專利名稱：環(huán)狀脂肪族碳酸酯和其聚合物及合成方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
帶側(cè)羥基的脂肪族碳酸酯單體和其聚合物及合成方法與用途，屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近幾十年來，隨著高分子科學(xué)的迅速發(fā)展和現(xiàn)代藥學(xué)、生物學(xué)以及工程學(xué)的突飛猛進(jìn)，生物醫(yī)用高分子材料的研究得到了迅速發(fā)展。其中可生物降解的高分子材料，由于在植入體內(nèi)后不需二次手術(shù)取出，因而在手術(shù)縫合線、人造皮膚、人造血管、骨固定及修復(fù)和藥物控制釋放等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用?？缮锝到獾暮蠐胃莘肿又饕ㄖ咀寰埘ァ⒕郯被?、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚ε-己內(nèi)酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，如骨折固定，手術(shù)縫合線，組織工程支架，藥物緩釋的載體等。
最近，在聚合物的分子鏈上引入功能基團(tuán)的研究尤為活躍，因?yàn)閹в泄δ芑鶊F(tuán)的聚合物在實(shí)踐中有重要意義。例如，在這些功能基團(tuán)上連接各種藥物形成高分子前藥，可實(shí)現(xiàn)藥物的位置可控釋放或持續(xù)釋放；連接具有靶向功能的分子如抗體和多糖，可使聚合物及其膠束、膠囊具有靶向功能；連接具有其他生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和生物活性；通過功能基團(tuán)的引入還可以改變聚合物的降解速率、物理機(jī)械性能、親水疏水性能等，因而帶有功能基團(tuán)的脂肪族聚酯的研究和應(yīng)用引起了人們的極大興趣。
有價值的功能側(cè)基主要包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羥基(OH)和巰基(SH)等。要合成帶功能側(cè)基的聚合物，一般是先合成帶有功能基團(tuán)的單體，然后進(jìn)行聚合或共聚合。但由于功能基團(tuán)的存在，在聚合過程中往往伴隨不必要甚至有害的副反應(yīng)，所以以上功能基團(tuán)首先要保護(hù)起來，聚合之后再脫保護(hù)。
目前用來與脂肪族環(huán)酯共聚的功能單體，有乙交酯衍生物、ε-己內(nèi)酯衍生物、嗎啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六環(huán)酮衍生物等。它們中有的合成非常困難、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能單體有限，因而很難有實(shí)際用途。相對說來，功能性環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體原料易得，合成比較容易，聚合效率較高，所得聚合物的分子量也比較高。中國專利CN1323795A披露了5-芐氧基-三亞甲基碳酸酯的合成方法，中國專利CN1335330A披露了聚(5-芐氧基-三亞甲基碳酸酯)及其制備方法與用途。概括說來，就是合成5-芐氧基-三亞甲基碳酸酯，將它們聚合，再通過氫化還原得到帶側(cè)羥基的聚合物。該系列專利僅限于該單體的均聚物，眾所周知的事實(shí)是均聚的脂肪族碳酸酯在人體內(nèi)的生物降解性能并不理想，因而它在生物醫(yī)用方面的應(yīng)用將是有限的。該專利中經(jīng)過脫保護(hù)后得到的是仲羥基，其活性不高，因而進(jìn)一步在聚合物上鍵接藥物、抗體或其他生物活性分子比較困難。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述聚合物存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的之一是提供以季戊四醇為原料制備的帶功能基團(tuán)的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮及合成方法。單體的結(jié)構(gòu)式分別為 其合成方法包括以下步驟和條件(1)以季戊四醇為原料，將季戊四醇溶解在水中(濃度0.1～1.0mol/L)，加入與其等摩爾的苯甲醛和催化劑量的濃鹽酸，室溫攪拌反應(yīng)，用水洗滌三次，依次分別用碳酸鈉和甲苯重結(jié)晶，即得到2-苯基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)，將其繼續(xù)和其1～3倍摩爾量的氯甲酸乙酯反應(yīng)，(在0℃的條件下，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑)，得到碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
(2)以季戊四醇為原料，將季戊四醇溶于丙酮中(濃度0.1～1.0mol/L)，加入與其等摩爾的2，2-二甲氧基丙烷和催化劑量的對甲苯磺酸，室溫攪拌反應(yīng)，加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(體積比50∶50)中和酸，濃縮后加入二氯甲烷，用水萃取，收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑，得到白色晶體2，2-二甲基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)；將其繼續(xù)和其1～3倍摩爾量的氯甲酸乙酯反應(yīng)，(在0℃的條件下，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑)，得到碳酸酯單體9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
