專利名稱:具有類視黃酸活性的乙炔基芳香雜環(huán)酸的制作方法
本發(fā)明涉及具有類視黃酸活性的新穎化合物，更具體地說，本發(fā)明涉及其中在視黃酸的含酸末端單位的三個烯烴單位都被含乙炔基芳香雜環(huán)基的官能基所取代的化合物。對視黃酸的結構作此種修正可保持有類視黃酸的活性。
日本專利56-123903所揭示的殺線蟲化合物，具有結構式2-(2-(1，1-二甲基)-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基-2-(4-(2，6-6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-1-炔基)-1-環(huán)戊烯-1-甲醇，該化合物采用本文所揭示的化合物的1-(2′，6′，6′-三甲基-環(huán)己-1′-烯基)-丁-1-烯-3-炔部分。然而，這僅僅是日本專利和本文所揭示的唯一類似的部分，此種化合物并未包括本發(fā)明。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物
其中A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基;n為0-5，而B為H、-COOH及其酯、酰胺和藥物上可接受的鹽、-CHO及其縮醛衍生物、-COR1及其縮酮衍生物其中R1為-(CH2)nCH3，n為如上所定義、或-CH2OH及其醚和?；パ苌?或藥物可接受的鹽。
本發(fā)明的第二個特點是涉及式Ⅰ化合物用于治療皮膚病，例如痤瘡、毛囊角化病、牛皮癬、魚鱗癬、濕疹、異位性皮膚炎和小上皮癌。這些化合物也可用于治療關節(jié)疾病及其他免疫疾患(例如，紅斑性狼瘡)，用于促進創(chuàng)傷愈合及治療干眼病候群。
本發(fā)明也涉及包含式Ⅰ化合物與藥用可接受的賦形劑混合的藥物配方。
本發(fā)明的另一特點是涉及式Ⅰ化合物的制法，該方法包括使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在pd(PQ3)4(Q為苯基)或類似的復合物存在下進行反應，
其中X是鹵素，最好是碘;A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基;n為如上所定義;而B是氫或被保護的酸、醇、醛或酮、得到對應于式Ⅰ的化合物;或下式同系化的化合物
其中n為0-4而A為如上定義的雜環(huán);或將式Ⅰ的酸轉化為酸或酸式鹽;或將式Ⅰ的酸轉化為酯;或將式Ⅰ的酸轉化為酰胺;或將酸還原為醇或醛;或將醇轉化為醚或酯;或將醇氧化為醛;或將醛轉化為縮醛;或將酮轉化為縮酮。
一般實施例本文所用的“酯”一詞代表且包括所有有機化學傳統(tǒng)使用的名詞定義范圍內的任一種化合物，包括有機酯及無機酯。當B為-COOH時，本詞包括使用醇或硫醇處理此官能團所衍生的產物。當從B為-CH2OH的化合物衍生得到粘時，本詞包括從可形成酯的有機酸例如磷基及硫基酸衍生得到的化合物，或式-CH2OCOR化合物，式中R為任何經取代或未經取代的脂肪族，芳香族，雜芳香族或脂肪族一芳香族基。
較佳酯系從10或10以下的碳原子的飽和脂肪族醇或酸衍生而得，或從5至10碳原子的環(huán)狀或飽和脂肪族環(huán)醇或酸衍生而得。特佳的脂肪族酯為從低級烷基酸或醇衍生而得。在此處和其它處，低級烷基是代表具有1-6碳原子的，也屬較佳者為苯基或低級烷基苯基酯。
酰胺具有機化學界傳統(tǒng)使用的該名詞定義。此種情況下包括未取代酰胺及所有脂肪族及芳香族一-及二-取代酰胺。較佳酰胺為從10或10以下碳原子的飽和脂肪族基或5至10碳原子的環(huán)狀或飽和脂肪族環(huán)狀基衍生而得的一-及二-取代酰胺。特佳酰胺為從取代及未取代低級烷基胺類衍生而得。也屬較佳者為從取代及未取代的苯基或低級烷基苯基胺類衍生而得的一-及二-取代酰胺，未取代的酰胺也屬較佳。
