明質(zhì)酸鈉增加相II的粘度。因此，穩(wěn)定劑的存在被工藝溫度所遮蓋，并且工藝溫度被證明對于乳液來說是更重要的因素。進行另一組研究以評價超聲處理強度對粒徑的作用。觀察到當如上所述使用設(shè)定為40％振幅(與上述的30％相對照)和1個循環(huán)的超聲波處理器進行混合過程時，平均粒徑減小至2.41μm，方差為1.58。很顯然較強的超聲處理導致較小的粒徑。另外，從一系列實驗觀察到超聲處理強度的重要性比在測定粒徑中混合相的相III溫度更大。因為發(fā)現(xiàn)較高的超聲振幅是有利的因素，因此將超聲強度升高至在循環(huán)1時60％振幅。將相比率減小至1∶10(相I比相II)，代替1∶11，并且將相II容納在設(shè)定為25℃的夾套式容器。在形成相III后，使其接受15分鐘的水浴超聲處理。發(fā)現(xiàn)平均粒徑為1.09μm，乳液十分均勻，方差僅為0.2116。進行一系列實驗以進一步評價透明質(zhì)酸鈉，即，透明質(zhì)酸的鈉鹽的作用，透明質(zhì)酸是在多種結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn)的糖胺多糖。透明質(zhì)酸鈉是一種含有葡萄糖醛酸鈉-N-乙酰氨基葡萄糖的重復二糖單元的長鏈聚合物，其天然存在于角膜內(nèi)皮上。出于兩個原因?qū)⑼该髻|(zhì)酸鈉引入到相II中：(a)其作為組織潤滑劑起作用并且促進傷口愈合，和(b)其增加制劑的粘度，由此增加遞送體系和靶器官之間的接觸時間。相I的組成保持不變(28％w/wPEG-400、10％w/wPPG、10％w/w鯨蠟醇、0％w/wMCT、2％w/wPEG-硬脂酸酯、40％w/w蓖麻油)。將各種濃度的透明質(zhì)酸鈉加入到相II(0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉和0.04％w/w磷酸二氫鈉、dH2O)。結(jié)果顯示在下表1中。觀察到向相II添加0.4％w/w透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)生的乳液具有較小的粒徑(50％的粒子小于1μm，即，D50＜1μm)，而其他濃度的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)生大于1μm的粒徑。表1.粒徑分布隨透明質(zhì)酸鈉濃度的變化。顯示的值為粒徑分布(μm)。D50＝50％的粒子小于顯示的值；D90＝90％的粒子小于顯示的值；眾數(shù)(mode)＝統(tǒng)計眾數(shù)。為了進一步減小乳液中粒子的尺寸，將高剪切混合引入到所述過程中。使用裝配有高剪切網(wǎng)的SilversonL5MA混合器來混合相I和相II。在具體實施例中，相I的組成為27％w/wPEG-400、10％w/wPPG、10％w/w鯨蠟醇、10％w/wMCT、2％w/wPEG-硬脂酸酯、40％w/w蓖麻油和1％w/w地塞米松。從上述的方法改動制備相I的方法以便加入地塞米松。將疏水組分稱重并在50-55℃混合以形成均質(zhì)混合物。然后加入親水組分并將混合物持續(xù)攪拌至均勻。最后，加入地塞米松，并繼續(xù)在50-55℃混合直至藥物完全溶解為止，產(chǎn)生清亮溶液。相II含有0.4％w/w透明質(zhì)酸鈉、0.63％w/w氯化鈉、0.3％w/w磷酸氫二鈉、0.04％w/w磷酸二氫鈉、0.28％w/wPEG-硬脂酸酯、0.14％w/w聚山梨醇酯80和98.21％w/wdH2O。為了形成550g的相I/相II比為1/10的相III，將500g相II倒入設(shè)定為25℃的夾套式容器中。