專利名稱：含胺基小分子化合物的用途及制備生物降解材料的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含胺基無毒或低毒小分子化合物在制備醫(yī)藥用生物降解材料中的用途，及制備醫(yī)藥用生物降解材料的方法。所述的醫(yī)藥用生物降解性材料特別是脂族聚酯類聚合物。
背景技術：
隨著藥物新劑型的發(fā)展，目前控緩釋制劑已經成為國內外發(fā)展最快、產業(yè)化水平最高的新型藥物制劑之一。研發(fā)控緩釋制劑的關鍵問題是藥物輔料的研究。用于控緩釋制劑的藥用高分子輔料需要滿足以下條件可生物降解性，良好的生物相容性，降解產物能夠被機體吸收或者代謝，無毒副作用。其優(yōu)點是不僅能將藥物直接輸送到體循環(huán)，而且當藥物完全釋放后不需要外科手術將其取出。人工合成的脂族聚酯，如聚L-乳酸(P(L-LA))，聚D，L-乳酸(P(D，L-LA))，聚乙醇酸(PGA)，聚己內酯(PCL)及其共聚體等由于具有優(yōu)良的生物相容性、生物安全性，生物可降解性受到重視，并作為藥用高分子輔料已經通過美國FDA認證。已有多種藥物控緩釋制劑已經上市銷售或者正在臨床實驗中。在合成脂族聚酯時公認的催化效率最好的商用催化劑為辛酸亞錫Sn(OCt)2，盡管其已經得到美國FDA認證，由于在實驗過程中無法將含錫催化劑由所合成聚合物中徹底去除，錫類化合物在體內無法代謝而長期積累，錫元素的細胞毒性會帶來不安全隱患。
因此，仍然需要提供一種無毒、高效聚合反應催化劑用于合成具有高度生物安全性的醫(yī)藥用生物降解材料。

發(fā)明內容
為解決現有技術的上述技術問題，本發(fā)明人進行了廣泛和深入的研究，并出乎意料地發(fā)現含胺基無毒或低毒小分子化合物可以作為催化劑用于藥用醫(yī)用高分子材料、尤其是脂族聚酯類聚合物的制備。
因此，根據本發(fā)明的第一個方面，提供了含胺基無毒或低毒小分子化合物作為催化劑在制備醫(yī)藥用生物降解材料中的用途。
本發(fā)明的再一個方面中提供了一種制備醫(yī)藥用生物降解材料的方法，其中使用含胺基無毒或低毒小分子化合物作為催化劑。
本發(fā)明人在經過對大量含胺基無毒或低毒小分子化合物的試驗后發(fā)現，氨基酸可以替代現有技術中辛酸亞錫作為催化劑使用，從而合成無金屬且具有高度生物安全性的醫(yī)用生物降解性材料。
適用于本發(fā)明的含胺基無毒或低毒小分子化合物可以用下式(I)表示NR3(I)其中，R獨立地選自氫或C1-C6烷基，優(yōu)選鏈烷基，當至少兩個R為C1-C6烷基時，兩個所述R非必要地和它們所連接的氮原子一起形成5或6元環(huán)狀結構，該5或6元環(huán)非必要地被氧雜或氮雜、或被氧取代形成酮基或縮酮基；或者，當未形成環(huán)狀結構時，所述C1-C6烷基被選自OH、NR′2、羧基、(端)羥基取代的C1-C6烷基取代，其中R′定義與R相同，前提條件是至少一個R為C1-C6烷基。
術語“(端)羥基取代的C1-C6烷基”意指所述取代羥基非必要地處于C1-C6烷基的末端。在本發(fā)明的具體實施方案中，該羥基優(yōu)選處于C1-C6烷基的末端。
優(yōu)選地，含胺基無毒或低毒小分子化合物包括，但不限于氨基酸類，n＝2，3，4，5；氨基醇類，包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)；多胺基類化合物，包括三亞乙基四胺，二亞乙基三胺，三亞乙基三胺，乙二胺，二亞乙基三胺；環(huán)氨基類化合物，包括吡咯，哌啶，嗎啉，哌啶酮，哌嗪，哌啶縮酮；或它們的混合物。
可以選用下述含胺基無毒或低毒小分子化合物 n＝2，3，4，5 三乙醇胺 乙醇胺 二乙醇胺 TRIS 三亞乙基四胺 二亞乙基三胺三亞乙基三胺乙二胺二亞乙基三胺 哌啶 嗎啡 哌啶酮哌嗪哌啶縮酮 吡咯這些含胺基小分子化合物被公認為基本無毒或低毒。
在本發(fā)明中，術語“醫(yī)藥用生物降解材料”尤其指可生物降解的脂族聚酯類聚合物。該可生物降解的脂族聚酯可通過環(huán)酯類單體的開環(huán)均聚合或共聚合反應合成。
上述術語“環(huán)酯類單體”具有本領域通常所知的含義，包括交酯，例如L-丙交酯(L-LA)，D，L-丙交酯(D，L-LA)，乙交酯(GA)等；和內酯，例如ε-己內酯(ε-CL)，丁內酯，戊內酯等。適用于本發(fā)明的環(huán)酯類單體優(yōu)選包括，但不限于乙交酯、丙交酯、ε-己內酯、β-戊內酯、γ-戊內酯、β-丁內酯、或其混合物。
可根據本發(fā)明獲得的可生物降解的脂族聚酯包括上述環(huán)酯類單體的均聚物，也可以包括它們的共聚物。上述共聚物中不同組分可以以任意比例共聚。例如，在本發(fā)明的具體實施方案中，所述的共聚物優(yōu)選為乳酸-羥基乙酸共聚物、乳酸-己內酯共聚物、乳酸-戊內酯共聚物、乳酸-丁內酯共聚物、羥基乙酸-己內酯共聚物、羥基乙酸-戊內酯共聚物、羥基乙酸-丁內酯共聚物、己內酯-戊內酯共聚物、己內酯-丁內酯共聚物、戊內酯-丁內酯共聚物、或任意三種組分的三元共聚物。
