本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備化合物唑吡坦的方法。

背景技術(shù)：
唑吡坦(Zolpidem，又稱安眠藥，Stilnox)化學名為N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法國賽諾菲公司研制的一種非苯二氮卓類的短效的咪唑并吡啶類的鎮(zhèn)靜催眠藥，于1988年首次上市，用于治療失眠以及腦部疾病。研究顯示，唑吡坦作為新一代的催眠藥，其雖不像傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物對受體GABA有高度的親和力，但其選擇性高，對苯二氮雜卓受體BZR1的親和力強于BZR2，且另有特殊的結(jié)合位點，導致氯離子通道開放，使氯離子流入神經(jīng)細胞內(nèi)，引起細胞膜超極化，從而抑制神經(jīng)細胞元激動1。唑吡坦的半衰期短，作用僅維持1.6小時，撤藥時無反彈作用，副作用小且對呼吸無抑制作用，是目前最受歡迎的鎮(zhèn)靜催眠藥之一?，F(xiàn)有技術(shù)公開的唑吡坦的制備方法有：(1)(OrganicPreparationsandProceduresInternational，2011，43：260-264，如下式結(jié)構(gòu)，化學名為N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制備方法為：上述合成方法中使用了劇毒品氰化鈉，存在操作危險，反應步驟較長，操作繁瑣的缺陷，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(2)EP50563公開的制備方法：該合成方法中使用了劇毒品氰化鈉和CH3l，操作危險，且反應步驟較長，操作繁瑣，在將氰基轉(zhuǎn)化成酰胺時，需向反應體系中在加熱條件下長時間通入干燥的HCl氣體，且反應中采用敏感不穩(wěn)定的CDl，在工業(yè)上受到了限制。(3)US4492695公開的制備方法：該合成方法盡管避免了使用CH3l，但需更長的路線和時間，且收率不高，同時，反應中同樣用到了CDl。(4)US4794185公開的制備方法：該合成方法中很難將未反應的起始原料6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶與產(chǎn)物分開，在氯代和還原兩步驟中采用了有毒品SOCl2和NaBH4，且收率不高。(5)US6407240公開的制備方法：上述路線也使用了SOCl2，同樣存在以上方法中的缺陷。(5)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746公開的制備方法：5-甲基-2-氨基吡啶與4-甲基苯甲醛先縮合成亞胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)2催化下與N，N-二甲基丙炔酰胺環(huán)合生成目標化合物；該合成路線雖較簡潔且比較經(jīng)濟，但此催化體系是在微反應器和手套箱中完成，當在正常條件下或放大操作時，收率急劇下降，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，文獻TetrahedronLetters，2010，51，4605-4608，TetrahedronLetters，2011，52，5789-5793和Synthesis，2011，21，3463-3470也報道了類似的方法，其中文獻TetrahedronLetters，2010，51，4605-4608和Synthesis，2011，21，3463-3470未報道唑吡坦的合成，表明在其報道的條件下不能合成唑吡坦；而文獻TetrahedronLetters，2011，52，5789-5793雖報道了唑吡坦的前體酯類化合物的合成，但同樣存在與Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746中類似的缺點，且所用催化劑InBr3價格昂貴，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本發(fā)明鑒于目前唑吡坦良好的社會效益和經(jīng)濟效益以及反應收率、工業(yè)化條件和環(huán)保政策，提供一種能夠安全且容易控制的合成化合物唑吡坦的有效方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供一種化合物唑吡坦的制備方法；所述方法能克服現(xiàn)有方法合成路線較長、成本較高的缺點。本發(fā)明方法為一種有效的三組分串聯(lián)反應的制備唑吡坦的新方法；該方法反應步驟較短、條件溫和、原子經(jīng)濟、環(huán)境友好、收率較高、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體而言，本發(fā)明的一種制備化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步驟，在催化劑作用下先將化合物II、III縮合成V，再與化合物IV在催化劑和添加劑作用下成環(huán)得到式I化合物N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反應式如下：其中，R選自-N(CH3)2，-N(n-Pr)2，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，芐氧基等烷氧基；化合物II與III的反應中，反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺中的一種或幾種。其中優(yōu)選甲苯；反應催化劑選自質(zhì)子酸，如對甲基苯磺酸、樟腦磺酸等，優(yōu)選對甲苯磺酸；反應催化劑用量為化合物II摩爾量的5％；化合物II和III的反應溫度為溶劑的回流溫度，優(yōu)選120℃；化合物II和III的摩爾比為1∶1.05。化合物V與IV的閉環(huán)反應中，反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一種或幾種，其中優(yōu)選甲苯作溶劑；反應催化劑選自Cu、Cul、CuCl、CuBr、Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2、CuF2、t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF2、Cs2CO3、AlMe3、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3)4、FeCl3、LDA、CeCl3、Zn(OTf)2、InCl3、InBr3、I2中的一種或幾種，其中優(yōu)選Cul；反應催化劑用量為化合物V摩爾量的5％～50％，優(yōu)選50％；添加劑選自N，N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF3·Et2O、Et3N、i-Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲繞啉、2，2′-聯(lián)吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、R-1，1′-聯(lián)-2-萘酚、S-1，1′-聯(lián)-2-萘酚、(±)-1，1′-聯(lián)(2-萘酚)、1，1′-聯(lián)萘-2，2′-雙二苯膦、Me2S、Bu2S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酚、笨硼酸、三異丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯、(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯、(R)-2-哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇中的一種或幾種，其中優(yōu)選R-1，1′-聯(lián)-2-萘酚、S-1，1′-聯(lián)-2-萘酚、(±)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚，用量為化合物V摩爾量的5％～200％，優(yōu)選50％；化合物V與IV的摩爾量比為1∶1～2，優(yōu)選1∶2；化合物V與IV的閉環(huán)反應溫度為溶劑的回流溫度，優(yōu)選120℃。