將處于39℃的相I(50g)以0.5g/min(±0.1)注入至相II，同時用高剪切網(wǎng)以10,000rpm混合15分鐘。下一60分鐘將混合器降為6000rpm。由此形成的相III的平均粒徑為0.85μm(±0.44)，方差為0.196。為了進一步改進制劑，在前面段落中描述的相I和相II的組成通過將PEG-硬脂酸酯在相I中的濃度提高到3％和將其從相II中省略來進行改動。另外，將泰洛沙泊以0.3％w/w加入至相II。為了以1/10的相I/相II比制備100g相III，在混合步驟前將90g相II冷卻以降低工藝總溫度，之后將其倒入至設(shè)定在15℃的夾套式容器。將處于50℃的相I(10g)以0.5g/min(±0.1)注入至相II，同時通過安裝有乳化網(wǎng)的SilversonL5MA在30℃以6,000rpm混合60分鐘，并以10,000rpm再混合15分鐘。相III的平均粒徑為4.58μm(±9.58)，具有91.58的大方差。由于存在非常大的粒子，因此將混合器的頭從乳化網(wǎng)改變?yōu)榉娇赘呒羟芯W(wǎng)，因為后者提供更多的剪切。將乳液進一步混合另外5分鐘。利用高剪切網(wǎng)的混合將粒子的平均尺寸降至0.68μm(±0.38)。制劑的同滲重模(osmolality)是制劑開發(fā)中的重要因素。當測量時，發(fā)現(xiàn)在前面段落中所述的制劑的同滲重模為360mOsm/kg。為了降低制劑的同滲重模，將PEG-400的量減小為20％w/w且將PEG-硬脂酸酯的量增加至7％w/w。而且，移除透明質(zhì)酸鈉，因為其增加相II的粘度，由此在混合期間促成較大的粒徑。通過將在設(shè)定為25℃的夾套式容器中的500g相II與處于50-55℃的50g相I混合形成100g量的相I/相II比為1/10的相III。將相I以1.0g/min(±0.1)注入至相II，同時利用高剪切網(wǎng)以700rpm在25℃混合15分鐘，以6000rpm在19℃混合60分鐘，接著在30℃以10,000rpm混合10分鐘。相III的平均粒徑為0.141μm(±13.38)，具有184.14的大方差。相I進入相II中的流速是影響相III制劑的粒徑的重要因素。這在采用高剪切混合的制劑開發(fā)工藝中更為明顯。進行一系列實驗以評價相I流速對相III乳液的粒徑的作用。方差，而非平均粒徑、眾數(shù)或中值尺寸，被認為是穩(wěn)定性的量度，因為方差是乳液的總均勻性的指標。例如，如果乳液的平均粒徑為0.1μm且方差為2.0μm，則其指示乳液具有小部分的比所需粒子大的粒子，且它們的存在可能最終導致聚結(jié)和相分離。結(jié)果顯示在下表2中。顯然增加的流速導致較大的方差，即，低穩(wěn)定性。流速(g/min.)方差0.4750.751.042.462.079.542.0822.756.57197.96表2.方差隨流速的變化在利用各種混合工藝制備的制劑之間粒徑存在著相當大的差異。如上所述，在制劑的開發(fā)中使用三種不同的混合試驗方案。通過高剪切混合將相I和相II混合產(chǎn)生的在200nm以下的粒子的百分比始終高于80％。通過單獨超聲處理將相I和相II混合產(chǎn)生的制劑具有少于0.8％的200nm以下的粒子，而超聲處理法和混合的組合產(chǎn)生的制劑具有12-50％的尺寸小于200nm的粒子。使用各種API來測試此藥物遞送平臺的可行性。發(fā)現(xiàn)該平臺有效用于使用多種難溶于水的非甾體抗炎藥制備納米分散體。示例性的藥物如下，以它們相應(yīng)的D50和D90值來給出：地塞米松(D50＝0.139μm；D90＝0.170μm)，曲安奈德(D50＝0.134μm；D90＝0.197μm)，和丙酸氟替卡松(D50＝0.141μm；D90＝0.181μm)。