本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的冬青素衍生物，采用了拼合原理和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，分別將具有不同作用機(jī)制的阿司匹林和一氧化氮分子鏈接到冬青素分子的C3，19-OH以及C24orand28-COOH上，從而制備了一系列新的冬青素衍生物。本發(fā)明還公開了這些冬青素衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物用于抗血小板聚集的用途。

背景技術(shù)：
據(jù)世界心臟聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)每死亡3人中，就有1人的死因是心血管病癥。心血管疾病的死亡率仍遠(yuǎn)高于包括癌癥、艾滋病在內(nèi)的其他疾病，成為人類健康的“第一殺手”。在我國近年來隨著居民生活水平的不斷提高，自然環(huán)境的不斷惡化，老年人心血管疾病的患病率、發(fā)病率和死亡率都呈逐年上升的趨勢。據(jù)報道城市老年居民患心血管的病率高達(dá)62％。可見老年人心血管疾病的發(fā)病率是如此之高。在我國預(yù)防治療心血管疾病已經(jīng)變得刻不容緩。心血管疾病主要包括冠心病、高血壓、中風(fēng)和外周血管病。為了尋找到更安全、有效，并能夠長期使用，或者具有增效減毒作用的抗血栓藥物，我們將具有抗心血管疾病作用的傳統(tǒng)中藥材冬青科(Aquifoliaceae)冬青屬植物毛冬青(IlexpubescensHook.etArn.)作為研究對象，并從中分離得到了大量的五環(huán)三萜類化合物冬青素(IlexgeninA)。YongNamHan等研究表明，冬青素具有很強(qiáng)的抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集過程中產(chǎn)生的丙二醛的作用，其IC50為0.71mmol。(ArchPharmRes，1991，14(4)：352-356；1993，16(3)：209-212；1987，10(2)：115-120)，然而關(guān)于冬青素的化學(xué)研究、衍生物抗血小板聚集作用及其他通路抗血小板聚集作用的研究卻非常少見。此外，迄今為止阿司匹林仍然是治療心腦血管疾病的一線用藥，但是由于阿司匹林的耐藥性限制了其使用范圍。另一方面，一氧化氮是具有擴(kuò)張血管功能的內(nèi)源性小分子氣體化合物，在心腦血管疾病中的血小板聚集和血栓形成疾病的治療中起到非常重要的作用。考慮到血小板聚集是由不同途徑引起的，目前抗血小板聚集通常聯(lián)合使用具有不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療。因此，我們采用了拼合原理和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，分別將阿司匹林和一氧化氮分子鏈接到冬青素分子上，從而制備了一系列新的冬青素衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明在研究抗血小板聚集活性物質(zhì)的基礎(chǔ)上采用了拼合原理和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，分別將具有不同作用機(jī)制的阿司匹林和一氧化氮分子鏈接到冬青素分子的C3，19-OH以及C24orand28-COOH上，從而制備了一系列新的冬青素衍生物。本發(fā)明還公開了這些冬青素衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物用于抗血小板聚集的用途。初步藥理實(shí)驗(yàn)顯示NO和阿司匹林與冬青素拼合的產(chǎn)物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有較好效果，且活性普遍為阿司匹林的4-9倍，而對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集效果與阿司匹林相當(dāng)。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下：本發(fā)明還包括化合物I的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還涉及它們與可藥用的酸或堿加成而成的鹽，這些化合物同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，具有同樣的藥效。結(jié)構(gòu)式I化合物中R1代表氫、苯甲?；?、苯乙?；1-C6的烷?；?；或被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的上述基團(tuán)，也即被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的苯甲?；⒈揭阴；?、C1-C6的烷?；?。X代表直鏈或支鏈的C1-C6的烷基、OH、COOH、甲?；?、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基或鹵原子。R2代表氧原子、苯甲?；?、苯乙?；1-C6的烷?；?