本發(fā)明中，所述的唑吡坦的制備方法優(yōu)選的反應步驟如下：本發(fā)明的化合物唑吡坦的制備方法避免了合成路線較長，成本較高的缺點，反應條件溫和可控、反應步驟較短、原子經(jīng)濟、環(huán)境友好、收率較高、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了便于理解，以下將通過具體實施方式對本發(fā)明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見了。另外本發(fā)明引用的公開文獻是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復敘述過一樣。具體實施方式一般而言，如無特別說明，所有反應在或不在惰性氣體保護下進行。實施例1制備5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺在一個干燥的250ml兩口瓶中加入395-甲基-2-氨基吡啶，260mg對甲苯磺酸水合物和80ml無水甲苯，攪拌溶解，加入3.4ml4-甲基苯甲醛，在分水器裝置下攪拌回流反應12h；然后蒸去大部分甲苯，降溫至90-80℃將反應液轉(zhuǎn)移至一個干燥的50ml圓底燒瓶中，減壓蒸餾，得白色固體3.8g，收率65.2％。ESI-MS：[M+H]＝211.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H).實施例2制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h；反應結(jié)束，冷卻至室溫，5ml二氯甲烷稀釋，然后加入6-7滴三乙胺，攪拌10min，在少量堿性氧化鋁助慮下減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)純化所得殘余物，得到目標產(chǎn)物，白色固體111mg，收率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.28(d，J＝6.2Hz，2H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.94(s，3H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H).實施例3制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，加入108mg5-甲基-2氨基吡啶，19mg對甲苯磺酸水合物，5ml無水甲苯溶解，然后加入124.3μl4-甲基苯甲醛，回流反應6h，冷至室溫，然后加入194mgN，N-二甲基丙炔酰胺和16mgCuSO4，溫度升至60℃，反應4h，結(jié)束反應；后處理操作方法同實施例2，得到目標產(chǎn)物40mg，收率13％。實施例4制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和210mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，用2mlTHF溶解；向另一反應瓶中加入135mgt-BuOK，2mlTHF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反應液中，室溫攪拌30min，反應結(jié)束；相反應液中加入20ml飽和NH4Cl溶液，EtOAc萃取(20ml×3)飽和NaCl洗滌(20ml)無水Na2SO4干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)的產(chǎn)品56mg，收率18％。實施例5制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺分別向兩個25ml反應瓶I、II中加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和135mgt-BuOK，各用1.5mlDMF溶解，將反應瓶I放入-78℃環(huán)境中，在與外部溫度相同后，用注射器吸取反應瓶II中的溶液，慢慢滴入反應瓶I中，滴畢，-78℃反應2h；然后將事先準備好的5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺(210mg)的DMF(2ml)溶液滴入反應瓶I中，冰浴下反應2h，反應結(jié)束；向反應液中加入15ml飽和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取(15ml×3)飽和NaCl洗滌(15ml)，無水NaSO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)，得產(chǎn)品64mg，收率20.8％。實施例6制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺分別向兩個25ml反應瓶I、II中加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和115mgt-BuONa，各用1.5mlTHF溶解，將反應瓶I放入-78℃環(huán)境中，在與外部溫度相同后，用注射器吸取反應瓶II中的溶液，慢慢滴入反應瓶I中，滴畢，-78℃反應1h；然后將事先準備好的5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺(210mg)的THF(2ml)溶液滴入反應瓶I中，冰浴下反應2h，反應結(jié)束；向反應液中加入15ml飽和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取(15ml×3)飽和NaCl洗滌(15ml)，無水NaSO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)，得產(chǎn)品90mg，收率29.3％。實施例7制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺Cul的量為48mg，其余操作方法同實施例2，得產(chǎn)品123mg，收率80％。實施例8制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，加入2ml無水甲苯，之后加入165μli-Pr2NEt，回流反應36h，反應結(jié)束；后處理操作方法同實施例2，得產(chǎn)品113mg，收率70％。實施例9制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺i-Pr2NEt的量為17μl，其余操作方法同實施例9；得產(chǎn)品110mg，收率71.6％。實施例10制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，26mgN，N-二甲基甘氨酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h；其余操作方法同實施例2，得產(chǎn)品73mg，收率47.5％。實施例11制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，31mg2-吡啶甲酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品44mg，收率28.6％。實施例12制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，32mg噻吩-2-羧酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品86mg，收率56％。