實施例2：分析方法通過將20μL小滴的分散體置于顯微鏡載玻片上并用玻璃蓋玻片將其覆蓋來對其進行成像，小心保持乳液的完整性。使用OlympusBX51PPolarizingLightMicroscope的100X物鏡在交叉偏振光鏡下在油滴下檢查分散體。檢查含藥物的和不含藥物的分散體兩者。通過在2％w/w甘油、0.1％w/w十水焦磷酸鈉的溶液中添加大約20μL的相III分散體來進行粒徑分析。使用HoribaLA-950V2粒徑分析儀在室溫下，即，22-25℃測量相III納米-分散體的粒徑分布。通過將1.0g含藥物的相III置于1.5mL離心管中并使用EppendorfCentrifuge5145D在室溫將其以6000rpm離心10分鐘來測量包封效率(mg/G)。將100μL離心物轉(zhuǎn)移到含900μL75％乙腈/25％水的HPLC小瓶。通過HPLC在λmax＝239nm測量樣品中藥物，例如，地塞米松的濃度。將濃度計算為mg藥物/g相III分散體。如下在37℃、pH7.4測定體外藥物釋放：將相III分散體(1g)轉(zhuǎn)移到Spectra/PoreFloat-A-LyzerG2透析裝置，然后將其置于含有40g在處于pH7.4、37℃的磷酸鹽緩沖劑中的1％羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的50mL的可鎖式離心管中。將整個組裝體加載在RobbinsScientificModel400旋轉(zhuǎn)式溫育器上。在每個時間點，取出1mL樣品，并加入新鮮緩沖劑以替換去除的體積。使用HPLC在λmax＝239nm測量樣品中的藥物含量?；铙w外角膜滲透性測試是篩選制劑的滲透眼組織的能力的有用工具。使用新鮮切除的角膜，可以測試制劑的跨過角膜擴散的能力。通過生物膜擴散的能力與制劑賦形劑、其物理狀態(tài)(例如，懸浮液、溶液、乳液、分散液)以及其分配系數(shù)(P)和logP直接相關(guān)。從附近的屠宰場獲得新鮮的小牛眼，并且使用無菌技術(shù)小心切除角膜。角膜必須新鮮切除并且在1-2小時內(nèi)使用。在無菌層流凈化罩中在Class100環(huán)境中切除角膜。通過首先引流房水，接著使用手術(shù)刀小心切掉角膜進行初步切除；使用鉗子和剪子切掉剩余組織來進行切除術(shù)。將切下的角膜保存在含有小量的水合溶液的皮氏培養(yǎng)皿中，所述水合溶液包含處于pH7.0的0.1重量％谷胱甘肽、0.051重量％磷酸二鈉和99.45重量％H2O。API在接受液(receptorfluid)中的溶解度在角膜滲透性試驗中是非常關(guān)鍵的。藥物在接受液中的飽和溶解度必須大大大于藥物在接收溶液中的理論濃度。典型接受液的組成為1重量％HP-β-CD、.051％磷酸二鈉、0.017重量％磷酸二氫鈉和98.55重量％H2O。使用Franz-Cell擴散室系統(tǒng)進行角膜滲透性研究。Franz-Cell系統(tǒng)由安裝在單個單元上的6個各自具有磁性攪拌盤的直列夾套池組成，每個池連接至主系統(tǒng)水夾套。使用再循環(huán)熱浴將水夾套維持在37℃用于實驗的持續(xù)。每個池由在頂部上的供給池和接受池構(gòu)成，在供給池處用移液管移入已知體積的制劑，在接受池的下方具有采樣側(cè)臂。供給池和接受池之間的接合處是向上凸的，模擬角膜的形狀。每個接受池容納5mL接受液，并且每個供給池容納200μL被研究的制劑。使用裝有針頭的注射器將接受液加入到每個接受池。緩慢地添加溶液，直至在供給池接合處上存在凸的彎月面為止。記錄體積，并填充剩余的池。在將角膜稱重后，使用一對鉗子將其置于接受池-供給池接合處的頂部，小心放置以確保角膜中沒有褶皺且沒有氣泡。一旦就位，小心地蓋上供給池蓋子，并用金屬夾子鎖定就位。