縮醛和縮酮包括式-CK的基團其中K為(-OR2)，在此，R為低級烷基。同時K可為-OR1O-其中R1為2-5碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯烴。
對本發(fā)明具有可形成鹽類官能度，例如酸或胺官能度的任何化合物均可制成藥物可接受的鹽。藥物可接受的鹽為任何保持有母體化合物活性并且在用藥給個體以及在其投藥范圍內，不產生任何有害或副作用的任何一種鹽。
藥物可接受鹽可從有機或無機酸或堿衍生而得。鹽可為一價或多價離子。特別感興趣者為無機離子，鈉、鉀、鈣及鎂。有機鹽可使用胺，尤其銨鹽例如一-、二-及三烷基胺或乙醇胺制得。鹽也可使用咖啡因，托美沙明及類似分子而生成。
本發(fā)明較佳化合物是乙炔基和B基分別連接到吡啶環(huán)的2和5位上(煙酸命名中的6和3位等于吡啶命名中的2/5位)或分別連接到噻吩基的5和2位的那些化合物;n為0，1或2;B為-COOH、堿金屬鹽或有機胺鹽、或低級烷基酯、或-CH2OH及其低級烷基酯。最佳化合物為6-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]煙酸乙酯;
6-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]煙酸;
5-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]噻吩-2-羧酸乙酯;及5-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]噻吩-2-羧酸。
本發(fā)明化合物的全身性或局部性投藥，是依據如有待處理的病情，所需要治療的具體部位，投藥的藥量，及一些其他考慮因素而定。
在皮膚病的治療中，通常采用局部用藥較好，唯某些例中例如治療嚴重性痤瘡，也可使用口服投藥。
任何常用的局部治療配方例如溶液、懸浮液、膠漿、軟膏或油膏等均可使用。此種局部用配方的制備，在藥物配方領域中已有詳細敘述，例如，敘述于雷明頓藥物科學，17版，賓州，伊斯頓市，麥克出版公司。該化合物供局部用藥也可以粉劑或噴灑劑，尤其以氣溶膠形式投藥。
若化合物是經全身性投藥，則可調配成粉劑、丸劑、片劑等，或者配成糖漿或劑適用于口服投藥?；衔锕╈o脈或腹內投藥則可制成可經注射投藥的溶液劑或懸浮液劑。某些情況下，可將該化合物調配成栓劑劑型或以持續(xù)釋放配方以供經皮膚或肌肉注射而沉積。
其他藥物可加入該局部配方中達到其第二目的，例如治療皮膚干燥，提供曬保護等;也可加入其他治療皮膚病藥物，預防感染、減少刺激、發(fā)炎等。
可經由投藥與治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明化合物，治療皮膚病或任何其他已知或已發(fā)現(xiàn)對類視黃酸化合物的治療具有敏感性的任何其他相應的病。治療濃度以可減少特定病情或延遲其擴展的該種濃度。在某些病例中，該藥物可以預防方式用以防止特定病情的出現(xiàn)。
特定的治療濃度隨著各病情而異，某些情況下可能隨有待治療的病情嚴重度及病人對治療的敏感度而異。因此，最好在發(fā)病期和發(fā)病區(qū)通過常規(guī)實驗來確定特定的治療濃度。
預期用于治療，例如痤瘡或其它此類皮膚病的治療有效濃度，為含有0.01至1.0mg/ml的配方若經全身性投藥，則預期0.01至5mg/kg/日體重的用量可獲得療效。
該化合物的類視黃酸活性可按傳統(tǒng)測定視黃酸活性而加以驗證，包括測定視黃酸對鳥氨酸脫羧酶的功效。對于視黃酸與細胞增生降低間的關系最初是由Verma及Boutwell進行研究，癌癥研究，1977，37，2196-2201。該參考文獻揭示，在聚胺生物合成之前有鳥氨酸脫羧酶(ODC)的活性增高。其他研究者已經確定聚胺合成的增加可能與細胞增生有關。因此，若可抑制ODC活性，則可調節(jié)細胞過度增生的問題。雖然ODC活性增高的因素仍未知，但已知12-0-十四烷基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)可誘出ODC活性，而視黃酸可抑制由TPA誘出ODC活性。基本上遵照癌癥研究1662-1670，1975所述的程序進行檢定可驗證本發(fā)明化合物也可抑制TPA誘出ODC。