以上反應(yīng)可用以下反應(yīng)方程式表示 合成的碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的結(jié)構(gòu)通過質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)證實(shí)。(參看附圖1和2)本發(fā)明的目的之二是用上述合成的帶功能基團(tuán)的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體，通過開環(huán)聚合得到它的均聚物或它與脂肪族環(huán)酯單體的共聚物，具體步驟和條件如下在無水無氧的條件下，向該單體中或它與脂肪族環(huán)酯單體的混合物中加入單體總質(zhì)量1/100～1/1000的乙基鋅作引發(fā)劑，在加熱100～180℃和攪拌的條件下聚合時間為12～72h，產(chǎn)物用沉淀劑沉降，過濾，洗滌，真空干燥，得到碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物。
上述脂肪族環(huán)酯單體可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、ε-己內(nèi)酯(CL)或者它們的混合物。
上述脂肪族環(huán)酯單體與帶功能基團(tuán)的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的比例為99∶1至1∶99。
本發(fā)明的目的之三是將上述得到的本發(fā)明的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物中的羥基脫保護(hù)，得到帶側(cè)羥基的均聚物或共聚物。可采用乙酸水解或催化加氫兩種方法中的一種進(jìn)行脫保護(hù)。
采用乙酸水解的方法將上述得到的本發(fā)明的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羥基脫保護(hù)，得到帶側(cè)羥基的均聚物或共聚物的反應(yīng)步驟和條件如下將本發(fā)明得到的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物溶于氯仿中，氯仿用量足以完全溶解聚合物，然后加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，室溫攪拌12～48h，再加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷卻后調(diào)節(jié)pH值至7，減壓濃縮，依次用水和乙醚洗滌，真空干燥，可將保護(hù)基定量地轉(zhuǎn)化為羥基，得到帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物。
采用催化加氫的方法將上述得到的本發(fā)明的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羥基脫保護(hù)，得到帶側(cè)羥基的均聚物或共聚物的反應(yīng)步驟和條件如下將聚合物溶于四氫呋喃和甲醇混合溶劑中，其中四氫呋喃和甲醇的體積比9∶1至1∶9，優(yōu)選5∶1至1∶1，混合溶劑的體積用量(ml)為聚合物的質(zhì)量(g)的75～125倍；通入氫氣，氫氣壓力為0.8～1.2MPa，在溫度為20～60℃，催化劑為鈀/碳或氫氧化鈀/碳(其中鈀或氫氧化鈀質(zhì)量含量5～20％)，催化劑的用量為聚合物的質(zhì)量的10～30％，攪拌反應(yīng)24～72h，濾去不溶物，用四氫呋喃和甲醇的混合溶劑洗滌，濃縮，用甲醇沉降，過濾，洗滌，真空干燥，得到保護(hù)基轉(zhuǎn)化為羥基，得到帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物。
用上述的方法可將80～100％的保護(hù)基轉(zhuǎn)化為羥基，而聚合物的分子主鏈基本上不降解。
本發(fā)明的目的之四是將生物活性物質(zhì)或短肽鍵合到上述得到的帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物上，賦予聚合物所需要的生物功能。其中生物活性物質(zhì)包括但不限于生物素(biotin)、葉酸(folicacid)，短肽包括但不限于含RGD氨基酸序列的短肽，如NH2-RGD-CONH2、GRGDY-I2、GRGDSY-I2、GRGDS和RGDS等。
與生物活性物質(zhì)分子鍵合的方法將本發(fā)明得到的帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物和生物活性物質(zhì)溶解在溶劑中，以二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為催化劑進(jìn)行反應(yīng)。具體反應(yīng)條件為反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或它們的混合溶劑，DCC的量為聚合物羥基摩爾量的1～5倍，反應(yīng)溫度0～25℃，反應(yīng)時間10～48h。
與短肽分子鍵合的方法將本發(fā)明得到的帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物溶解在溶劑中，用氯甲酸對硝基芐酯和三乙胺活化聚合物的側(cè)羥基，然后加入短肽進(jìn)行反應(yīng)。具體反應(yīng)條件為反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或它們的混合溶劑，DCC的量為聚合物羥基摩爾量的1～5倍，反應(yīng)溫度0～25℃，反應(yīng)時間10～48h。
本發(fā)明的有益的效果如下本發(fā)明以季戊四醇為原料所合成的碳酸酯單體，比其它碳酸酯類單體，具有更多優(yōu)勢其原料價格低廉；合成反應(yīng)只有兩步，每步產(chǎn)率都較高；容易得到高純度的碳酸酯單體；進(jìn)一步，此類碳酸酯單體易與脂肪族類聚酯單體共聚，且轉(zhuǎn)化率高，可以得到高分子量的聚合物；所得到的聚合物脫保護(hù)后，一個碳酸酯單元就能獲得兩個羥基，可以更好的調(diào)節(jié)聚合物的降解速率和親水/疏水性；且此羥基為伯羥基，反應(yīng)活性較高，更利于連接含有功能基團(tuán)的藥物或生物活性物質(zhì)，獲得可完全生物降解的帶生物活性物質(zhì)的聚合物。本發(fā)明所制備的聚合物主要用作生物醫(yī)用材料，尤其是藥物輸送的載體材料、高分子前藥以及組織工程支架材料。