實施例13制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，之后加入37.5μlTMEDA?；亓鞣磻?6h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品84mg，收率54.7％。實施例14制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，之后加入13μl乙二醇，回流反應36h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品60mg，收率39％。實施例15制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml無水甲苯，之后加入26μl乙二醇二甲醚，回流反應36h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品59mg，收率38.4％。實施例16制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，45mg1，10-菲繞啉，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品46mg，收率30％。實施例17制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，45mg2，2′-聯(lián)吡啶，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品46mg，收率30％。實施例18制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入19mgCul，13mgl2，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品37mg，收率24％。實施例19制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，之后加入25μlN，N-二甲基乙醇胺，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品113mg，收率73.5％。實施例20制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺Cul的量為10mg，其余操作方法同實施例19。得產(chǎn)品63mg，收率41％。實施例21制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺Cul的量為29mg，其余操作方法同實施例19。得產(chǎn)品83mg，收率54％。實施例22制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和60mg(2S)-3-exo-(Morpholino)isoborneol，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品113mg，收率73.5％。實施例23制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和89mg(R)-2-哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品90mg，收率58.6％。實施例24制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和72mg1，1′-聯(lián)-2-萘酚，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品137mg，收率89％。實施例25制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和156mg1，1′-聯(lián)萘-2，2′-雙二苯膦，然后加入2ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品19mg，收率12.4％。實施例26制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，之后加入73.4μl二甲硫醚，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品94mg，收率61.2％。實施例27制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml無水甲苯，之后加入218μl二丁基硫醚，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品113mg，收率73.5％。實施例28制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml無水甲苯，之后加入180μl3-甲硫基丙酸乙酯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品110mg，收率72％。實施例29制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml無水甲苯，之后加入6.3μlBF3·Et2O，回流反應36h；其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品77mg，收率50％。實施例30制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和7mg2-萘酚，然后加入1ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品108mg，收率70.3％。實施例31制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和6mg苯硼酸，然后加入1ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品91mg，收率59.2％。實施例32制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和8mg3-硝基苯硼酸，然后加入1ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品68mg，收率44％。實施例33制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml無水甲苯，之后加入11.5μl硼酸三異丙酯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品89mg，收率58％。實施例34制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和5mg苯酚，然后加入1ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品87mg，收率56.7％。實施例35制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在一個干燥的25ml反應瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亞甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和7mg2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯，然后加入1ml無水甲苯，回流反應36h，其余操作方法同實施例2。得產(chǎn)品87mg，收率56.7％。實施例36制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺Cul的量為10mg、甲苯為1ml，其余操作方法同實施例24。得產(chǎn)品94mg，收率61.2％。