通過使用標準用吸液管將200μL制劑沉積到每個供給室來快速連續(xù)添加樣品并記錄次數(shù)。將供給室和采樣臂密封以確保不發(fā)生顯著的蒸發(fā)。在2，4，6，7和22小時從接受池獲取樣品。通過HPLC如上所述分析樣品的API含量。通量(J)是每單位時間藥物跨過膜的量。指定單位按質(zhì)量/面積/時間計。通過下式計算通量：J＝Q/(A·t)，其中Q是在時間t內(nèi)穿過膜的化合物的量，A是以cm2計的暴露的膜的面積。通量的單位是重(微克)/cm2/min。實施例3：制備含有0.1％丙酸氟替卡松的納米結(jié)構(gòu)的分散體相I的制備通過將3gMixedChainTriglycerides(“MCT”)、3g鯨蠟醇和11g蓖麻油加入至預配衡的玻璃燒杯中來制備30g量的相I。在熱板上將混合物加熱至55℃并持續(xù)攪拌以形成均質(zhì)混合物。向此混合物中加入6g聚乙二醇-400、3g聚丙二醇、2.1gPEG-40-硬脂酸酯、0.666g泊洛沙姆407、0.3g泰洛沙泊和0.3gTween80，接著在55℃攪拌。確保達到均質(zhì)混合物后，關(guān)閉攪拌板的加熱組件。一旦混合物冷卻至40℃-45℃就向所述混合物加入丙酸氟替卡松(0.24g)。攪拌所述混合物直至丙酸氟替卡松完全溶解至均質(zhì)的清亮溶液中，且看不到顆粒物為止，由此形成相I。相II的制備將由0.051g磷酸二氫鈉、0.156g磷酸氫二鈉和299.796g蒸餾H2O(dH2O)制備的300g量的相II加入到配衡的玻璃燒杯中。攪拌此混合物直至鈉鹽完全溶解，由此形成相II。相II的pH為7.3。相III的制備相III是用于當使用高能過程將相I和相II混合時形成的分散體的術(shù)語。在此實施例中，使用高剪切混合來獲得最終的分散體。為了獲得100g相III，將10g相I以1g/min的流速注入到90g相II中，并使用SilversonL5MA高剪切實驗室混合器連續(xù)混合混合物。在注入期間，將相I保持在40-45℃并將相II冷卻至8℃。更具體地，將相II倒入至與設(shè)定為-10℃的冷卻裝置連接的夾套式容器。使用兩種混合速度來獲得最終的分散體，即，相III。當相I被注入到相II中時使用7,500RPM的高速。在完全加入相I后，對于剩余的混合時間將混合速度降低至5,040RPM。將混合進行總計150分鐘。在此實施例中，對于前10分鐘使用高混合速率，然后使用較低的速率。丙酸氟替卡松的最終濃度為按相III的重量計0.1％。在分散體中粒徑的統(tǒng)計眾數(shù)為120nm。分散體的中值粒徑為122nm，且85％的所有粒子小于300nm。分散體看上去是乳白色的、均質(zhì)的，并且在室溫下儲存時是穩(wěn)定的。當通過偏振光顯微鏡檢查時，分散體表現(xiàn)出獨特的納米結(jié)構(gòu)，近似于液晶狀態(tài)。分散相是半固體的，通過相II插入到相I中而成為這樣。分散體的納米尺寸使得其適合滲透到組織中。實施例4：制備含有地塞米松的納米結(jié)構(gòu)分散體相I的制備通過將3gMCT、3g鯨蠟醇和12g蓖麻油在玻璃燒杯中混合來制備30g量的相I。在熱板上將此混合物加熱至55℃并持續(xù)攪拌以形成均質(zhì)混合物。向此混合物中加入6g聚乙二醇-400、3g聚丙二醇、2.1gPEG-40-硬脂酸酯、0.6g泊洛沙姆407，接著在55℃持續(xù)攪拌。在形成均質(zhì)混合物后，關(guān)閉攪拌板的加熱組件。一旦混合物冷卻至40-45℃就向所述混合物加入地塞米松(0.3g)。攪拌該混合物直至地塞米松完全溶解為止。相II的制備通過在玻璃燒杯中混合0.051g磷酸二氫鈉、0.156g磷酸氫二鈉和299.796gdH2O制備300g量的相II。