附圖1是9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的核磁譜圖及其歸屬(實(shí)施例3)；附圖2是9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的核磁譜圖及其歸屬(實(shí)施例4)；附圖3脫保護(hù)前后的質(zhì)子核磁共振譜圖(實(shí)施例10)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體實(shí)例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例12-苯基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)的合成將68g(0.50mol)季戊四醇溶于500ml水中，加入53g(0.50mol)苯甲醛和2.5ml濃鹽酸，在室溫下劇烈攪拌5h，靜置24h，粗產(chǎn)物用蒸餾水洗滌三次，再依次用碳酸鈉溶液和甲苯重結(jié)晶，得到87g(0.39mol)2-苯基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)的白色晶體。產(chǎn)率78％。
實(shí)施例22，2-二甲基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)的合成將50g(0.36mol)季戊四醇和0.61g(0.0032mol)對甲苯磺酸溶于500ml丙酮中，然后加入55.4ml(0.36mol)2，2-二甲氧基丙烷，室溫攪拌24h，然后加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(50∶50)。減壓濃縮，加入500ml二氯甲烷，用水萃取，收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑，得到產(chǎn)物白色晶體，即2，2-二甲基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)。產(chǎn)率62％。
實(shí)施例3碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成將9.5g(0.042mol)2-苯基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)和8.1ml(0.082mol)氯甲酸乙酯溶于400ml四氫呋喃中，在0℃條件下，緩慢加入12ml(0.086mol)三乙胺，室溫反應(yīng)2h，過濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，濾液減壓濃縮，用四氫呋喃/乙醚重結(jié)晶，得到白色晶體，即9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。其1H NMR譜圖見附圖1。
實(shí)施例4碳酸酯單體9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成將40g(0.23mol)2，2-二甲基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)和47ml(0.48mol)氯甲酸乙酯溶于800ml四氫呋喃中，在0℃條件下，緩慢加入71ml(0.50mol)三乙胺，室溫反應(yīng)2h，過濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，濾液減壓濃縮，用四氫呋喃重結(jié)晶，得到白色晶體，即9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。其1H NMR譜圖見附圖2。
實(shí)施例5碳酸酯均聚物的合成在無水無氧的條件下，將1mol碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/200的乙基鋅作為引發(fā)劑，在150℃下反應(yīng)10h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯均聚物。
實(shí)施例6碳酸酯與丙交酯的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0.1mol碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.9mol丙交酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/500的乙基鋅作為引發(fā)劑，在120℃下反應(yīng)12h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯與丙交酯的共聚物。
實(shí)施例7碳酸酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0.1mol碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.5molε-己內(nèi)酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/800的乙基鋅作為引發(fā)劑，在130℃下反應(yīng)15h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物。
實(shí)施例8碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0.1mol碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.2mol丙交酯、0.2mol乙交酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/1000的乙基鋅作為引發(fā)劑，在140℃下反應(yīng)20h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物。