；或被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的上述基團(tuán)，也即被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的苯甲?；?、苯乙?；1-C6的烷?；?。R3代表芐基、苯乙基、C1-C6的烷基；(CH2)nBr，(CH2)nONO2，(CH2)nN3，n＝2～10。R4代表氫、芐基、苯乙基、C1-C6的烷基；(CH2)nBr，(CH2)nONO2，(CH2)nN3，n＝2～10。R1代表氫、苯甲酰基，更優(yōu)選氫。R2代表氫、氧原子、苯甲?；?，更優(yōu)選氫、氧原子。R3優(yōu)選代表(CH2)nBr，(CH2)nONO2，(CH2)nN3，n優(yōu)選3～6。R4優(yōu)選代表H，(CH2)nBr，(CH2)nONO2，(CH2)nN3，n優(yōu)選3～6。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面反應(yīng)路線制備：其中R1、R2、R3的定義同權(quán)利要求1。該方法更詳細(xì)更優(yōu)選的包括如下步驟：其中R1、R2、R3的定義同權(quán)利要求1。本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合經(jīng)證實(shí)對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率普遍為阿司匹林的4-9倍，而對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制效果與阿司匹林相當(dāng)。從而能夠確定：本發(fā)明產(chǎn)物可用于治療與血小板聚集作用相關(guān)的疾病，主要為心血管系統(tǒng)疾病。這些化合物將優(yōu)選于治療心血管疾病，更優(yōu)選與治療與血小板聚集有關(guān)的心血管疾病。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式(I)化合物本身或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法或其與可藥用的賦型劑的組合。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及數(shù)據(jù)?？笰DP和抗凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集活性藥物篩選1、試劑與材料1.1動物：清潔級雄性SD大鼠，300～350g，許可證號：SCXK(浙)2008-0033，由浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心提供。1.2試劑：二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)，LOT078K7001，Sigma；氨基甲酸乙酯，批號：100816，上海青析化工科技有限公司；檸檬酸三鈉，批號：09-09-05，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；凝血酶，批號：200905008，南京新百藥業(yè)有限公司。1.3儀器：低溫離心機(jī)，型號1-15K，SigmaCorporation；血小板聚集儀，型號LBY-NJ，北京普利生儀器有限公司。2、試驗(yàn)方法2.1Born比濁法測定血小板聚集功能大鼠腹腔注射20％烏拉坦1g/kg麻醉，腹主動脈取血，用3.8％枸櫞酸鈉抗凝(血與抗凝劑體積比為9∶1)。將其1000r/min，離心10min，取上清液(即富血小板血漿PRP)，剩余部分3000r/min，離心10min，取上清液(即貧血小板血漿PPP)。用PPP調(diào)整PRP中血小板數(shù)為3～4×1011/L。以0.5％DMSO作為溶媒對照，測定時以PPP調(diào)零，將溶媒或藥物(10μL)與PRP(280μL)在37℃比濁杯內(nèi)孵育5min，分別加入誘導(dǎo)劑ADP溶液10μl(終濃度為10μM)或凝血酶溶液10μl(終濃度為5U/ml)，按Born比濁法測定血小板聚集率，記錄5min內(nèi)最大聚集率。2.2結(jié)果計(jì)算聚集抑制率％＝(對照組聚集率-藥物組聚集率)/對照組聚集率×100％3、試驗(yàn)結(jié)果3.1化合物對ADP誘導(dǎo)大鼠血小板聚集的影響結(jié)果如表1所示，本發(fā)明冬青素衍生物均具有抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集活性，且比陽性藥冬青素和阿司匹林活性要強(qiáng)很多，特別是NO-冬青素和阿司匹林-冬青素雜合物活性普遍較好，是冬青素的2-3倍，是阿司匹林的約25倍。表1本發(fā)明部分化合物抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率IC50值3.2化合物對凝血酶誘導(dǎo)大鼠血小板聚集的影響結(jié)果如圖1所示，本發(fā)明冬青素(IlexgeninA)衍生物除I-1、I-2、I-9、I-10、I-16外均具有抗凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集活性，且大部分化合物在0.1mM濃度下比陽性藥阿司匹林(0.25mM)活性要強(qiáng)，其中化合物I-3、I-4、I-6、I-11、和I-13在0.1mM濃度下與阿司匹林(0.25mM)活性相當(dāng)。