根據本發(fā)明獲得的可生物降解的脂族聚酯可以具有以下特征產率可達90％以上、分子量Mw可為0.5-10.0×104，分子量分布指數PDI可為1.10-2.30，適宜用作控釋藥物載體。
本方法尤其適用于本體聚合法，工藝簡單，無環(huán)境污染物生成。
本發(fā)明的方法避免了使用目前廣泛使用的具有細胞毒性的辛酸亞錫類催化劑，從而合成出無金屬且具有高度生物安全性的醫(yī)用生物降解性材料。
除非另有規(guī)定，在這里使用的表示成分、反應條件等的所有數值或表達被認為在所有情況下可以用詞語“大約”來修飾。
在本專利申請中公開了許多數值范圍。因為這些范圍是連續(xù)的，所以它們包括了在最小值和最大值之間的每一個值。除非另有明確規(guī)定，在本申請中指定的各種數值范圍是近似值。
根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，可以通過以下步驟合成醫(yī)藥用生物降解性聚酯材料將環(huán)酯類單體(如L-LA或LA和GA的混合物)及催化劑按摩爾比(30-4,000)∶1.0投入反應器中，抽真空脫除空氣后再充以高純氮氣，如此重復三次，最后真空下關閉反應器。將反應器在攪拌下緩慢升溫，然后在恒定溫度，例如100-200℃，優(yōu)選120-160℃下，反應一定時間，例如6-96小時，優(yōu)選72小時。停止反應后，將聚合物用丙酮溶解，然后倒入去離子水中沉淀，濾除水相后沉淀在50℃干燥24-72小時，得到固體，即為所合成生物降解聚合物。
i)合成可生物降解的脂族聚酯(均聚物)的反應可以表示如下以交酯作為聚合單體 RH，CH3或以內酯作為聚合單體 RH，烷基 m＝3，4，5或者，ii)合成可生物降解的脂族聚酯(共聚物)的反應可以表示如下
M1，M2，M3獨立選自D，L-LA，L-LA，GA，ε-CL，β-戊內酯，γ-戊內酯，γ-丁內酯Cat.為上述列出的含胺基無毒或低毒小分子化合物上述合成的可生物降解的脂族聚酯均聚物和/或共聚物以四氫呋喃為溶劑，μ-Styragel填充柱，35℃以Waters 410凝膠色譜儀測定分子量，(以單分散性聚苯乙烯為標樣并經普適值校正)。所合成聚合物分子量可控制在Mw＝0.5～10.0×104，分子量分布指數(PDI)在1.10-2.30，產率90％以上。
具體實施例方式
在下面的實施例中更具體地說明了本發(fā)明，但這些實施例僅僅用來舉例說明，因為其中的許多修改和變動是本領域技術人員所顯而易見的。除非另有規(guī)定，所有份和百分率按重量計。
實施例實施例1以氨基己酸作為催化劑合成聚丙交酯均聚物在反應釜中裝入14.4克的丙交酯，按單體∶催化劑＝100∶1(摩爾比)加入氨基己酸131毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，在140℃反應6小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率91.1％。聚合物重均分子量為0.6×104，PDI1.82。
實施例2以二乙醇胺作為催化劑合成聚(丙交酯-乙交酯)共聚物在反應釜中裝入137克的丙交酯和乙交酯的混和物(摩爾比為3∶1)，按單體∶催化劑＝80∶1(摩爾比)加入二乙醇胺1.31克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，120℃反應24小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率94。7％。聚合物重均分子量為2.1×104，PDI1.53。
實施例3以三乙醇胺作為催化劑合成聚己內酯在反應釜中裝入82克的己內交酯，按單體∶催化劑＝500∶1(摩爾比)加入三乙醇胺298毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，150℃反應72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率97.2％。聚合物重均分子量為3.2×104，PDI1.84。
實施例4以三亞乙基四胺作為催化劑合成聚(己內酯-乙交酯)共聚物在反應釜中裝入99克的己內酯和乙交酯的混和物(摩爾比為1∶1)，按單體∶催化劑＝1000∶1(摩爾比)加入三亞乙基四胺146毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，150℃反應72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率98.3％。聚合物重均分子量為4.6×104，PDI1.97。