實(shí)施例9碳酸酯9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮均聚物的脫保護(hù)將1.2g(0.12mmol)實(shí)施例5所獲得的聚合物溶于80ml氯仿中，加入80ml 80％的乙酸，室溫攪拌12h，再加入80ml 80％的乙酸，90℃下回流8h進(jìn)行水解脫保護(hù)，待反應(yīng)體系冷卻后，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7，減壓濃縮，粗產(chǎn)物依次用蒸餾水和無水乙醚洗滌，常溫真空干燥至恒重，得到脫保護(hù)的聚碳酸酯。
實(shí)施例10碳酸酯與丙交酯的共聚物的脫保護(hù)將0.2g(0.010mmol)實(shí)施例6所獲得的聚合物溶解在18ml四氫呋喃和甲醇(體積比為4比1)中，加入到250ml的反應(yīng)釜中，再加入0.03g的氫化還原催化劑氫氧化鈀/碳(氫氧化鈀的質(zhì)量含量為20％)，加熱50℃，劇烈攪拌反應(yīng)48h。收集產(chǎn)物，過濾掉不溶的催化劑，并用四氫呋喃和甲醇洗滌三次，用乙醚沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到脫保護(hù)的聚合物。
通過脫保護(hù)前后的質(zhì)子核磁共振譜圖(參考附圖3)中苯環(huán)氫與聚丙交酯特征峰的面積比，可以看出有100％的羥基脫保護(hù)。凝膠滲透色譜法測定的脫保護(hù)前后聚合物的分子量，沒有明顯變化，證明聚合物分子的主鏈在脫保護(hù)過程中沒有發(fā)生降解。
實(shí)施例11碳酸酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物的脫保護(hù)將0.2g(0.10mmol)實(shí)施例7所獲得的聚合物溶解在22ml四氫呋喃和甲醇(體積比為3比1)中，加入到250ml的反應(yīng)釜中，再加入0.04g的氫化還原催化劑氫氧化鈀/碳(氫氧化鈀的質(zhì)量含量為20％)，加熱50℃，劇烈攪拌反應(yīng)24h。收集產(chǎn)物，過濾掉不溶的催化劑，并用四氫呋喃和甲醇洗滌三次，用乙醚沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，即得到脫保護(hù)的聚合物。
凝膠滲透色譜法測定的脫保護(hù)前后聚合物的分子量，沒有明顯變化，證明聚合物分子的主鏈在脫保護(hù)過程中沒有發(fā)生降解。
實(shí)施例12碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物的脫保護(hù)將0.2g(0.10mmol)實(shí)施例8所獲得的聚合物溶解在20ml四氫呋喃和甲醇(體積比為2比1)中，加入到250ml的反應(yīng)釜中，再加入0.05g的氫化還原催化劑氫氧化鈀/碳(氫氧化鈀的質(zhì)量含量為20％)，加熱50℃，劇烈攪拌反應(yīng)30h。收集產(chǎn)物，過濾掉不溶的催化劑，并用四氫呋喃和甲醇洗滌三次，用乙醚沉降，過濾，洗滌，35℃下真空干燥至恒重，稱重為0.1g，即得到脫保護(hù)的聚合物。凝膠滲透色譜法測定的脫保護(hù)前后聚合物的分子量，沒有明顯變化，證明聚合物分子的主鏈在脫保護(hù)過程中沒有發(fā)生降解。
實(shí)施例13帶羥基的聚合物(碳酸酯與丙交酯的共聚物)與生物素biotin的連接將0.32g(0.016mmol)實(shí)施例10得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷卻，然后加入22mg(0.09mmol)的biotin，再加入21mg(0.1mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，在0℃攪拌反應(yīng)48h，過濾掉不溶物，真空濃縮，用大量乙醚沉出，并用甲醇洗滌三次，25℃下真空干燥至恒重。
實(shí)施例14帶羥基的聚合物(碳酸酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物)與葉酸folic acid的連接將0.40g(0.020mmol)實(shí)施例11得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷卻，然后加入32mg(0.074mmol)的folic acid，隨后加入21mg(0.1mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，在0℃攪拌反應(yīng)24h，過濾掉不溶物，真空濃縮，用大量乙醚沉出，并用甲醇洗滌三次，25℃下真空干燥至恒重。
實(shí)施例15帶羥基的聚合物(碳酸酯與丙交酯的共聚物)與短肽RGD的連接將0.5g(0.025mmol)帶實(shí)施例10得到的聚合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用冰/水浴使之冷卻，然后加入等當(dāng)量的三乙胺和氯甲酸對硝基芐酯，在0℃攪拌反應(yīng)24h，然后加入20mg(0.058mmol)RGD，室溫反應(yīng)24h，過濾掉不溶物，真空濃縮，用大量乙醚沉出，并用N，N-二甲基甲酰胺洗滌三次，25℃下真空干燥至恒重。
權(quán)利要求
1.環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體，其特征在于該單體為9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮，其結(jié)構(gòu)式分別為
2.如權(quán)利要求1所述的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮，其特征在于由其聚合得到的均聚物。
3.如權(quán)利要求2所述的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物，其特征在于其是帶側(cè)羥基的均聚物。
4.如權(quán)利要求1所述的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的共聚物，其特征在于所述的脂肪族環(huán)酯單體為丙交酯、乙交酯和ε-己內(nèi)酯之一種、兩種或三種，環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的摩爾比為99∶1至1∶99。
5.如權(quán)利要求4所述的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的共聚物，其特征在于其是帶側(cè)羥基的共聚物。