附圖說明圖1化合物對凝血酶誘導(dǎo)大鼠血小板聚集的影響大鼠腹腔注射20％烏拉坦1g/kg麻醉，腹主動脈取血，用3.8％枸櫞酸鈉抗凝(血與抗凝劑體積比為9∶1)。將其1000r/min，離心10min，取上清液(即富血小板血漿PRP)，剩余部分3000r/min，離心10min，取上清液(即貧血小板血漿PPP)。用PPP調(diào)整PRP中血小板數(shù)為3～4×1011/L。以0.5％DMSO作為溶媒對照，測定時以PPP調(diào)零，將溶媒或藥物(10μL)與PRP(280μL)在37℃比濁杯內(nèi)孵育5min，加入誘導(dǎo)劑凝血酶溶液10μl(終濃度為5U/ml)，按Born比濁法測定血小板聚集率，記錄5min內(nèi)最大聚集率，計(jì)算聚集抑制率，結(jié)果以表示。*：p＜0.05，**：p＜0.01vscontrolgroup(0.0％)(Student’s-ttest).具體實(shí)施方式實(shí)施例1IlexgeninA溴代烷酯衍生物(I-1)稱取冬青素502mg(1mmol)溶于20mlDMF中，加入1.105g(8mmol)碳酸鉀室溫下攪拌30分鐘，然后各加入8mmol1，3-二溴丙烷0.81ml，繼續(xù)攪拌3h停止反應(yīng)。過濾，濾液中加入2倍量的鹽酸水溶液，再加入1倍量的水飽和乙酸乙酯萃取2-3次，合并乙酸乙酯層，回收乙酸乙酯，固體經(jīng)硅膠柱層析，石油醚乙酸乙酯洗脫，得白色粉末395mg，收率78％。無色針晶(甲醇)，m.p.＞300℃，ESI-MSm/z780.9[M+H]+，分子量為744，分子式為C36H56Br2O6.1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.35(1H，t-like)，4.08-4.31(4H，m，CH2O-×2)，3.43-3.50(4H，m，-CH2Br)，2.58(1H，s，18-H)，0.73(3H，s)，0.79(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.27(3H，s)，1.42(3H，s)。實(shí)施例2IlexgeninA溴代烷酯衍生物(I-2)制備過程同I-1，用1，4-二溴丁烷取代1，3-二溴丙烷得產(chǎn)物I-2，白色粉末，收率為81％。ESI-MSm/z773[M+H]+，分子量為772，分子式為C38H60Br2O6。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.36(1H，t-like)，3.97-4.17(4H，m，CH2O-×2)，3.43(4H，m，-CH2Br×2)，3.08(1H，m，H-3)，2.59(1H，s，18-H)，0.72(3H，s)，0.78(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.26(3H，s)，1.41(3H，s)。實(shí)施例3IlexgeninA溴代烷酯衍生物(I-3)制備過程同I-2，用1，5-二溴丁烷取代1，4-二溴丙烷得產(chǎn)物I-3，白色粉末，收率為45％。ESI-MSm/z801[M+H]+，分子量為800，分子式為C40H64Br2O6。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.36(1H，t-like)，3.96-4.14(4H，t，J＝6.7，13.4Hz，CH2O-×2)，3.40(4H，m，-CH2Br×2)，3.09(1H，m，H-3)，2.60(1H，s，18-H)，0.72(3H，s)，0.78(3H，s)，0.96(3H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3H，s)，1.26(3H，s)，1.41(3H，s)。實(shí)施例4IlexgeninA溴代烷酯衍生物(I-4)制備過程同I-3，用1，6-二溴丁烷取代1，5-二溴丙烷得產(chǎn)物I-4，白色粉末，收率為72％。ESI-MSm/z829[M+H]+，分子量為828，分子式為C42H68Br2O6。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.35(1H，t-like)，3.94-4.13(4H，m，CH2O-×2)，3.41(4H，m，-CH2Br×2)，3.07(1H，m，H-3)，2.60(1H，s，18-H)，0.72(3H，s)，0.78(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，s)，1.26(3H，s)，1.41(3H，s)。實(shí)施例5IlexgeninA硝酸酯衍生物(I-5)稱取I-1約0.5mmol，溶于四氫呋喃/乙腈(1∶1)混合溶劑15ml中，分別加入約1.2mmol的AgNO3，避光加熱回流2-3h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，母液回收溶劑后，固體經(jīng)硅膠柱層析，石油醚∶丙酮洗脫，得白色粉末40mg，收率40％。ESI-MSm/z747[M+K]+，分子量為708，分子式為C36H56N2O12。