特殊實施例預期本發(fā)明化合物可由多種不同的化學合成途徑來制備，為說明本發(fā)明，可用反應式Ⅰ所示的一系列反應步驟制得某些有代表性的式Ⅰ化合物。合成化學家將可了解在此所列的條件是指特定具體實施例，這些實施例可應用于任何或所有由式Ⅰ所代表的化合物。
反應式Ⅰ列出了制備式Ⅰ化合物的一般程序。
在反應式中，“鹵取代雜環(huán)酯”上的鹵可以是溴、氯或碘，而以溴和碘較好。A、B、n具有如式Ⅰ取代基定義中所述的相同含義。
一般地說，通過將式Ⅰ的酮與強堿及氯磷酸二烷基酯一起處理，接著再用堿處理，以引入炔屬官能基。然后將炔屬基轉化為重金屬鹽，即ZnCl鹽，使芳環(huán)增加炔屬功能。由于該ZnCl鹽的堿性，致使B基團的酸性減至最小。為獲得最佳的反應得率，衍生的酸、醇、醛和酮都是必要的。在前述反應步驟后，需通過如Arndt-Eistert反應的同系化作用使烷基鏈(-CH2-)延長。
式Ⅰ的化合物由Aldrich化學公司以β-芷香酮之名出售。在減溫及于惰性氣氛下用二異丙酰胺鋰(LDA)或類似堿的方法，將酮轉化為三鍵，反應是在醚型溶劑例如三烷基醚或環(huán)醚，如四氫呋喃，吡喃等中進行。
更確切地說，二異丙酰胺鋰是經由將二異丙胺在無水溶劑例如四氫呋喃中混合，然后在惰性氣氛下冷卻至-70至-50℃間的溫度生成。然后在減溫下加入等摩爾量的烷基鋰化合物例如正丁基鋰于合適溶劑中并混合，經適當時間生成二異丙酰胺鋰(LDA)。式Ⅰ的酮(至少10%摩爾過量)溶解于該反應溶劑中，溶液冷卻至LDA混合物的溫度，且加入該溶液內，經短暫混合后，將溶液用氯磷酸二烷基酯，較好為氯磷酸二乙酯以約20%摩爾過量處理。然后將反應溶液逐漸升回室溫，接著將此溶液加到第二部分二異丙酰胺鋰溶液中，該二異丙酰胺鋰溶液是使用無水溶劑及在惰性氣氛下，較好是在氬之下于減溫(-78℃)下同一反應器中制備。隨后，將反應混合物再度溫熱至室溫，攪拌一段時間，較好10至20小時，最好約15小時。接著將溶液酸化且用常規(guī)分離方法回收產物。
式3化合物在完全無水和無氧的條件下制備?？墒褂脽o水醚型溶劑例如二烷基醚或環(huán)醚如呋喃或吡喃，較好為四氫呋喃作溶劑。首先在惰性氣氛如氬或氮下制得式2的溶液，然后加入強堿如正丁基鋰(約10%摩爾過量)。該反應始于-10°至+10℃的減溫下，較好約為0℃。將反應混合物攪拌短時間，即30分鐘至2小時，然后使用約10%摩爾過量的熔融氯化鋅溶解于反應溶劑中來處理。該混合物于約開始溫度下，再攪拌1-3小時，然后將溫度升高至約室溫10至40分鐘。
囟取代雜環(huán)酯從其對應的酸、鹵素(氯，溴，碘)制備。吡啶基、呋喃基、噻吩基、二嗪基的酸均可從化學制造商處得到或用已公開的方法制得。通過使酸在適合的醇溶液中，于亞硫酰氯的存在下回流或通過使酸和醇在二環(huán)己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶的存在下進行酯化反應。用常規(guī)方法回收和純化所得到的酯，亦可用其他常規(guī)方法進行酯化反應。
欲生成式4化合物，可將鹵呋喃糖烷酯或對應的噻吩，吡啶或幾種二嗪異構體的烷基囟酯溶解在無水溶劑中。酯的用量約等于化合物3開始用量的摩爾量。將該溶液引進到四(三苯膦)鈀(約為反應物摩爾量的5至10%)的反應溶劑的懸浮液內，此懸浮液的溫度約為-10°至+10℃間。短暫攪拌該混合物約15分鐘，然后向剛制得的該混合物中加入預先制備好的化合物3的溶液，并在約室溫下加入氯化鋅鹽，該溶液在室溫下攪拌長時間，約15至25小時。然后用酸猝熄反應，產物用常規(guī)方法分離和純化得到式4化合物。