6.如權(quán)利要求1所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的合成方法，所述的碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成方法，其特征在于以季戊四醇為原料，將季戊四醇溶解在水中(濃度0.1～1.0mol/L)，加入與其等摩爾的苯甲醛和催化劑量的濃鹽酸，室溫攪拌反應(yīng)，用水洗滌三次，依次分別用碳酸鈉和甲苯重結(jié)晶，即得到2-苯基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)，將其繼續(xù)和其1～3倍摩爾量的氯甲酸乙酯反應(yīng)，(在0℃的條件下，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑)，得到碳酸酯單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
7.如權(quán)利要求1所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的合成方法，所述的碳酸酯單體9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成方法，其特征在于(2)以季戊四醇為原料，將季戊四醇溶于丙酮中(濃度0.1～1.0mol/L)，加入與其等摩爾的2，2-二甲氧基丙烷和催化劑量的對甲苯磺酸，室溫攪拌反應(yīng)，加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(體積比50∶50)中和酸，濃縮后加入二氯甲烷，用水萃取，收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑，得到白色晶體2，2-二甲基-5，5-二羥甲基-1，3-二氧六環(huán)；將其繼續(xù)和其1～3倍摩爾量的氯甲酸乙酯反應(yīng)，(在0℃的條件下，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑)，得到碳酸酯單體9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
8.如權(quán)利要求2所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物的制備方法，其特征在于其聚合反應(yīng)步驟和條件是在無水無氧的條件下，向單體9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮加入單體總質(zhì)量1/100～1/1000的乙基鋅作引發(fā)劑，在加熱(100～180℃)和攪拌的條件下，聚合時間為12～72h，產(chǎn)物用沉淀劑沉降，過濾，洗滌，真空干燥，得到環(huán)狀脂肪族碳酸酯均聚物。
9.如權(quán)利要求3所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯的帶側(cè)羥基的均聚物的制備方法，其特征在于其反應(yīng)步驟和條件是將本發(fā)明得到的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物溶于氯仿中，然后加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，室溫攪拌12～48h，再加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷卻后調(diào)節(jié)pH值至7，減壓濃縮，依次用水和乙醚洗滌，真空干燥，即得到帶側(cè)羥基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯的均聚物。
10.如權(quán)利要求3所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯的帶側(cè)羥基的均聚物的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟和條件如下將得到的本發(fā)明的碳酸酯的均聚物溶于四氫呋喃和甲醇混合溶劑中，其中四氫呋喃和甲醇的體積比9∶1至1∶9，優(yōu)選5∶1至1∶1，混合溶劑的用量(體積數(shù)ml)為均聚物的質(zhì)量數(shù)(g)的75～125倍；通入氫氣，氫氣壓力為0.8～1.2MPa，在溫度為20～60℃，催化劑為鈀/碳或氫氧化鈀/碳(其中鈀或氫氧化鈀質(zhì)量含量5～20％)，催化劑的用量為均聚物的質(zhì)量的10～30％，攪拌反應(yīng)24～72h，濾去不溶物，用四氫呋喃和甲醇的混合溶劑洗滌，濃縮，用甲醇沉降，過濾，洗滌，真空干燥，保護(hù)基轉(zhuǎn)化為羥基，羥基脫保護(hù)得到帶側(cè)羥基的碳酸酯的均聚物。
11.如權(quán)利要求4所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的共聚物的制備方法，其特征在于步驟和條件如下在無水無氧的條件下，向環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的混合物中加入單體總質(zhì)量1/100～1/1000的乙基鋅作引發(fā)劑，在加熱100～180℃和攪拌的條件下聚合時間為12～72h，產(chǎn)物用沉淀劑沉降，過濾，洗滌，真空干燥，得到碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物；上述脂肪族環(huán)酯單體可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、ε-己內(nèi)酯(CL)或者它們的混合物；上述脂肪族環(huán)酯單體與帶功能基團(tuán)的環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體的比例為99∶1至1∶99。