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.35(1H，brs，H-12)，4.11-4.53(8H，m，COOCH2×2，CH2ONO2×2)，3.09(1H，m，H-3)，2.58(1H，s，H-18)；2.00-2.53(4H，m，COO-CH2CH2CH2-ONO2×2)，0.68(3H，s)，0.77(3H，s)，0.93(3H，d，J＝4.0Hz)，1.21(3H，s)，1.26(3H，s)，1.42(3H，s).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：39.0(C-1)，28.0(C-2)，78.3(C-3)，49.0(C-4)，56.3(C-5)，20.3(C-6)，32.9(C-7)，39.7(C-8)，46.4(C-9)，37.4(C-10)，23.7(C-11)，129.0(C-12)，138.1(C-13)，41.1(C-14)，28.1(C-15)，25.4(C-16)，48.0(C-17)，53.2(C-18)，73.0(C-19)，41.3(C-20)，25.8(C-21)，37.3(C-22)，24.1(C-23)，177.6(C-24)，13.2(C-25)，16.6(C-26)，23.6(C-27)，177.4(C-28)，27.3(C-29)，16.0(C-30)，69.9(CH2ONO2×2)，60.3，60.2(COOCH2×2)，26.2(COOCH2CH2CH2ONO2×2).實(shí)施例6IlexgeninA硝酸酯衍生物(I-6)制備過程同I-5，用I-2取代I-1得產(chǎn)物I-6，白色粉末，收率為81％。ESI-MSm/z737[M+H]+，分子量為736，分子式為C38H60N2O12。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.34(1H，brs，H-12)，4.48(4H，q，J＝6.2，12.5Hz，-CH2ONO2×2)，4.00-4.17(4H，-COOCH2-×2)，3.09(1H，dd，J＝4.2，11.8Hz，H-3)，2.57(1H，s，H-18)，1.56-1.87(8H，m，OCH2(CH2)2CH2ONO2×2)，0.70(3H，s)，0.78(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.29(3H，s)，1.40(3H，s)。實(shí)施例7IlexgeninA硝酸酯衍生物(I-7)制備過程同I-6，用I-3取代I-2得產(chǎn)物I-7，白色粉末，收率為45％。ESI-MSm/z799.6[M+Cl]-，m/z765.5[M+H]+，分子量為764，分子式為C40H64N2O12。實(shí)施例8IlexgeninA硝酸酯衍生物(I-8)制備過程同I-7，用I-4取代I-3得產(chǎn)物I-8，白色粉末，收率為72％。分子量為792，分子式為C42H68N2O12。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.35(1H，brs，H-12)，4.48(4H，q，J＝5.3，11.8Hz，-CH2ONO2×2)，4.00-4.17(4H，m，-COOCH2-×2)，1.35-1.86(16H，m，OCH2(CH2)4CH2ONO2×2)，3.09(1H，H-3)，2.58(1H，s，H-18)，0.70(3H，s)，0.77(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.27(3H，s)，1.41(3H，s)。實(shí)施例9IlexgeninA疊氮衍生物(I-9)稱取I-1約0.58mmol，溶于DMF溶劑15ml中，加入約1.2mmol的NaN3，加熱回流4h，反應(yīng)結(jié)束后，回收溶劑，固體經(jīng)硅膠柱層析，石油醚：丙酮洗脫，得白色粉末，305mg，收率46％。ESI-MSm/z703.7[M+Cl]-，691.5[M+Na]+，669[M+H]+，分子量為668，與I-1相比質(zhì)荷比少了76，正好等于兩個溴原子被疊氮基所取代的產(chǎn)物分子量，氫譜中4.03-4.24(4H，m，-COOCH2-×2)，3.43(2H，t，J＝6.6，13.3Hz，-CH2N3)，3.39(2H，t，J＝6.6，13.3Hz，-CH2N3)，1.56-1.94(4H，m，-COOCH2CH2CH2N3×2)，均證明了疊氮基的存在，分子式為C36H56N6O6。實(shí)施例10IlexgeninA疊氮衍生物(I-10)制備過程同I-9，用I-2取代I-1得產(chǎn)物I-10，白色粉末，收率為52％。ESI-MSm/zm/z719.5[M+Na]+，分子量為696，與II-2相比，質(zhì)荷比少了76，正好等于兩個溴原子被疊氮基所取代的產(chǎn)物分子量。紅外光譜IR(KBr，cm-1)中2097.5(N3)也證實(shí)了疊氮基已經(jīng)連接到母核上；氫譜1H-NMR(CDCl3，500MHz)中4個連氧質(zhì)子信號δ：3.98-4.17(4H，m，-COOCH2-×2)，4個與硝酸酯連接質(zhì)子信號δ：3.32(4H，m，-CH2ONO2×2)以及烷基質(zhì)子信號δ：1.50-1.81(8H，m，-COOCH2CH2CH2CH2N3×2)，確定分子式為C38H60N6O6。實(shí)施例11IlexgeninA疊氮衍生物(I-11)制備過程同I-10，用I-3取代I-2得產(chǎn)物I-11，白色粉末，收率為52％。ESI-MSm/z747.5[M+Na]+，分子量為724，與II-3相比，質(zhì)荷比少了76，正好等于兩個溴原子被疊氮基所取代的產(chǎn)物分子量，結(jié)合氫譜中δ：3.95-4.14(4H，m，-COOCH2-×2)，3.26-3.29(4H，m，-CH2N3)，確定分子式為C40H64N6O6。實(shí)施例12IlexgeninA疊氮衍生物(I-12)制備過程同I-11，用I-4取代I-3得產(chǎn)物I-12，白色粉末，收率為46％。ESI-MSm/z775.6[M+Na]+，分子量為752，與化合物II-4相比，質(zhì)荷比少了76，正好等于兩個溴原子被疊氮基所取代的產(chǎn)物分子量。氫譜1H-NMR(CDCl3，500MHz)中24個連氧質(zhì)子信號3.93-4.14(4H，m，-COOCH2-×2)，24個連硝酸酯質(zhì)子信號3.25-3.37(4H，m，-CH2ONO2×2)以及烷基質(zhì)子信號1.53-1.83(8H，m，-COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2N3×2)；與氫譜相對應(yīng)的碳譜13CNMR(125MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)δ：63.2，63.2(-COOCH2-×2)，58.3，58.2(CH2CH2N3-×2)，20.9，25.5，27.0，33.0(-COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2N3×2)，最終確定分子式為C42H68N6O6。實(shí)施例13IlexgeninA1，2，3-三唑類衍生物(I-13)將稱好的I-9約0.47mmol和乙酰水楊酸丙炔酯(0.94mmol)，溶于CH2Cl2溶劑5ml中(液1)，另外稱取5H2O·CuSO4(0.61mmol)于反應(yīng)瓶中，加水3ml溶解(液2)，在N2保護(hù)下加入維生素C鈉(1.22mmol)溶液2ml(液3)，N2保護(hù)下加入液1，80℃加熱回流3h，TLC檢測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，回收溶劑，固體經(jīng)硅膠柱層析，石油醚：乙酸乙酯洗脫，得白色粉末，166mg，收率55％。SI-MSm/z1127.7[M+Na]+，分子量為1104，分子式為C60H76N6O14。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.71，7.66(2H，s，吡咯環(huán)上氫)，7.99(2H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.54(2H，J＝7.8，15.4Hz，Ar-H)，7.29(2H，m，Ar-H)，7.08(2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.36(1H，brs，H-12)，5.29(4H，s，-CH2OCO-×2)，4.41-4.45(4H，m，-COOCH2×2)，4.17-4.00(4H，CH2-N×2)，3.08(1H，m，H-3)，2.57(1H，s，H-18)，2.27(6H，s，CH3O-×2)，0.70(3H，s)，0.77(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.27(3H，s)，1.42(3H，s)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：39.0(C-1)，28.2(C-2)，78.2(C-3)，49.1(C-4)，56.3(C-5)，20.3(C-6)，33.0(C-7)，39.7(C-8)，46.5(C-9)，37.3(C-10)，23.8(C-11)，129.0(C-12)，138.0(C-13)，41.1(C-14)，27.9(C-15)，25.5(C-16)，48.0(C-17)，53.3(C-18)，73.0(C-19)，41.3(C-20)，25.9(C-21)，37.4(C-22)，24.0(C-23)，177.7(C-24)，13.3(C-25)，16.8(C-26)，23.7(C-27)，177.5(C-28)，27.3(C-29)，16.0(C-30)，60.8，60.4(-CH2OCO-)，47.3，47.2(CH2CH2N-×2)，123.7(NCHCHCH2O×2)，150.6(NCHCCH2O×2)，58.2，58.1(-CHCHCH2OCO-×2)，164.4(ArCOO-×2)，134.0×2，131.8×2，125.9×2，123.7×2，124.0，123.0(Ar-C)，142.8(CH3COOCCH×2)，169.6(ArCO-×2)，29.3，29.2(COOCH2CH2CH2N×2)，20.9(CH3COO-×2)。實(shí)施例14IlexgeninA1，2，3-三唑類衍生物(I-14)制備過程同I-13，用I-10取代I-9得產(chǎn)物I-14，白色粉末，收率為63％。ESI-MSm/z1155.7[M+Na]+，分子量為1132，分子式為C62H80N6O14。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.6(2H，s，OH)，7.64(2H，s，吡咯環(huán)上氫)，8.00(2H，dt，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(2H，td，J＝1.7，8.0Hz，Ar-H)，7.29(2H，tt，J＝1.1，5.0Hz，Ar-H)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.32(1H，brs，H-12)，5.29(4H，s，-CCH2OCO-×2)，4.36-4.39(4H，m，-COOCH2×2)，3.99-4.17(4H，m，CH2-N×2)，3.08(1H，m，H-3)，2.57(1H，s，H-18)，2.26(6H，CH3O-×2)，0.67(3H，s)，0.74(3H，s)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.38(3H，s)。實(shí)施例15IlexgeninA1，2，3-三唑類衍生物(I-15)制備過程同I-14，用I-11取代I-12得產(chǎn)物I-15，白色粉末，收率為71.3％。ESI-MSm/z1183.7[M+Na]+，分子量為1160，分子式為C64H84N6O14。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.62(2H，s，OH)，7.63(2H，s，吡咯環(huán)上氫)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(2H，tt，J＝1.5，7.5Hz，Ar-H)，7.29(2H，tt，J＝1.5，7.5Hz，Ar-H)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.32(1H，brs，H-12)，5.29(2H，s，-CCH2OCO-×2)，4.32-4.38(4H，m，-COOCH2×2)，3.92-4.13(4H，CH2-N×2)，3.06(1H，m，H-3)，2.56(1H，s，H-18)，2.26(6H，CH3O-×2)，0.69(3H，s)，0.76(3H，s)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，s)，1.26(3H，s)，1.38(3H，s)。實(shí)施例16IlexgeninA1，2，3-三唑類衍生物(I-16)制備過程同I-15，用I-12取代I-11得產(chǎn)物I-16，黃色油狀物，收率為86.7％。HR-ESI-MSm/z1189.7[M+H]+，分子量為1188，分子式為C66H88N6O14。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.61(1H，s，吡咯環(huán)上氫)，7.61(1H，s，吡咯環(huán)上氫)，7.97(2H，dd，J＝1.5，8.0Hz，Ar-H)，7.51(2H，ddd，J＝2.0，8.0Hz，Ar-H)，7.25(2H，ddd，J＝1.5，7.5Hz，Ar-H)，7.04(2H，dd，J＝1.0，8.0Hz，Ar-H)，5.30(1H，brs，H-12)，5.38(2H，s，-CCH2OCO-×2)，4.27-4.34(4H，m，-COOCH2×2)，3.86-4.10(4H，m，CH2-N×2)，3.03(1H，dd，J＝4.5，12HzH-3)，2.54(1H，s，H-18)，2.22(6H，CH3O-×2)，0.66(3H，s)，0.72(3H，s)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，1.16(3H，s)，1.22(3H，s)，1.35(3H，s)。1HNMR(500MHz)and13CNMR(125MHz)，DEPT、1H-1HCOSYandHMBCdataforI-16(CDCl3，δinppm，JinHz).實(shí)施例17IlexgeninA1，2，3-三唑類衍生物(I-17)制備過程同I-16，用I-12取代I-11得產(chǎn)物I-17，黃色油狀物，收率為20％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.63(1H，brs，COH)，7.67(1H，s，吡咯環(huán)上氫)，7.64(1H，s，吡咯環(huán)上氫)，8.01(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz，Ar-H)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz，Ar-H)，7.55(1H，ddd，J＝2.0，8.0Hz，Ar-H)，7.45(1H，ddd，J＝2.0，8.5Hz，Ar-H)，7.29(1H，ddd，J＝1.5，8.0Hz，Ar-H)，7.08(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz，Ar-H)，6.97(1H，dd，J＝1.0，8.5HzAr-H)，6.86(1H，m，Ar-H)，5.34(1H，brs，H-12)，5.50，5.44(2H，s，-CCH2OCO-×2)，4.33-4.37(4H，m，-COOCH2×2)，3.91-4.11(4H，m，CH2-N×2)，3.07(1H，dd，J＝4.5，12HzH-3)，2.58(1H，s，H-18)，2.27(3H，CH3O-)，0.70(3H，s)，0.76(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，1.20(3H，s)，1.26(3H，s)，1.39(3H，s)。