使皂化的式4的酯和所得到的酸按Arndt-Eistert方法連續(xù)進行同系化作用，得到n為1-5的式5化合物。然后用上述所列程序使囟取代雜環(huán)酸酯化，即可將這些酸轉化為式Ⅰ的酯。
可用本領域已知的任何適合的酰胺化方法生成酰胺。在這種情況下，該化合物的一種制備方法是首先制成?；?，然后用氫氧化銨處理該化合物。例如用醇堿如乙醇氫氧化鉀(約10%摩爾過量)于室溫下處理該酯約半小時，去除溶劑，殘渣溶解于有機溶劑如醚內，用二烷基甲酰胺處理，接著用10倍過量的草酰氯處理，全部反應都在約-10°至+10℃的減溫下進行。然后，將后述溶液在減溫下攪拌1-4小時，較好2小時。去除溶劑，留下殘渣溶解于惰性溶劑如苯中，冷卻至約0℃并用濃氫氧化銨處理，所得混合物于減溫下攪拌1-4小時，用常規(guī)方法回收產物。
醇的制法，可將對應的酸用亞硫酰氯或其它的方法轉化成?；?J.March，“先進有機化學”，第二版，麥克羅-希耳出版公司)，然后用硼氫化鈉還原?；?March同文，1124頁)，可得對應的醇。此外，還可用氫化鋰鋁于減溫下還原酯。用適合的烷基囟化物于威廉森氏(Williamson)反應條件(March同文，357頁)下烷基化此種醇得對應的醚。
可用溫和氧化劑如重鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷(Corey，E.J.，Schmidt，G.Tetlett.，399，1879)，或二甲基亞砜/草酰氯的二氯甲烷(Omura，K.，Swern，D.Tetrahedron，1978，34，1651)，從對應的伯醇制備醛。
酮可通過用烷基格利雅試劑或類似的試劑處理醛，隨后進行氧化，從適合的醛制備而得。
縮醛或縮酮可用March同文，810頁所述的方法從對應的醛或酮制備而得。
其中B為-CH3的化合物可從對應的囟雜環(huán)部分來制備，其中囟素最好是碘。該雜環(huán)化合物如反應式Ⅰ中，更確切地說，是如實施例3中所述與乙炔基氯化鋅部分反應。其中B為-CH3的鹵取代雜環(huán)化合物可由市面購得或可用文獻中的方法制備。
列舉如下實施例以說明本發(fā)明，而非限制其范圍。
實施例11-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)丁-1-烯-3-炔將12.17克(120.27mmol)二異丙胺的200ml無水四氫呋喃溶液在氬氣下冷卻至-78℃，并用75ml1.6M(120mmol)正丁基鋰的己烷溶液經由注射筒逐滴處理。該混合于約-78℃下攪拌一小時，然后用21.99g(114.35mmol)β-芷香酮(1)的20ml的無水四氫呋喃的冷溶液(-78℃)，經由導管處理。該混合物于約-78℃攪拌一小時，用21.73g
(125.93mmol)的氯磷酸二乙酯逐滴處理，并使其在2小時內溫熱至室溫。然后，于氬氣及-78℃下將該溶液經導管移入26.57g(262.57mmol)二異丙胺的150ml無水四氫呋喃和164ml1.6M(262.4mmol)正丁基鋰的己烷溶液經攪拌0.5小時而制備的二異丙酰胺鋰的溶液中。使該混合物溫熱至室溫，攪拌15小時，用250ml 3N鹽酸酸化并用戊烷萃取，有機萃取液用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉和飽和的氯化鈉洗滌并用硫酸鎂干燥。產物于硅藻土裝置(50℃;0.1mm)上濃縮及蒸餾得無色油狀的標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.0(2CH3，s)，1.45(2H，m)，1.65(CH3，s)，1.92(2H，m)2.85(1H，d，J～3Hz)，5.35(1H，dd，J～16Hz，3Hz)，6.6(1H，d，J～16Hz).