實施例5以嗎啉作為催化劑合成聚(丙交酯-乙交酯)共聚物在反應釜中裝入130克的丙交酯和乙交酯的混和物(摩爾比為1∶1)，按單體∶催化劑＝1000∶1(摩爾比)加入嗎啉87毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，150℃反應72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率95.5％。聚合物重均分子量為1.2×104，PDI1.74。
實施例6以哌啶酮作為催化劑合成聚(丁內酯-己內酯)共聚物在反應釜中裝入68克的丁內酯和己內酯的混和物(摩爾比為1∶1)，按單體∶催化劑＝300∶1(摩爾比)加入哌啶酮300毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，150℃反應72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到粉末狀固體產物。
產率91.7％。聚合物重均分子量為1.8×104，PDI1.34。
現已參考具體實施方案描述了本發(fā)明。在閱讀并理解了該詳細說明之后，其它人員會想到顯而易見的修改和變化。本發(fā)明意圖包括所有此類修改和變化，只要它們是在本發(fā)明或其等同物的范圍之內。
權利要求
1.含胺基無毒或低毒小分子化合物作為催化劑在制備可生物降解的脂族聚酯中的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述可生物降解的脂族聚酯通過環(huán)酯類單體的開環(huán)均聚合或共聚合反應合成。
3.權利要求1的用途，其中所述含胺基無毒或低毒小分子化合物具有下式(I)NR3(I)其中，R獨立地選自氫或C1-C6烷基，優(yōu)選鏈烷基，當至少兩個R為C1-C6烷基時，兩個所述R非必要地和它們所連接的氮原子一起形成5或6元環(huán)狀結構，該5或6元環(huán)非必要地被氧雜或氮雜、或被氧取代形成酮基或縮酮基；或者，當未形成環(huán)狀結構時，所述C1-C6烷基被選自OH、NR′2、羧基、(端)羥基取代的C1-C6烷基取代，其中R′定義與R相同，前提條件是至少一個R為C1-C6烷基。
4.權利要求3的用途，其中所述含胺基無毒或低毒小分子化合物選自氨基酸類，n＝2，3，4，5；氨基醇類，包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷；多胺基類化合物，包括三亞乙基四胺，二亞乙基三胺，三亞乙基三胺，乙二胺，二亞乙基三胺；環(huán)氨基類化合物，包括吡咯，哌啶，嗎啉，哌啶酮，哌嗪，哌啶縮酮；或它們的混合物。
5.權利要求2的用途，其中所述環(huán)酯類單體為乙交酯、丙交酯、ε-己內酯、β-戊內酯、γ-戊內酯、β-丁內酯、或其混合物。
6.權利要求2的用途，其中所述共聚物為乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸-己內酯共聚物，乳酸-戊內酯共聚物，乳酸-丁內酯共聚物，羥基乙酸-己內酯共聚物，羥基乙酸-戊內酯共聚物，羥基乙酸-丁內酯共聚物，己內酯-戊內酯共聚物，己內酯-丁內酯共聚物，戊內酯-丁內酯共聚物，或其任意三種組分的三元共聚物。
7.權利要求1-6任一項的用途，其中可生物降解的脂族聚酯具有重均分子量Mw＝0.5-10.0×104，分子量分布指數PDI＝1.10-2.30。
8.合成可生物降解的脂族聚酯的方法，包括以含胺基無毒或低毒小分子化合物為催化劑進行環(huán)酯類單體的開環(huán)均聚合或共聚合反應。
9.權利要求8的方法，其中所述均聚合或共聚合反應在本體中進行。
10.權利要求8的方法，其中單體與催化劑的摩爾比為30-4000∶1，聚合溫度在100-200℃，聚合時間為6-96小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及含胺基無毒或低毒小分子化合物在制備醫(yī)藥用生物降解材料中的用途，及制備醫(yī)藥用生物降解材料的方法。本方法使用無毒、無金屬的含胺基無毒或低毒小分子化合物為催化劑進行環(huán)酯類單體的開環(huán)均聚合或共聚合反應，從而合成高度生物體安全性醫(yī)藥用生物降解材料。
文檔編號C08G63/08GK101037500SQ200710002629
公開日2007年9月19日 申請日期2007年1月25日 優(yōu)先權日2006年1月27日
發(fā)明者劉克良, 王晨宏, 郭甜甜 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所