12.如權(quán)利要求5所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的帶側(cè)羥基共聚物的制備方法，其特征在于其反應(yīng)步驟和條件是將本發(fā)明得到的碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物溶于氯仿中，氯仿用量足以完全溶解共聚物，然后加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，室溫攪拌12～48h，再加入與氯仿等體積的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷卻后調(diào)節(jié)pH值至7，減壓濃縮，依次用水和乙醚洗滌，真空干燥，可將保護(hù)基定量地轉(zhuǎn)化為羥基，得到帶側(cè)羥基的碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物。
13.如權(quán)利要求5所述環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體的帶側(cè)羥基的共聚物的制備方法，其特征在于其反應(yīng)步驟和條件是將本發(fā)明得到的碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物溶于四氫呋喃和甲醇混合溶劑中，其中四氫呋喃和甲醇的體積比9∶1至1∶9，優(yōu)選5∶1至1∶1，混合溶劑的體積用量(ml)為共聚物的質(zhì)量(g)的75～125倍；通入氫氣，氫氣壓力為0.8～1.2MPa，在溫度為20～60℃，催化劑為鈀/碳或氫氧化鈀/碳(其中鈀或氫氧化鈀質(zhì)量含量5～20％)，催化劑的用量為共聚物的質(zhì)量的10～30％，攪拌反應(yīng)24～72h，濾去不溶物，用四氫呋喃和甲醇的混合溶劑洗滌，濃縮，用甲醇沉降，過濾，洗滌，真空干燥，得到保護(hù)基轉(zhuǎn)化為羥基，得到帶側(cè)羥基的碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物。
14.如權(quán)利要求3或5所述的帶側(cè)羥基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯的均聚物或環(huán)狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物的用途，其特征在于，可以用于連接生物活性物質(zhì)(如生物素biotin，葉酸folic acid)，即可以用于制備可完全生物降解的帶生物活性物質(zhì)的聚合物。
15.如權(quán)利要求14所述的可完全生物降解的帶生物活性物質(zhì)的聚合物的制備方法將所述的帶側(cè)羥基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯的均聚物或環(huán)狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物，與帶有可反應(yīng)羧基的生物活性物質(zhì)溶解在溶劑中，以二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為催化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到可完全生物降解的帶生物活性物質(zhì)的聚合物；其中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或它們的混合物，DCC的量為聚合物羥基摩爾量的1～5倍，反應(yīng)溫度0～25℃，反應(yīng)時間10～48h。
16.如權(quán)利要求3或5所述的帶側(cè)羥基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯的均聚物或環(huán)狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物的用途，其特征在于，它可用于制備可完全生物降解的含有短肽的生物材料。
17.如權(quán)利要求16所述的完全生物降解的含有短肽的生物材料的制備方法將所述的帶側(cè)羥基的環(huán)狀脂肪族碳酸酯的均聚物或環(huán)狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環(huán)酯的共聚物溶解在溶劑中，用氯甲酸對硝基芐酯和三乙胺活化聚合物的側(cè)羥基，然后加入短肽進(jìn)行反應(yīng)，可以獲得帶有短肽(如RGD)側(cè)鏈的可生物降解材料；其中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或它們的混合物，DCC的量為聚合物羥基摩爾量的1～5倍，反應(yīng)溫度0～25℃，反應(yīng)時間10～48h。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)狀脂肪族碳酸酯及其聚合物的合成方法與用途屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。本發(fā)明提供了兩種從季戊四醇出發(fā)，合成脂肪族環(huán)狀碳酸酯，進(jìn)而合成功能化脂肪族聚酯的方法，即先將季戊四醇的兩個羥基保護(hù)起來，其余兩個羥基與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到環(huán)狀碳酸酯單體。該單體開環(huán)聚合或與脂肪族環(huán)酯單體共聚并脫保護(hù)，得到帶側(cè)羥基的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯－碳酸酯的共聚物。該共聚物兼具脂肪族聚酯和聚碳酸酯的優(yōu)點(diǎn)，可生物降解，降解產(chǎn)物無毒。利用功能性側(cè)羥基的反應(yīng)，可以將藥物、活性短肽連接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，從而可在藥物控制釋放、高分子前藥和組織工程等領(lǐng)域獲得實(shí)際應(yīng)用。
文檔編號C08G64/02GK1803884SQ20051011903
公開日2006年7月19日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日
發(fā)明者景遐斌, 謝志剛, 陳學(xué)思, 胡秀麗, 呂長海, 關(guān)會立 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所