實施例26-氯煙酸乙酯將15.75g(0.1mol)6-氯煙酸、6.9g(0.15mol)乙醇、22.7g(0.11mol)二環(huán)己基碳化二亞胺和3.7g二甲基氨基吡啶(0.03mol)的混合物于200ml的二氯甲烷中加熱回流2小時，使該混合物冷卻，真空除溶劑，殘渣進行閃蒸色譜法分析得16.7g低熔點白色固體的標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J～6.2Hz)，4.44(2H，q，J～4.4Hz)，7.44(1H，d，J～8.1Hz)，8.27(1H，dd，J～8.1Hz，3Hz)，9.02(1H，d，J～3Hz)實施例36-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]煙酸乙酯將本程序中所用的反應容器于真空下經火焰干燥，并在無氧的氬或氮氣氛下進行所有的操作。于0℃，向實施例1化合物，620.mg
(3.5614mmol)4ml無水四氫呋喃的溶液滴加2.25ml的1.6M(3.6mmol)正丁基鋰的己烷。該混合物于0℃攪拌10分鐘，于室溫再攪拌10分鐘，再冷卻至0℃。于0℃，經導管向該溶液加入500mg(3.6689mmol)熔融氯化鋅的4ml無水四氫呋喃，攪拌一小時，又于室溫再攪拌10分鐘。經導管將664mg(3.5774mmol)6-氯煙酸乙酯的4ml無水四氫呋喃的溶液移入430mg(0.3721mmol)四(三苯膦)鈀的6ml無水四氫呋喃懸浮液中，攪拌10分鐘。經導管將該混合物與炔基鋅的溶液一起處理，所得混合物于室溫下攪拌60小時。加水(100ml)，產物用3×100ml醚萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的醚萃取液，干燥(MgSO4)及濃縮得褐色油，該油經閃蒸色譜法分析(硅膠;10%乙酸乙酯的己烷)，接著經高壓液相色譜法(Waters)6000;Partisil M-9 10/50;5%乙酸乙酯的己烷)進行純化得淡黃色油狀的標題化合物。
PMR(CDCl3);δ1.06(2CH3，s)，1.42(3H，t，J～7Hz)，1.46(2H，m)，1.61(2H，m)，1.78(CH3，s)2.05(2H，m)，4.42(2H，t，J～7Hz)，5.75(1H，d，J～16.5Hz)，6.89(1H，d，J～16.5Hz)，7.48(1H，d，J～7.8Hz)，8.25(1H，dd，J～7.8，～2Hz)，9.15(1H，d，J～2Hz).