攪拌此混合物直至鈉鹽完全溶解。相II的pH為7.3。相III的制備如下形成相III：通過將90g相II倒入至與設(shè)定為-10℃的冷卻裝置連接的夾套式容器而冷卻至8℃。將10g量的保持在40-45℃的相I以1g/min的流速注入到相II中，使用SilversonL5MA高剪切混合器連續(xù)混合。如上面所述的實施例3那樣，使用兩種混合速度來獲得最終的分散體，即，相III。初步地，使用10,000RPM的高速，即，初步混合，同時將相I注入到相II中。在引入全部相I后，對于剩余的混合時間以5,040RPM的低速進行混合，即，二次混合。將混合進行總計150分鐘，其中對于前10分鐘使用高混合速率，然后使用較低的速率。地塞米松的最終濃度為按相III的重量計0.1％。對分散體的分析表明粒徑分布的中值粒徑(d50)為143nm，眾數(shù)為141nm，且90％的分散的納米結(jié)構(gòu)化粒子小于245nm。在室溫下隨著時間推移納米結(jié)構(gòu)化分散體是穩(wěn)定的。當在顯微鏡下檢查時，所述分散體證明是有序的顯微結(jié)構(gòu)，指示是有序的但是液體狀的狀態(tài)。另外的分析表明地塞米松以0.845mg/G被包封。體外藥物釋放測定指示至少25％的地塞米松在3小時內(nèi)釋放，表明是高生物利用度的制劑。如上所述測試0.1％地塞米松的納米結(jié)構(gòu)化制劑的角膜滲透性。施用于角膜上的大約35％的地塞米松在22小時的時期內(nèi)釋放到接受溶液中，指示制劑的高生物利用度。相反，在相同測定中測試的地塞米松混懸液表現(xiàn)出在22小時內(nèi)相當?shù)偷模?％的角膜滲透性。另外，在完成擴散研究后，在乙腈中對角膜進行提取，并分析地塞米松含量。在用所述制劑處理的角膜中觀察到基本上如長效制劑樣的效應(yīng)，表明利用此制劑可以實現(xiàn)緩釋效應(yīng)。更具體地，從角膜提取的地塞米松的量平均為初始負載到所述角膜上的總量的35％。實施例5：制備含有依碳酸氯替潑諾的納米結(jié)構(gòu)化分散體相I的制備如上面實施例4中所述制備30g量的相I，不同之處在于加入依碳酸氯替潑諾(0.3g)代替地塞米松。相II的制備如上面實施例4中所述制備300g量的相II。相III的制備如上面實施例4中所述以相I與相II的1∶9(w/w)比率形成相III。依碳酸氯替潑諾的最終濃度為按相III的重量計0.1％。對分散體的分析表明粒徑分布的中值粒徑(d50)為159nm，眾數(shù)為160nm，且90％的分散的納米結(jié)構(gòu)小于303nm。在室溫下納米結(jié)構(gòu)化分散體穩(wěn)定至少60天，沒有觀察到沉降或降解。當在顯微鏡下檢查時，所述分散體證明是有序的顯微結(jié)構(gòu)，指示是有序的但是液體狀的狀態(tài)。另外的分析表明被包封的依碳酸氯替潑諾的量為1.24mg/G。藥物的體外釋放為3小時內(nèi)釋放35％。令人驚奇地，在22小時內(nèi)依碳酸氯替潑諾的角膜滲透性為36％，相對的是此藥物的市售制劑，即，凝膠為8％。實施例6：通過高剪切混合和微流化制備不含藥物的納米結(jié)構(gòu)化分散體相I的制備通過將7.01gMCT、7.01g鯨蠟醇和28g蓖麻油在玻璃燒杯中混合來制備70g量的相I。在熱板上將此混合物加熱至55℃并持續(xù)攪拌以形成均質(zhì)混合物。向此混合物中加入7.07g聚乙二醇-400、7.07g聚丙二醇和4.97gPEG-40-硬脂酸酯，接著在55℃持續(xù)攪拌。在形成均質(zhì)混合物后，關(guān)閉攪拌板的加熱組件。