用類似的方法，但用適合的鹵取代雜環(huán)酯代替6-氯煙酸乙酯，可制得下列各化合物2-[2-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)-5-吡啶基]乙酸乙酯;
3-[2-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)-5-吡啶基]丙酸乙酯;
4-[2-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)-5-吡啶基]丁酸乙酯;及
5-[2-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)-5-吡啶基]戊酸乙酯。
實施例45-溴-2-糠酸乙酯向攪拌著的8.43g(44.14mmol)的5-溴-2-糠酸的100ml無水乙醇的懸浮液中，加入4ml亞硫酰氯，于回流下，攪拌該混合物3小時，又于室溫下攪拌18小時，真空除溶劑，殘留油用100ml水處理并用3×75ml醚萃取，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的醚萃取液并干燥(MgSO4)。真空除溶劑，殘渣在硅藻土裝置(60℃;0.4mm)上蒸餾得無色油狀的標題化合物。
PMR(CDCl3);δ1.35(3H，t，J～7Hz)，4.37(2H，q，J～7Hz)，6.45(1H，d，J～4Hz)，7.1(1H，d，J～4Hz).
實施例55-溴噻吩-2-羧酸乙酯向1.092g(5.7157mmol)的5-溴噻吩-2-羧醛依次加入1.507g(30.75mmol)氰化鈉、60ml乙醇、602.5mg(10.04mmol)的乙酸和10.62g(122.16mmol)的二氧化錳，于室溫下攪拌該混合物24小時，然后經硅藻土過濾，殘渣用醚洗滌幾次。濃縮合并的濾液，然后將殘渣溶解在水中并用3×75ml醚萃取，用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌合并的醚萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮并在硅藻土裝置(70℃;0.1mm)蒸餾得淡黃色油的標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.3(3H，t，J～7Hz)，4.35(2H，t，J～7Hz)，7.12(1H，d，J～4Hz)，7.6(1H，d，J～4Hz).
實施例65-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]-2-糠酸乙酯5-[4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基]噻吩-2-羧酸乙酯用實施例3所述的方法和條件，但用實施例4所制備的5-溴-2-糠酸乙酯或實施例5所制備的5-溴-噻吩-2-羧酸乙酯代替，分別制得標題化合物。糠酸酯具有下列PMR光譜特性PMR(CDCl3)δ1.1(6H，s)，1.43(3H，t，J～7.6Hz)，1.52(2H，m)，1.65(2H，m)，1.81(3H，S)，2.1(2H，m)，4.42(2H，q，J～7.6Hz)，5.73(1H，d，J～16.8Hz)，6.66(1H，d，J～3.5Hz)，6.83(1H，d，J～16.8Hz)，7.21(1H，d，J～3.5Hz).
噻吩-2-羧酸酯化合物具有下列PMR光譜特性PMR(CDCL3)δ1.08(6H，s)，1.39(3H，t，J～7.2Hz)，1.50(2H，m)，1.62(2H，m)，1.79(3H，s)，2.08(2H，m)，4.37(2H，q，J～7.5Hz)，5.72(1H，d，J～16.5Hz)，6.76(1H，d，J～16.5Hz)，7.14(1H，d，J～3.9Hz)，7.67(1H，d，J～3.9Hz).
用類似的方法，但用適合的雜環(huán)酯代替噻吩-2-羧酸乙酯和5-溴-2-糠酸乙酯，可制得下列化合物2-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕呋喃-2-基〕乙酸乙酯;
3-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基呋喃-2-基〕丙酸乙酯;
4-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕呋喃-2-基〕丁酸乙酯;
5-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕呋喃-2-基〕戊酸乙酯;
2-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-基〕丙酸乙酯;
3-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-基〕丙酸乙酯;
4-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-基〕丁酸乙酯;及5-〔5-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-基〕戊酸乙酯。
實施例76-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕煙酸使用前立即將氮氣發(fā)泡通入本實驗所用的溶液中。于氮氣氛下，向53mg(0.1641mmol)6-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)煙酸乙酯的200ml乙醇的攪拌溶液中，加入132ml1.86M(0.2459mmol)氫氧化鉀的乙醇和水的溶液。室溫攪拌3小時后，真空除溶劑，殘渣用1ml水處理，用醚萃取2次，每次1ml，用50%乙酸水溶液酸化水層，并用3×2ml醚萃取。硫酸鎂干燥合并的醚萃取液并真空濃縮得淡黃色粉末狀的標題產物。PMR(CDCl3)δ1.06(6H，s)，1.48(2H，m)，1.62(2H，m)，1.78(3H，s)，2.05(2H，m)，5.75(1H，d，J～16.4Hz)，6.93(1H，d，J～16.4Hz)，7.55(1H，d，J～8.1Hz)，8.35(1H，dd，J～8.1，2.3Hz)，9.29(1H，d，J～2.3Hz).
用類似的方法，將按實施例6而制備的酯轉化為對應的酸，例如5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)呋喃糖酸;及5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-羧酸。
實施例82-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基)-5-羥基甲基吡啶。
將一個250ml三頸燒瓶裝上一個攪拌器、一個滴液漏斗，一個氮氣入口及一個溫度計。燒瓶內盛放379.5mg(10mmol)氫化鋰鋁的30ml無水乙醚的溶液。在氮氣下，將溶液冷卻至-65℃，在溫度不超過-60℃下，滴加3，2343g(10mmol)6-(4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-煙酸乙酯的15ml無水乙醚。于-30℃攪拌混合物一小時，然后通過加入300mg(3.4mmol)乙酸乙酯以破壞過量的氫化物。再加入3ml飽和的氯化銨溶液使反應混合物進行水解并使溫度升至室溫，過濾混合物，殘渣用醚洗滌，用飽和氯化鈉溶液洗滌醚層、干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣經色譜分析，接著經重結晶純化得標題化合物。
實施例92-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-5-乙氧甲基吡啶2.81g(10mmol)2-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-5-羥甲基吡啶、600mg(10mmol)冰醋酸、2.06g(10mmol)二環(huán)己基二碳化亞胺及460mg(3.765mmol)4-二甲基氨基吡啶的150ml二氯甲烷的溶液于室溫下攪拌48小時。過濾反應混合物，殘渣用50ml二氯甲烷洗滌。濾液真空濃縮，殘渣經色譜分折，接著經重結晶得標題化合物。
用相同的方法，可將上述實施例3和6所制備的任何酸或酯轉化為其對應的伯醇類似物。
實施例102-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-吡啶-5-羧醛將1.396g(11mmol)閃蒸蒸餾的草酰氯的25ml的二氯甲烷的溶液裝入一個裝有一攪拌器、一溫度計和2個帶有干燥管的均壓添加漏斗的四頸燒瓶內。將溶液冷卻到-60℃，在5分鐘內，用1.875g(24mmol)的二甲亞砜(從氯化鈣蒸餾而得)的5ml二氯甲烷滴加處理，反應混合物于60℃下再攪拌10分鐘。然后將2.81g(10mmol)2-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-5-羥甲基吡啶的10ml二氯甲烷的溶液于5分鐘內加到反應混合物中。再攪拌混合物15分鐘，用5，06g(50mmol)的三乙胺處理，撤除冷浴，使混合物溫熱至室溫，將30ml水加入混合物中，再繼續(xù)攪拌10分鐘。分離有機層，水層用20ml二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用稀鹽酸、水及稀碳酸鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)。過濾溶液并真空濃縮，殘渣經色譜法接著經重結晶純化得標題化合物。
用該方法可將實施例8所制備的所有醇氧化為其對應的醛。
實施例112-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-5-(1-羥丙基)吡啶將4ml3M(12mmol)溴化乙基鎂的醚溶液裝入一個三頸燒瓶內。此燒瓶是裝有一個機械攪拌器，一個附有干燥管的回流冷凝器，一個附有干燥管的均壓滴加漏斗。將燒瓶在冰浴上冷卻并在據烈攪拌下將2.8(10mmol)的2-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕吡啶-5-羧醛的10ml無水醚的溶液慢慢加入。撤除冷卻浴，混合物于回流下加熱3小時?；旌衔镌儆诒}浴上冷卻并加入5ml飽和氯化銨溶液?；旌衔镌贁嚢枰恍r并過濾，殘渣用醚洗滌兩次，每次10ml。分離醚溶液，干燥(MgSO4)，真空除醚，殘渣經色譜分折接著經重結晶純化得標題化合物。
用相同方法，以實施例10所制備的任何其他的芳香雜環(huán)醛代替上述吡啶化合物，可將其醛轉化為仲醇。
用實施例10所述的相同試劑，約相同的試劑與反應物的用量及基本相同的反應條件，可將這些仲醇轉化其對應的酮。