相II的制備通過在玻璃燒杯中混合0.21g泰洛沙泊、0.11gTween80、1.441g一水檸檬酸、6.9688g脫水檸檬酸鈉、0.140g泊洛沙姆407和691.68gdH2O制備700g量的相II并加入到玻璃燒杯中。攪拌此混合物直至鈉鹽完全溶解。相II的pH為6.0。相III的制備如下形成總計600g的相III：在與設(shè)定為50℃的冷卻裝置連接的夾套式容器中將540g相II保持在50-55℃。將60g量的保持在50-55℃的相I倒入到相II中并使用設(shè)定為7500RPM的SilversonL5MA高剪切混合器混合15分鐘。將所得的分散體在28psi的壓力下通過微流化器4次。對分散體的分析表明粒徑分布的中值粒徑(d50)為176nm，眾數(shù)為207nm，且90％的分散的納米結(jié)構(gòu)小于358nm。在室溫下納米結(jié)構(gòu)化分散體隨時間推移是穩(wěn)定的，并且當在顯微鏡下檢查時，所述分散體證明是有序的顯微結(jié)構(gòu)，指示是有序的但是液體狀的狀態(tài)。微流化步驟導致單模態(tài)分散。實施例7：通過高剪切混合和超聲處理法制備不含藥物的納米結(jié)構(gòu)化分散體相I的制備如上面實施例6中所述制備70g量的相I。相II的制備也如上面實施例6中所述制備70g量的相II。相III的制備如下形成總計600g的相III：在與冷卻裝置連接的夾套式容器中將540g相II保持在40-45℃。將60g量的保持在40-45℃的相I倒入到相II中并使用設(shè)定為7500RPM的SilversonL5MA高剪切混合器混合15分鐘。將所得的分散體利用設(shè)定為50％振幅的HeilscherUP200S超聲波處理器使用sonotrodeS3microtip進行超聲處理。將分散體超聲處理三次，在每次超聲處理后取等分試樣以監(jiān)測超聲處理的效果。對分散體的分析表明粒徑分布的中值粒徑(d50)為167nm，眾數(shù)為140nm，且75％的分散的納米結(jié)構(gòu)小于316nm。另外，在室溫下納米結(jié)構(gòu)化分散體隨時間推移是穩(wěn)定的，并且當在顯微鏡下檢查時表現(xiàn)出有序的顯微結(jié)構(gòu)。實施例8：丙酸氟替卡松在納米結(jié)構(gòu)化分散體中的溶解度制備含有20％的PEG-400、10％的PPG、10％的鯨蠟醇、1％的MCT、7％的PEG-硬脂酸酯、2.22％的泊洛沙姆407、1％的泰洛沙泊、1％的聚山梨醇酯80、38％的蓖麻油和1-2％的丙酸氟替卡松的相I。相II的組成為磷酸二氫鈉(0.017％)、磷酸氫二鈉(0.052％)、透明質(zhì)酸鈉(0.15％)和dH2O(99.78％)。將相I與相II以1∶9的重量比混合。在此制劑中可達到的丙酸氟替卡松濃度為0.1-0.2％。值得注意的是，當丙酸氟替卡松單獨溶解在每種賦形劑中并且將每種賦形劑對溶解度的貢獻相加時，所期望的丙酸氟替卡松最大濃度僅為0.05％。然而，所述制劑令人驚訝地以0.1-0.2重量％溶解丙酸氟替卡松。還確定鯨蠟醇和MCT的組合存在提供了提高的增溶作用，即使丙酸氟替卡松在MCT中的溶解度是最小的(0.150mg/ml)。丙酸氟替卡松在鯨蠟醇中的溶解度為0.3mg/ml。如剛才所述，最終的分散體中的丙酸氟替卡松濃度為1-2mg/ml(0.1-0.2％)。不受理論所約束，可能藥物的增加的溶解度是由各相的協(xié)同自組裝形成插層的有序相所引起的。實施例9：相I的疏水性的作用在此實施例中，添加膽固醇以獲得較高濃度的疏水賦形劑。相I的組成為PEG-400(20％)、PPG(10％)、鯨蠟醇(10％)、膽固醇(2％)、MCT(10％)、PEG-硬脂酸酯(5％)、泊洛沙姆407(2.22％)、泰洛沙泊(1％)、聚山梨醇酯80(1％)、蓖麻油(36.9％)和丙酸氟替卡松(1-5％)。相II的組成為磷酸二氫鈉(0.017％)、磷酸氫二鈉(0.052％)、透明質(zhì)酸鈉(0.15％)和dH2O(99.78％)。相I與相II以1∶9的重量比混合。在此制劑中可達到的丙酸氟替卡松最終濃度為0.1-0.5％。期望通過將在每種單獨賦形劑中溶解的量相加來溶解的丙酸氟替卡松的最大量為0.06％。同樣，在此實施例9中，在納米-分散體中達到的疏水性藥物的濃度大于通過相I的每種單獨組分溶解藥物的理論可能值。實施例10：來自納米分散體的體外藥物釋放使用上述實施例8中所述的相I和相II制備納米-分散體，不同之處在于摻入地塞米松代替丙酸氟替卡松。用Silverson高剪切均質(zhì)器混合相I與相II，使兩相處于40-45℃之間的溫度，接著使用微流化器進行高壓均質(zhì)化。在室溫下使混合物通過微流化器1-5次。然后用Silverson高剪切均質(zhì)器將所得的混合物在-10℃混合過夜(18-22小時)?；旌虾螅瑢⒎稚Ⅲw在2-5℃之間保存22-24小時。通過用頂置式Scilogix攪拌槳混合器以1800RPM將相I和相II混合2-3小時由相同的組分形成微米分散體。各個相的溫度為40-45℃。微米分散體不在2-5℃溫育22-24小時。粒徑測量顯示納米分散體的D50為100-250nm，而微米分散體的D50為60-90μm。地塞米松從納米分散體和微米分散體的體外累積釋放率在處于pH7.4、37℃的磷酸鹽緩沖鹽水中測定。結(jié)果指示100％的初始負載在微米分散體中的地塞米松在40小時后釋放。相反，在相同時段內(nèi)僅～55％的初始負載在納米分散體中的地塞米松被釋放。初始量的地塞米松的50％的累積釋放對于微米分散體測量為10小時，相比，納米分散體為24小時。微米分散體的較大粒子對于藥物釋放來說具有更大的擴散路徑。預期從微米分散體的釋放將比從納米分散體的釋放慢。同樣，這種結(jié)果是出人意料的。同樣，不受理論約束，認為納米分散體的插層有序納米結(jié)構(gòu)對于待釋放的藥物分子形成了彎曲的擴散路徑。實施例11：通過角膜滲透性測量的生物利用度制備丙酸氟替卡松(0.1％)的4種不同的制劑以確定導致生物利用度增加的參數(shù)。制劑I包含上面實施例8中所列舉的所有賦形劑，除了MCT、鯨蠟醇和透明質(zhì)酸鈉以外。制劑II與制劑I相同，但還包含透明質(zhì)酸鈉。制劑III與實施例8中所述相同。制劑IV與實施例9中所述相同。遵循與實施例8中所述相同的混合試驗規(guī)程制備4種制劑。如上面實施例2中所述測試四種制劑的角膜滲透性。結(jié)果表明在將制劑施用于角膜上后在7-22小時之間制劑I中僅2.39％的丙酸氟替卡松滲透通過角膜。類似地，在7-22小時內(nèi)制劑II中僅2.3％的丙酸氟替卡松擴散通過角膜。相比之下，在7-22小時之間17％和20％的丙酸氟替卡松分別從制劑III和制劑IV擴散通過角膜。顯然，這兩個制劑證明與均缺少MCT和鯨蠟醇的制劑I和II相比具有更高的生物利用度。其他實施方案在本說明書中公開的所有特征可以以任意的組合進行組合。在本說明書中公開的每個特征可以被具有相同、等效或相似目的的備選特征替換。因此，除非另外特別說明，則公開的每個特征僅是類屬系列的等效或相似特征的實施例。從上面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本公開的必要特性，并且在不背離其精神和范圍的前提下，可以對本公開做出各種改變和改型從而使其適應(yīng)于各種用途和條件。因此，其他實施方案也在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。當前第1頁1 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