實施例122-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-5-二甲氧甲基吡啶在裝有干燥管的回流冷凝器下方裝上附有迪安-斯達克裝置的一個圓底燒瓶。將3.35g(12mmol)2-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕吡啶-5-羧醛、4.80mg(15mmol)無水甲醇、2mg對甲苯磺酸-水合物和10ml無水苯的混合物裝入燒瓶，混合物于氮氣下回流加熱，用迪安-斯達克榻分水器收集水分，直至收集到接近水的理論量。反應混合物冷卻至室溫，用5ml10%氫氧化鈉溶液依次萃取，并用水洗滌兩次，每次5ml，干燥(MgSO4)，過濾溶液，真空除溶劑。殘渣經色譜法分析，接著經重結晶純化得標題化合物。
用類似方法，可將按實施例10和11所制得的任何含芳香雜環(huán)的化合物的醛或酮轉化為縮醛或縮酮。
權利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法
式中A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為0-5，而B為H、-COOH及其酯、酰胺、-CHO及基縮醛衍生物、-CH2OH及其醚和酰基酯衍生物、或-COR1及其縮酮衍生物其中R1為-(CH2)nCH3(其中n如上所定義)；該方法包括使式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物于四(三苯膦)鈀[pd(PQ3)4](其中Q為苯)或類似復合物存在下進行反應。
其中X是鹵素，最好是碘；A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為如上所定義；而B是氫、或被保護的酸、醇、醛或酮，得到相應的式Ⅰ化合物。
2.根據權利要求
1的方法，其中A為吡啶基。
3.根據權利要求
2的方法，其中B為-COOH及其低級烷基酯、-CHO或-CH2OH、或藥物可接受的鹽。
4.根據權利要求
3的方法，其中N為0，其化合物為6-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)已-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕煙酸乙酯，或6-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)已-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕煙酸或其藥物可接受的鹽。
5.根據權利要求
1的方法，其中A為呋喃基。
6.根據權利要求
5的方法，其中B為-COOH及其酯、-CHO或-CH2OR、或藥物可接受的鹽。
7.根據權利要求
6的方法，其中n為0制得化合物為5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3烯-1-炔基〕呋喃糖乙酯，或5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕呋喃糖酸。
8.根據權利要求
1的方法，其中A為噻吩基。
9.根據權利要求
8的方法，其中B為-COOH及其酯、-CHO或-CHOR或藥物可接的鹽。
10.根據權利要求
9的方法，其中n為0，制得化合物為5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕噻吩-2-羧酸乙酯，或5-〔4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-丁-3-烯-1-炔基〕-噻吩-2-羧酸。
11.根據權利要求
1的方法，其中A為噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
12.一種制備式Ⅰ化合物的方法，
其中A為吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基;n為0-5;及B為-COOH的藥物可接受的鹽，該方法包括把其中B為-COOH的式Ⅰ的酸或/和其酯轉化成酸式鹽。
專利摘要
如下式化合物具有類視黃酸活性。其中A為吡啶基、呋喃基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為0-5，及B為H、-COOH及其酯、酰胺和藥物可接受的鹽、-CHO及其縮醛衍生物、-COR
文檔編號C07D213/56GK87107535SQ87107535
公開日1988年8月31日 申請日期1987年12月23日
發(fā)明者羅山發(fā)·A·S·陳德拉勒娜 申請人:阿勒根公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan