專利名稱：噠嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制細(xì)胞粘連作用，對(duì)于治療或預(yù)防炎癥、哮喘、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化、過(guò)敏反應(yīng)、癌癥轉(zhuǎn)移、手術(shù)或處理等伴有的炎癥障礙、缺血再灌流障礙、器官移植排斥反應(yīng)、干癬、急性肺損壞、炎癥性腸疾病、燒傷等有用的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽，以及以該衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物組合物。
因此，通過(guò)抑制白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連，可以期待預(yù)防或治療以炎癥為主的上述疾病的效果。實(shí)際上，已有報(bào)道指出LFA-1、Mac-1等所謂白細(xì)胞粘著分子的抗體或成為其配體的血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的抗體等在各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭心軌蛞种瓢准?xì)胞的組織浸潤(rùn)(Science,255:1125-1127(1997)；Am.Rev.Respir.Dis.,147:435-441(1993))。
另外，發(fā)現(xiàn)E-選擇蛋白的糖鏈配體sialyl Lewis X的衍生物作為選擇蛋白抑制劑對(duì)炎癥性疾病有效(日本胸部疾患學(xué)會(huì)(37回)，210(1997))。但是，它們由于抗原性和口服吸收性低等原因，在使用上受到限制。另外，報(bào)告了以克服這些缺點(diǎn)為目的的低分子化合物。例如，The Year’s Drug News(p.506,Prous Science(1995))中記載了各種顯示抑制細(xì)胞粘連作用的低分子化合物。而且，由于癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中癌細(xì)胞的粘連現(xiàn)象是非常重要的，所以可以期待通過(guò)抑制細(xì)胞粘連改善這種情況(Cancer Res.,82:1120-1129(1991)；CancerRes.,53:354-361(1993))。因此，抑制細(xì)胞粘連的藥物與目前治療時(shí)所使用的藥物具有不同的機(jī)理，對(duì)目前難治或不能確定治療方法的上述疾病的治療有效。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽。 ｛式中，R1表示苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，R2表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)、氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、氰基、羧基、(C1～C8)烷氧基羰基、氨基甲?；?、硫基氨基甲酰基、氨基羰基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基或取代(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基羰基、苯基氨基羰基、取代苯基氨基羰基、芳香族雜環(huán)氨基羰基或取代芳香族雜環(huán)氨基羰基，R3表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，R4表示氰基、 (式中，R5表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、羥基、氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，或者R5可以與R3一起環(huán)化成為(CR72)m(式中，R7可以相同，也可以不同，表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代的苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，m表示2～7的整數(shù)。)。
Y表示NH、O或S。)、 (式中，R6表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，或者R6可以與R3一起環(huán)化成為(CR72)m(式中，R7與m與上述相同。)，R8表示氫原子或(C1～C8)烷基羰基。)、或者 (式中，
R6與上述定義相同，R9和R10可以相同，也可以不同，表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基，或者R9和R10也可以連在一起形成(C2～C4)亞烷基鏈，與它們結(jié)合的原子一起環(huán)化。)X表示單鍵、O或S(O)n(式中n表示0、1或2的整數(shù))｝。另外，本發(fā)明涉及含有作為有效成分的該衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及該衍生物或其可藥用鹽作為細(xì)胞粘連抑制劑的用途。
另外，本發(fā)明涉及該衍生物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防與細(xì)胞粘連相關(guān)疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明涉及通過(guò)將有效量的該衍生物或其可藥用鹽投給人或動(dòng)物抑制細(xì)胞粘連的方法。
另外，本發(fā)明還涉及通過(guò)將有效量的該衍生物或其可藥用鹽投給人或動(dòng)物治療或預(yù)防與細(xì)胞粘著有關(guān)的疾病的方法。發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題，以研制抑制細(xì)胞粘連的藥物為目的，經(jīng)過(guò)反復(fù)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽具有強(qiáng)效抑制白細(xì)胞粘連的作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)所示噠嗪酮衍生物根據(jù)取代基有時(shí)會(huì)含有光學(xué)活性體時(shí)，本發(fā)明也包括這些異構(gòu)體。另外，也包括它們的水合物。
以下對(duì)本發(fā)明中的用語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明中所謂“細(xì)胞粘連抑制劑”是指通過(guò)抑制細(xì)胞粘連的過(guò)程直接或間接地顯示出有效藥理作用的藥物。該細(xì)胞粘連抑制劑可用于預(yù)防，也可用于治療，其用途例如用作抗炎藥、抗哮喘藥、抗風(fēng)濕藥、抗動(dòng)脈硬化藥、抗過(guò)敏藥、癌轉(zhuǎn)移抑制藥、手術(shù)和處理等伴有的炎癥障礙的抑制劑、缺血再灌流障礙抑制作用、器官移植排斥反應(yīng)抑制作用、抗干癬藥、急性肺損壞抑制劑、炎癥性腸疾病治療藥、燒傷治療藥等，但本發(fā)明并不僅限于此。另外，作為“與細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病”如炎癥、哮喘、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化、過(guò)敏反應(yīng)、癌癥、手術(shù)和處置等伴有的炎癥障礙、缺血再灌流障礙、器官移植排斥反應(yīng)、干癬、急性肺損壞、炎癥性腸疾病、燒傷等，但本發(fā)明并不僅限于此。
本發(fā)明通式(Ⅰ)各基團(tuán)的定義中，“(C1～C8)”表示碳原子數(shù)為1～8個(gè)。
R1、R2、R3、R5、R6、R7等的取代基中，所謂“取代苯基”是指環(huán)上的氫原子具有1～5個(gè)相同或不同的選自下述基團(tuán)的取代基的苯基，這些基團(tuán)是(C1～C8)烷基、鹵代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、鹵代(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、鹵素原子、羧基、羥基、氨基，相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基羰基、(C1～C8)烷基羰基氨基、(C1～C8)烷氧基羰基氨基、羥基氨基、N-乙?；u基氨基、乙酰氧基氨基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、(C1～C8)烷基磺酰氨基、苯基羰基氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氨基、硝基或鹵素原子的取代基的苯基羰基氨基、芳香族雜環(huán)羰基氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的芳香族雜環(huán)羰基氨基、苯基磺酰氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的苯基磺酰氨基、芳香族雜環(huán)磺酰氨基或者環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的芳香族雜環(huán)磺酰氨基，具體如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲?；交?-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3、4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3,5-二叔丁基-4-羥基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-甲氨基羰基苯基、4-二甲氨基羰基苯基、4-乙?；被交?-乙氧基羰基氨基、4-吡咯烷基羰基苯基、4-羥氨基苯基、4-乙酰基羥氨基苯基、4-乙酰氧基氨基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞乙基二氧基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、4-苯基磺酰氨基苯基、4-苯基羰基氨基苯基、4-甲基苯基羰基氨基苯基、4-甲氧基苯基羰基氨基苯基、4-氰基苯基羰基氨基苯基、4-硝基苯基羰基氨基苯基、4-氟苯基羰基氨基苯基、2-呋喃基羰基氨基苯基、2-噻吩基羰基氨基苯基等。
作為“芳香族雜環(huán)基團(tuán)”如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化物-2-吡啶基、N-氧化物-3-吡啶基、N-氧化物-4-吡啶基、2-噁唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、3-噠嗪基、2-吡嗪基、2-(1,3,5-三嗪)基、3-(1H-1,2,4-三唑)基、5-(1H-四唑)基、2-吲哚基、8-喹啉基、2-嘌呤基等，也包括它們的苯并衍生物，如2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基等。
所謂“取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)”表示具有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，如4-甲基-5-噻唑基、6-甲基-2-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲硫基-3-吡啶基、4-乙氧羰基-2-噻吩基、4-羧基-2-噻吩基、4-氯-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、5-羧基-2-吡啶基、2-羧基-4-吡啶基、2-羧基-3-吡啶基、6-羧基-3-吡啶基、6-甲基-N-氧化物-2-吡啶基、4-氯-N-氧化物-2-吡啶基、6-甲氧基-N-氧化物-3-吡啶基、4-乙氧羰基-2-噻唑基、4-羧基-2-噻唑基、1-甲基-2-咪唑基、5-甲基-2-(1,3,4-噻二唑)基、4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑)基、1-甲基-5-(1H-四唑)基等。
所謂“(C1～C8)烷基”表示碳原子數(shù)為1～8個(gè)的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)庚基、辛基、環(huán)辛基等。
所謂“取代(C1～C8)烷基”表示被相同或不同的選自下述基團(tuán)的1個(gè)以上取代基取代的烷基，這些基團(tuán)是鹵素原子、羥基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、羥氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、(C1～C8)烷基羰基氨基、氨基甲?；⑾嗤虿煌?個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基羰基、(C1～C8)烷基磺酰氨基、苯基羰基氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的苯基羰基氨基、芳香族雜環(huán)羰基氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的芳香族雜環(huán)羰基氨基、苯基磺酰氨基、環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧基羰基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的苯基磺酰氨基、芳香族雜環(huán)磺酰氨基或環(huán)上有1～5個(gè)相同或不同的選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的芳香族雜環(huán)磺酰氨基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羧甲基、羧乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、羥氨基乙基、羥氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、1-甲基-4-哌啶基、乙酰氨基乙基、甲酰氨基乙基、氨基甲?；谆?、氨基甲?；一⒓装被驶谆?、二甲氨基羰基乙基、哌啶基羰基甲基、甲基磺酰氨基乙基、苯基羰基氨基乙基、苯基磺酰氨基乙基等。
所謂“芳烷基”表示被碳原子數(shù)7～15個(gè)的芳基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～8的烷基，該“芳基”部分例如苯基、萘基、蒽基等，芳香族雜環(huán)基團(tuán)與上述定義相同，“芳烷基”例如苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、N-氧化物-2-吡啶基甲基、N-氧化物-3-吡啶基甲基、N-氧化物-4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、3-噻吩基乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、3-呋喃基乙基、2-喹喔啉基甲基、3-吲哚基乙基等。
所謂“取代芳烷基”表示具有被選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、羧基、氰基、硝基或鹵素原子的1～5個(gè)相同或不同取代基取代的芳基或芳香族雜環(huán)的芳烷基，例如，4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-氟苯甲基、(4-甲基-5-噻唑基)乙基、(4-氯-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(4-氯-2-吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(5-氯-2-吡啶基)甲基、(2,6-二氯-4-吡啶基)甲基、(2-氰基-4-吡啶基)甲基、(2-羧基-4-吡啶基)甲基、(5-甲氧基-3-吲哚基)甲基、(5-溴-3-吲哚基)乙基、(3,5-二甲基-4-吡唑基)甲基、(3-甲基-2-噻吩基)甲基等。
所謂“相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基”表示被選自與上述“(C1～C8)烷基”定義相同的烷基中的1個(gè)或2個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的氨基，例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、丙氨基、二丙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、丁氨基、二丁氨基等。另外，被選自(C1～C8)烷基的2個(gè)基團(tuán)取代的氨基也可以進(jìn)一步被(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、芳烷基或取代芳烷基等取代形成銨鹽，例如三甲銨鹽、三乙銨鹽、苯甲基二甲銨鹽等。
所謂“4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基”表示可以含有氮原子、氧原子或硫原子的環(huán)狀氨基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基、3,3,5-三甲基六氫氮雜基等。另外，該環(huán)狀氨基中，也可以進(jìn)一步被(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、芳烷基或取代芳烷基取代形成季銨鹽，例如甲基吡咯烷鎓鹽基、甲基哌啶鎓鹽基、甲基嗎啉鎓鹽基等。
所謂“(C1～C8)烷氧羰基”表示具有碳原子數(shù)1～8的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”烷氧基的羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)丙基甲氧羰基等。
所謂“被相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基或取代(C1～C8)烷基取代的氨基羰基”表示被選自與上述“(C1～C8)烷基”或“取代的(C1～C8)烷基”定義相同的烷基中的1個(gè)或2個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的氨基羰基，例如，甲氨基羰基、二甲氨基羰基、乙氨基羰基、乙基甲氨基羰基、丙氨基羰基、異丙氨基羰基、環(huán)丙氨基羰基、羥甲基氨基羰基、甲氧基甲氨基羰基、羧甲基氨基羰基、氨基甲酰基甲氨基羰基等。
所謂“4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基羰基”表示具有與上述“4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基”定義相同的環(huán)狀氨基的羰基，例如吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、N-甲基-哌嗪基羰基、N-苯基-哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基等。
所謂“取代苯基氨基羰基”表示具有與上述“取代苯基”定義相同的苯基的氨基羰基，例如苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、4-甲氧基苯基氨基羰基、4-甲硫基苯基氨基羰基、4-氯苯基氨基羰基、4-氰基苯基氨基羰基等。
所謂“芳香族雜環(huán)氨基羰基”表示具有與上述“取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)”定義相同的芳香族雜環(huán)基團(tuán)的氨基羰基，例如2-吡啶基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、4-吡啶基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基等。
所謂“取代芳香族雜環(huán)氨基羰基”表示具有與上述“取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)”定義相同的芳香族雜環(huán)基團(tuán)的氨基羰基，例如4-甲基-5-噻唑基氨基羰基、6-甲基-2-吡啶基氨基羰基等。
所謂“(C1～C8)烷氧基”表示碳原子數(shù)1～8的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基。
所謂“鹵素原子”表示氟、氯、溴、碘中的各種原子。
所謂“(C1～C8)烷基羰基”表示具有與上述“(C1～C8)烷基”定義相同的烷基的羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、戊基羰基、己基羰基、庚基羰基、辛基羰基等。
所謂“鹵代(C1～C8)烷基”表示被1個(gè)以上相同或不同鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～8的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
所謂“鹵代(C1～C8)烷氧基”表示被1個(gè)以上相同或不同鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～8的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”的烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
所謂“(C1～C8)烷硫基”表示碳原子數(shù)1～8的“直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀”烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等。
所謂“(C1～C8)烷基羰基氨基”表示具有與上述“(C1～C8)烷基羰基”定義相同的烷基羰基的氨基，例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、己基羰基氨基、庚基羰基氨基、辛基羰基氨基等。
所謂“(C1～C8)烷氧基羰基氨基”表示具有與上述“(C1～C8)烷氧基羰基”定義相同的烷氧基羰基的氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
所謂“(C1～C8)烷基磺酰氨基”表示具有與上述“(C1～C8)烷基”定義相同的烷基的磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、異丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、戊基磺酰氨基、己基磺酰氨基等。
所謂“環(huán)上有1～5個(gè)選自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或鹵素原子的取代基的取代苯基羰基氨基、芳香族雜環(huán)羰基氨基、苯基磺酰氨基或芳香族雜環(huán)磺酰氨基”表示具有被1至5個(gè)相同或不同的與上述“(C1～C8)烷基”、“(C1～C8)烷氧基”以及“鹵素原子”定義相同的烷基、烷氧基及鹵素原子取代的苯基或芳香族雜環(huán)基團(tuán)的羰基氨基及磺酰氨基，例如苯基羰基氨基、4-甲基苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、4-氟苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、2-甲基-3-吡啶基羰基氨基、6-甲基-3-吡啶基羰基氨基、4-甲基苯基磺酰氨基、4-甲氧基苯基磺酰氨基、4-氟苯基磺酰氨基、4-氯苯基磺酰氨基等。
本發(fā)明中，通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物的“可藥用鹽”，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽，與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽等。
通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物可以通過(guò)下述一般的制備方法1～13制備。下述制備方法中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和X與上述定義相同。A表示鹵素原子，E表示鹵素原子或(C1～C8)烷氧基，R11表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，G表示O或S,NR12R13表示氨基、被選自(C1～C8)烷基的1個(gè)或2個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的氨基或4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基，J表示(C1～C8)烷氧基，L表示羥基或(C1～C8)烷氧基、M表示氫原子、羥基、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基或取代(C1～C8)烷氧基，Q表示(C1～C8)烷基羰基，這些定義中，鹵素原子、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)、被選自(C1～C8)烷基的1個(gè)或2個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的氨基或4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基分別與上述定義相同。T表示吡啶基或取代吡啶基，U表示N-氧化物-吡啶基或N-氧化物-取代吡啶基，取代吡啶基或N-氧化物-取代吡啶基的取代基與取代芳香族雜環(huán)的取代基定義相同。V表示甲基或乙基，p表示1或2的整數(shù)。
本發(fā)明化合物的一般制備方法如下所示，但本發(fā)明并不僅限于此。制備方法1步驟A 步驟B 步驟A化合物(Ⅳ-a)可以使用按照公知方法(Synthesis.,91(1997)；Tetrahedron,51:12745(1995)；J.Indian Chem.Soc.,69:314(1992)；J.Setb.Chem.Soc.,57:725(1992)；Indian J.Chem.SectB.；31B:273(1992)；Synth.Commun.,21:1935(1991)；Synth.Commun.,21:1021(1992)；Liebig.Ann.Chem.,10:1005(1988)；Tetrahedron Lett.,21:2939(1980)；J.Heterocyclic.Chem.,18:333(1981))或其中記載的方法得到的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)按照公知方法(Indian J.Chem.SectB.,31B:273(1992))或其中記載的方法制備。化合物(Ⅲ)可以使用市售品(例如Aldrich公司生產(chǎn)的等)，或者按照公知方法(Beil.,2:199,215)或其中記載的方法制備。步驟B通過(guò)使步驟A得到的化合物(Ⅳ-a)和化合物(Ⅴ)在惰性溶劑存在或不存在的條件下，在堿存在下，必要時(shí)使用相轉(zhuǎn)移催化劑、銅粉、鹵化亞銅等，通常在0℃～室溫下，反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-a)。其中，惰性溶劑是甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，丙酮、甲基乙基酮等酮類溶劑，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性有機(jī)溶劑，水或它們的混合溶劑。堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等含氮有機(jī)堿類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無(wú)機(jī)堿類，乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨等有機(jī)堿類，叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物類等。相轉(zhuǎn)移催化劑是溴化苯甲基三乙基銨等季銨鹽、18-冠-6-乙醚等冠醚類等。制備方法2步驟C 步驟C通過(guò)使化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅵ)在惰性溶劑存在或不存在的條件下，在堿存在下，通常在0℃～100℃下，反應(yīng)1～24小時(shí)，能夠制備化合物(Ⅰ-b)。其中，惰性溶劑是甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，丙酮等酮類溶劑，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等有機(jī)極性溶劑，水或它們的混合溶劑。
堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、哌啶、嗎啉、吡啶等含氮有機(jī)堿類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無(wú)機(jī)堿類，叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物類等，乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨等有機(jī)堿類?；衔?Ⅵ)可以使用市售品(例如Aldrich公司產(chǎn)生的等)，或者按照公知方法(Beil.,6:162)進(jìn)行制備。制備方法3步驟D 步驟E 步驟D使按照步驟A的方法制備的化合物(Ⅳ-b)和乙二醇等醇類在通常保護(hù)羰基的條件下，例如在對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸催化下，在甲苯、苯等芳香烴中，通過(guò)使用水分離裝置、蒸餾、三氟化硼等路易斯酸或原酸酯等脫水劑的方法，除去反應(yīng)生成的水，在通常室溫～溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)反應(yīng)1～48小時(shí)，可以制備化合物(Ⅳ-c)。步驟E通過(guò)使步驟D制得的化合物(Ⅳ-c)和化合物(Ⅴ或Ⅴ’)在惰性溶劑存在或不存在的條件下，在堿存在下，必要時(shí)使用相轉(zhuǎn)移催化劑、銅粉、鹵化亞銅等，通常在0℃～室溫下，反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-c或1-c’)。其中，惰性溶劑是甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，丙酮等酮類溶劑，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性有機(jī)溶劑，水或它們的混合溶劑。堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等含氮有機(jī)堿類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無(wú)機(jī)堿類，乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨等有機(jī)堿類，叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物類等。相轉(zhuǎn)移催化劑是溴化苯甲基三乙基銨等季銨鹽、18-冠-6-乙醚等冠醚類等。步驟F 步驟F通常使步驟E得到的化合物(Ⅰ-c或Ⅰ-c’)在鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，乙酸、酒石酸等有機(jī)酸或高氯酸等存在條件下，在甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，水或它們的混合溶劑中，在室溫至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)，反應(yīng)1～24小時(shí)可以制備化合物(Ⅰ-d或Ⅰ-d’)。制備方法4步驟G 步驟G
化合物(Ⅰ-f)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟B或步驟C的方法制備的化合物(Ⅰ-e)與鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸，氫氧化鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿在無(wú)溶劑或在甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性有機(jī)溶劑，水或它們的混合溶劑中，通常在0℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)水解1～24小時(shí)。制備方法5步驟H 步驟H化合物(Ⅰ-h)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟B、C或G的方法制備的化合物(Ⅰ-g)與胺類(Ⅴ’)在無(wú)溶劑或在甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性有機(jī)溶劑，水或它們的混合溶劑中，在吡啶、三乙胺等含氮有機(jī)堿或二環(huán)己基碳化二亞胺等脫水劑存在或不存在下，在0℃～室溫下反應(yīng)1～24小時(shí)。制備方法6步驟Ⅰ 步驟Ⅰ化合物(Ⅰ-j)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟B、C、E、F、G或H的方法制備的化合物(Ⅰ-i)與1～3當(dāng)量的過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸、高錳酸鉀、N-氯琥珀酰亞胺、鉻酸、重鉻酸鉀等有機(jī)或無(wú)機(jī)氧化劑，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類、水、乙酸、甲酸等單一溶劑或其混合溶劑中，通常在0℃～100℃的溫度下反應(yīng)1～24小時(shí)。制備方法7步驟J 步驟J化合物(Ⅰ-m)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟B、C、F、G、H或Ⅰ的方法制備的化合物(Ⅰ-k)在甲醇、乙醇等醇類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等醚類，甲苯、苯等烴類，水、乙酸等單一溶劑或它們的混合溶劑中，在氫化鋰鋁、硼氫化鈉等金屬氫化物，乙硼烷等硼化物，三乙基硅烷等硅化合物，氫化三丁基錫等錫化合物等還原劑存在下，通常在0℃～室溫下反應(yīng)1～24小時(shí)。制備方法8步驟K 步驟K使步驟Ⅰ制造的化合物(Ⅰ-m)與各種酰鹵、羧酸衍生物在惰性溶劑存在或不存在的條件下，在堿存在下，或在二環(huán)己基碳化二亞胺等脫水劑存在下，必要時(shí)使用相轉(zhuǎn)移催化劑，通常在0℃～室溫下，反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-n)。其中，惰性溶劑是四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，丙酮等酮類，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性有機(jī)溶劑的單一溶劑或其混合溶劑。堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等含氮有機(jī)堿類，碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無(wú)機(jī)堿類，乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨等有機(jī)堿類，叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物類等。相轉(zhuǎn)移催化劑是溴化苯甲基三乙基銨等季銨鹽、18-冠-6-乙醚等冠醚類等。制備方法9步驟L 步驟L化合物(Ⅰ-q)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟B、C、D、F或Ⅰ的方法制備的化合物(Ⅰ-p)和乙二醇等醇類，在通常保護(hù)羰基的條件下，例如在對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸催化劑存在下，在甲苯、苯等芳香族烴類中，通過(guò)使用水分離裝置、蒸餾、三氟化硼等路易斯酸和原酸酯等脫水劑的方法，除去反應(yīng)系中生成的水，通常在室溫～溶劑沸點(diǎn)的范圍下反應(yīng)1～48小時(shí)。制備方法10步驟M 步驟M化合物(Ⅳ-d)可以通過(guò)下述方法制備使按照步驟A的方法制備的化合物(Ⅳ-a’)與1～3當(dāng)量的過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸、高錳酸鉀、N-氯琥珀酰亞胺、鉻酸、重鉻酸鉀等有機(jī)或無(wú)機(jī)氧化劑，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類、水、乙酸、甲酸等單一溶劑或其混合溶劑中，通常在0℃～100℃的溫度下反應(yīng)1～24小時(shí)。
步驟N 步驟N化合物(Ⅰ-r)可以由化合物(Ⅳ-d)和化合物(Ⅴ)按照步驟B的方法進(jìn)行制備。制備方法11步驟O 步驟O由步驟H制備的化合物(Ⅰ-h’)與作為脫水劑的乙酸酐、乙酸酐-乙酸鈉、亞硫酰氯、五氧化磷、五氯化磷、氯化磷、二環(huán)己基酰胺等在惰性溶劑存在或不存在的條件下，通常室溫～300℃下反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-s)。其中，惰性溶劑可以使用例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類的單一溶劑或其混合溶劑。制備方法12步驟P 步驟P使步驟O制備的化合物(Ⅰ-s)和硫化氫，在惰性溶劑存在或不存在的條件下，根據(jù)場(chǎng)合使用吡啶、吡啶-三乙胺、二乙胺等催化劑，通常在0℃～室溫下反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-t)。其中，惰性溶劑可以使用例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等醚類，甲苯、苯等烴類的單一溶劑或其混合溶劑。制備方法13步驟Q 步驟Q由步驟0制備的化合物(Ⅰ-s)與醇類和氯化氫，通常在0℃～室溫下反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅵ-a)。醇類例如甲醇、乙醇等。
步驟R 步驟R由步驟Q制備的化合物(Ⅵ-a)與胺在醇等惰性溶劑中，通常在室溫～溶劑沸點(diǎn)下反應(yīng)1～24小時(shí)，可以制備化合物(Ⅰ-u)。醇類例如甲醇、乙醇等。
本發(fā)明通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽可以單獨(dú)使用，或者與可藥用的惰性載體或稀釋劑構(gòu)成組合物，制成適于口服或非口服給藥的劑型后使用，這些劑型例如液體制劑、片劑(包括糖衣片、膜包衣片)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、注射劑、懸濁液、栓劑、乳劑、軟膏、霜?jiǎng)⑾磩?、巴布劑等。給藥量根據(jù)年齡、體重、給藥方式有所不同，全身治療時(shí)，通常成人每日每1kg體重0.05mg以上，優(yōu)選0.5至10mg，可以1次或分?jǐn)?shù)次給藥。局部治療，例如涂布劑的場(chǎng)合，有效成分的濃度在0.001％以上，最優(yōu)選0.1至2％，涂布量只要在每1cm2為30mg至100mg的范圍內(nèi)涂布即可。在本劑的適用范圍中，也可以與其它細(xì)胞粘連抑制劑混合使用。
在冰冷條件下，向66％氫化鈉0.77g的無(wú)水四氫呋喃40ml懸濁液中加入戊-2,3,4-三酮3-(3-氯苯基腙)2.39g，室溫下攪拌30分鐘。接著，在冰冷條件下滴加2-噻吩乙酰氯1.77g的四氫呋喃10ml溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮∶己烷=1∶4)精制，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(2-噻吩基)-3(2H)-噠嗪酮2.19g。(化合物編號(hào)1-97)制備例86-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽的制備(1)在加熱回流條件下，將6-乙?；?4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮3.2g、乙二醇3.1g和對(duì)甲苯磺酸0.2g的甲苯35ml懸濁液攪拌10小時(shí)，攪拌的同時(shí)除去生成的水。放冷反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)精制，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3(2H)-噠嗪酮3.25g。(2)在冰冷條件下，向62.5％氫氧化鈉92mg的二甲基甲酰胺8ml懸濁液中加入3-吡啶基甲醇0.25ml，室溫下攪拌20分鐘。接著，加入4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3(2H)-噠嗪酮738mg，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)靡颐咽怪Y(jié)晶，得到2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮320mg。(3)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮320mg的四氫呋喃12ml溶液中加入6N鹽酸1.4ml，室溫下攪拌17小時(shí)。蒸餾除去溶劑，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，將pH調(diào)節(jié)至10左右后，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，向得到的殘?jiān)屑尤?M氯化氫/1,4-二氧六環(huán)溶液10ml，室溫下攪拌10分鐘。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽190mg。(化合物編號(hào)1-114)制備例96-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮的制備(1)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(4-吡啶基甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮400mg的1,2-二氯乙烷10ml溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸410mg，室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，分解過(guò)剩的氧化劑后，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮380mg。(2)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮380mg的四氫呋喃12ml溶液中加入6N鹽酸1.4ml，室溫下攪拌17小時(shí)。蒸餾除去溶劑，向得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，將pH調(diào)節(jié)至10左右后，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用乙醚使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-噠嗪酮250mg。(化合物編號(hào)1-130)制備例106-乙酰基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-噠嗪酮的制備(1)向6-乙?；?4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-3(2H)-噠嗪酮1.0g的氯仿20ml溶液中，加入間氯過(guò)苯甲酸930mg，室溫下攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，分解過(guò)剩的氧化劑后，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到6-乙?；?4-氯-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-噠嗪酮590mg。(2)向97％氫氧化鈉45mg的水0.5ml和二甲基甲酰胺2.5ml混合溶液中加入4-氟硫代苯酚180mg，室溫下攪拌30分鐘。接著，加入6-乙?；?4-氯-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-噠嗪酮200mg，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的粗晶體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到6-乙?；?4-(4-氟苯硫基)-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-噠嗪酮220mg。(化合物編號(hào)1-134)制備例116-乙?；?4-(氨基硫代(thioxo)甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮的制備10℃下，向6-乙?；?2-(3-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-甲腈1.36g和三乙胺0.8ml的吡啶20ml溶液中通入硫化氫10分鐘，再在相同溫度下攪拌1小時(shí)。蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯/己烷使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，得到6-乙酰基-4-(氨基硫代甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮0.90g。(化合物編號(hào)1-153)制備例126-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基)-3(2H)-噠嗪酮的制備向6-乙?；?4-(氨基硫代甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮200mg的乙醇5ml懸濁液中加入氯乙醛的50％水溶液，加熱回流條件下攪拌10小時(shí)。放冷反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)精制，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到6-乙?；?2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基)-3(2H)-噠嗪酮90mg。(化合物編號(hào)1-155)制備例134-((6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈的制備(1)室溫下，將2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)噠嗪酮200mg和三甲基甲硅烷基甲腈53mg的1,2-二氯甲烷2ml溶液攪拌5分鐘。接著，加入二甲基氨基甲酰氯51mg，相同溫度下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10％碳酸鉀水溶液，攪拌10分鐘后，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用己烷洗滌得到的粗晶體，得到4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧基)甲基)吡啶-2-甲腈106mg。(2)向4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧基)甲基)吡啶-2-甲腈100mg的四氫呋喃3ml溶液中加入4N鹽酸0.6ml，室溫下攪拌24小時(shí)。蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至10左右后，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用乙醚使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，得到4-((6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈65mg。(化合物編號(hào)1-163)制備例144-((6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲酸的制備向4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-氧代-2-氫化噠嗪酮-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈100mg的1,4-二氧六環(huán)5ml溶液中加入6N鹽酸3ml，加熱回流條件下攪拌24小時(shí)。蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入10％氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至3～4后，室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集析出的晶體，用水和乙醚洗滌后，干燥，得到4-((6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲酸53mg。(化合物編號(hào)1-164)制備例156-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基磺酰氨基苯硫基)-3(2H)-噠嗪酮的制備5℃下，向6-乙酰基-4-(4-氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮185mg的吡啶2ml溶液中加入甲磺酰氯0.1ml，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用乙醚使之結(jié)晶，得到6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基磺酰氨基苯硫基)-3(2H)-噠嗪酮180mg。(化合物編號(hào)4-01)制備例166-乙?；?4-(4-二甲氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮的制備5℃下，向6-乙酰基-4-(4-氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮370mg和2,6-二甲基吡啶1ml的二甲基甲酰胺5ml溶液中滴加碘代甲烷0.9m，室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用乙醚/己烷使之結(jié)晶，得到6-乙?；?4-(4-二甲氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮120mg。(化合物編號(hào)4-04)制備例176-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙硫基)-3(2H)-噠嗪酮的制備(1)在冰冷條件下，向6-乙?；?2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基乙硫基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮2.90g的1,2-二氯甲烷30ml溶液中加入三乙胺1.20g和甲磺酰氯1.24g，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用乙醚/己烷使得到的殘?jiān)Y(jié)晶，得到2-(6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基硫)乙基甲磺酸酯3.18g。(2)室溫下，將2-(6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氫化噠嗪-4-基硫)乙基甲磺酸酯400mg和嗎啉870mg的1,2-二氯甲烷4ml溶液攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)精制，用己烷使之結(jié)晶，得到6-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙硫基)-3(2H)-噠嗪酮145mg。(化合物編號(hào)5-04)制備例182-(3-氯苯基)-6-(1-羥乙基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-噠嗪酮的制備冰冷條件下，向6-乙?；?2-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯硫基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮0.50g的乙醇50ml溶液中加入硼氫化鈉26mg,5℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，室溫下放置得到的殘?jiān)?，得到晶體狀的2-(3-氯苯基)-6-(1-羥乙基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-噠嗪酮0.48g。(化合物編號(hào)6-01)通式(Ⅰ) 第1表化合物號(hào)R1XR2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-013-Cl-PhS2-Cl-Ph MeMe136-1371-023-Cl-PhS3-Cl-Ph MeMe120-1211-033-Cl-PhS4-Cl-Ph MeMe135-1361-043-Cl-PhS2-MeO-PhMeMe115-1161-053-Cl-PhS3-MeO-PhMeMe76-771-063-Cl-PhS4-MeO-PhMeMe60-621-073-Cl-PhS4-F-Ph MeMe95-961-083-Cl-PhS4-Me-Ph MeMe102-1031-093-Cl-PhS4-tBu-PhMeMe104-1051-103-Cl-PhS4-NO2-Ph MeMe158-1601-113-Cl-PhS2-吡啶基MeMe119-1201-123-Cl-PhS4-吡啶基MeMe159-1601-133-Cl-PhS2-嘧啶基MeMe124-125第1表(續(xù))化合物號(hào)R1XR2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-14 3-Cl-PhS4-Me-3-(4H-1,2,4-三唑基) MeMe157-1581-15 3-Cl-PhSMeMeMe130-1321-16 3-Cl-PhSiPr MeMe69-711-17 3-Cl-PhStBu MeMe51-531-18 4-Me0-Ph SEtMeMe110-1121-19 3-Cl-PhSBnMeMe97-991-20 4-F-Ph S4-F-PhMeMe111-1121-21 4-F-Ph S2-吡啶基 MeMe128-1291-22 4-F-Ph S3-吡啶基 MeMe116-1171-23 4-F-Ph S3-吡啶基 MeMe157-159(HCl鹽)1-24 4-F-Ph S4-吡啶基 MeMe132-1331-25 4-F-Ph S4-吡啶基 MeMe109-115(HCl鹽)1-26 3-Cl-PhSCH2CO2MeMeMe130-1311-27 4-F-Ph SCH2CO2MeMeMe129-1301-28 4-F-Ph SCH2CH2CO2EtMeMe47-481-29 4-Cl-PhS4-Cl-PhMeMe185-1861-30 4-MeO-Ph SPh MeMe90-921-31 3-吡啶基 S4-F-Ph MeMe81-831-32 3-吡啶基 S4-吡?xí)曰? MeMe148-1491-33 3-吡啶基 OEt MeMe148-1491-34 4-F-Ph SCH2CH2NMe2MeMe 188-190(HCl鹽)第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-35 4-F-Ph S CH2CH2NMe2MeMe49-511-36 4-F-Ph S 2-咪唑基MeMe225-2271-37 4-F-Ph S 2-噻唑基MeMe101-1021-38 4-F-Ph S CH2CH2OH MeMe122-1231-39 4-F-Ph S CH2CH2NHAc MeMe133-1341-40 4-F-Ph S 5-HO2C-2-吡啶基 MeMe230-2321-41 4-F-Ph S 3-HO2C-2-吡啶基 MeMe226-2281-42 4-F-Ph S 4-OH-3,5-二-tBu-Ph MeMe119-1201-43 4-F-PhS 2-HO2C-PhMeMe238-2391-44 4-F-PhS 3-(1H-1,2,4-三唑基)MeMe180-1821-45 4-F-PhS 1-Me-5-(1H-四唑基)MeMe91-931-46 4-F-PhS 5-Me-2-(1,3,4-噻二唑基) MeMe84-861-47 4-F-PhS 8-喹啉基 MeMe101-1031-48 4-F-PhS 2-噻吩基 MeMe67-691-49 2-CN-Ph S 4-F-PhMeMe118-1201-50 6-MeO-3-吡啶基S 4-F-PhMeMe88-89第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R3R4R5熔點(diǎn)(℃)1-51 4-F-Ph S CH2CH2NH2MeMe104-1061-52 3-ビリッル S 4-NH2-PhMeMe161-1631-53 3-ビリッル S 2-NH2-PhMeMe148-1501-54 4-F-Ph S 2-NH2-PhMeMe140-1421-55 4-F-Ph S 3-NH2-PhMeMe132-1341-56 4-F-Ph S 4-NH2-PhMeMe148-1501-57 4-F-Ph S 4-NH2-PhMeMe169-174(HCl鹽)1-58 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMeMe210-2121-59 3-吡啶基S 4-AcNH-PhMeMe181-1831-60 3-吡啶基S CH2CH2NH2MeMe112-1141-61 3-Cl-Ph S CH2CH2NH2MeMe84-861-62 4-F-Ph S (CH2)1OH MeMe97-981-63 3-Cl-Ph S N-氧化物-2-吡啶基MeMe165-1661-64 3-Cl-Ph S Ph MeMe99-1001-65 3-Cl-Ph S Ph H Me142-1441-66 3,4-Cl-Ph S Ph MeMe122-1271-67 2-Cl-Ph S Ph MeMe77-781-68 3-吡啶基S Ph MeMe63-641-69 4-Cl-Ph S Ph MeMe121-1221-70 3-Cl-Ph O Ph MeMe139-1411-71 3-Cl-Ph O 4-Cl-Ph MeMe166-1671-72 4-Cl-Ph O 4-Cl-Ph MeMe169-170第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-73 3-Cl-Ph O 4-F-Ph MeMe147-1481-74 3-F-Ph O 4-F-Ph MeMe165-1661-75 3-Cl-Ph - CN MeMe139-1411-76 C-Cl-Ph S Ph PhPh198-1991-77 4-F-Ph - COEt MeMe96-971-78 3-Cl-Ph S Ph MeOMe 55-571-79 3-Cl-Ph S 4-F-Ph MeOMe 113-1151-80 3-Cl-Ph S 4-F-Ph MeOH215-2251-811 3-Cl-Ph S Ph MeNH287-891-82 3-Cl-Ph S 4-F-Ph MeNH2126-11281-83 3-Cl-Ph SO Ph MeMe175-1761-84 3-Cl-Ph SO Ph MeMe186-1881-85 4-F-Ph SO: 4-吡啶基 M4e Me206-2081-86 N-氧化物-3-吡啶基 SO 4-F-Ph MeMe1161-1631-87 4-F-Ph S 4-F-Ph MeNH271-731-88 4-F-Ph S 4-F-Ph MeOH203-2041-89 4-F-Ph S 4-F-Ph MeOMe 106-1081-90 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMeOMe 147-1481-91 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMeOH213-2151-92 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMeOH260(分解、鹽酸鹽)第1表(續(xù))化合物號(hào) R1XR2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-93 4-F-PhS4-F-Ph MeNHOH 145-1471-94 4-F-PhS4-NH2-Ph MeOMe128-1291-95 4-F-PhS4-AcNH-Ph MeNH2237-2381-96 4-F-PhS4-NH2-Ph MeNH2168-1691-97 3-Cl-Ph -2-噻吩基MeMe 116-1171-98 3-F-Ph-2-噻吩基MeMe 112-1131-99 4-NeO-Ph -2-噻吩基MeMe 122-1231-1004-F-Ph-2-噻吩基MeMe 130-1311-1014-F-Ph-3-噻吩基MeMe 96-971-1023-吡啶基 -2-噻吩基MeMe 89-901-1033-Cl-Ph -Ph MeMe 94-951-1043-Cl-Ph -2-MeO-PhMeMe 100-1021-1053-Cl-Ph -4-MeO-PhMeMe 102-1041-1063-Cl-Ph -3,4-(MeO)2-Ph MeMe 132-1341-1074-F-PhOi-PrMeMe 79-801-1084-F-PhO環(huán)戊基 MeMe 95-961-1094-F-PhOCH2CH2NMe2MeMe l75-176(HCl鹽)1-1104-F-PhO3-吡啶基MeMe 165-1661-1114-F-PhO4-吡啶基MeMe 184-1851-1124-F-PhO1-甲基4-哌啶基 MeMe 183-184(HCl鹽)1-1134-F-PhO2-吡啶甲基 MeMe 153-1541-1144-F-PhO3-吡啶甲基 MeMe 153-156(HCl鹽)第1表(續(xù))化合物號(hào) R1XR2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-115 4-F-PhO4-吡啶基甲基 Me Me 167-1681-116 4-F-PhO4-F-苯甲基 Me Me 168-1691-117 4-F-PhO2-噻吩基甲基 Me Me 146-1471-118 4-F-PhO3-噻吩基甲基 Me Me 153-1541-119 4-F-PhO2-呋喃基甲基 Me Me 145-1461-120 4-F-PhO3-呋喃基甲基 Me Me 153-1541-121 4-F-PhO2-噻唑基甲基 Me Me 172-1731-122 4-F-PhO(4-甲基-5-噻唑基)Me Me 79-80乙基1-123 4-F-PhO2-噻吩基乙基 Me Me 67-681-124 4-F-PhO3-噻吩基乙基 Me Me 65-661-125 4-F-PhO(4-Cl-2-吡啶基) Me Me 155-156甲基1-126 N-氧化物 O4-吡啶基甲基 Me Me 161-162-3-吡啶基1-127 N-氧化物 O4-F-Ph Me Me 171-173-3-吡啶基1-128 4-F-PhON-氧化物-2- Me Me 218-220吡啶基甲基1-129 4-F-PhON-氧化物-3- Me Me 186-188吡啶基甲基第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-130 4-F-Ph O N-氧化物-4-吡啶基甲基 Me Me165-1671-131 4-F-Ph O N-氧化物-(4-Cl-2- Me Me138-139吡啶基)甲基1-132 4-F-Ph O N-氧化物-3-吡啶基 Me Me182-1841-133 4-F-Ph O N-氧化物-(6-Me-2- Me Me175-177吡啶基)甲基1-134 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-F-PhMe Me122-1231-135 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-Cl-Ph Me Me172-1741-136 N-氧化物-3-吡啶基 S 2、4-二-F-Ph Me Me152-1541-137 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-Me-Ph Me Me176-1781-138 N-氧化物-3-吡啶基 S 2-OMe-Ph Me Me糊狀1-139 N-氧化物-3-吡啶基 S 3-OMe-Ph Me Me85-871-140 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OMe-Ph Me Me166-1681-141 N-氧化物-3-吡啶基 S 3,4-二-OMe-Ph Me Me106-1081-142 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OCF3-PhMe Me182-1841-143 N-氧化物-3-吡啶基 S EtMe Me150-1521-144 N-氧化物-3-吡啶基 S i-Pr Me Me108-1101-145 -6-OMe-N-氧化物-3-吡定基 S 4-F-Ph Me Me120-1221-146 N-氧化物-3-吡啶基 S 2-噻吩基 Me Me糊狀1-147 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-吡啶基 Me Me147-149第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R3R3R5熔點(diǎn)(℃)1-148 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OMe-BnMe Me53-1551-149 N-氧化物-3-吡啶基 S CH2CO2Et Me Me107-1091-150 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-NH2-Ph Me Me187-1891-151 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-NHAc-Ph Me Me243-2451-152 N-氧化物-3-吡啶基 S CH2CH-NH Me Me166-1681-153 3-Cl-Ph- CSNH- Me Me195-1971-154 3-Cl-Ph- 4-CO2Et- Me Me172-1742-噻吩基1-155 3-Cl-Ph- 2-噻唑基Me Me158-1601-156 3-Cl-Ph- 4-CO2H-Me Me264-2662-噻吩基1-157 3-Cl-PhS CH2CO-HMe Me159-1601-158 4-F-Ph S CH2CO-HMe Me158-1601-159 4-F-Ph S CH2CH2CO2H Me Me103-1051-160 4-F-Ph S CH2CONH2Me Me168-1701-161 4-F-Ph O CH2CO2H Me Me177-1781-162 4-F-Ph - CO2H Me Me127-1281-163 4-F-Ph O (2-CN-4-吡啶基) Me Me166-167甲基1-161 4-F-Ph O (2-COH-4- Me Me217(分解)吡啶基)甲基1-165 2-CN-3-吡啶基 S 4-F-ph Me Me96-97第1表(續(xù))化合物號(hào) R1X R2R3R5熔點(diǎn)(℃)1-1666-CN-3-吡啶基 S 4-F-PhMeMe100-1011-1673-Cl-PhS 2-噻吩基 MeMe106-1071-1683-Cl-PhS 3-吡啶基 MeMe136-1381-1693-Cl-PhS 4-NH3-Ph MeMe125-1261-1703-Cl-PhS 4-NHAc-Ph MeMe202-2041-1713-Cl-PhS (CH2)2OHMeMe107-1081-1723-Cl-PhS (CH2)2OHMeMe77-781-1733-Cl-PhS 1-甲基-5-(1H MeMe81-83四唑基)1-1743-Cl-PhS 2-F-Ph MeOBu-t 96-97表1中，物理性質(zhì)為糊狀的化合物的NMR數(shù)據(jù)如下所示?；衔锾?hào)1H-NMR[CDCL4/TMS、δ值(ppm)]1-1382.61(3H,s),2.65(3H,s),3.83(3H,s),6.87-6.90(2H,m)7.26-7.34(3H,m),7.75(1H,d,8.4Hz),8.19(1H,d,6.5Hz)8.65(1H,s)1-1462.59(3H,S),2.75(3H,S),7.00(1H,dd,3.7Hz,5.1Hz),7.34-7.41(3H,m),7.75(1H,d,8.5Hz), 8.22(1H,d,6.2Hz)8.65(1H,s) 第2表化合物號(hào)R1XR2熔點(diǎn)(℃)2-014-F-Ph SPh212-213 第3表化合物號(hào)R1XR14R3R5熔點(diǎn)(℃)3-014-F-Ph-3-吡啶基MeMe無(wú)定形3-024-F-Ph-CH2CO2Et MeMe105-1063-033-Cl-Ph -H MeMe141-142化合物編號(hào)3-01的NMR數(shù)據(jù)如下所示。1H-NMR[CDCl3/TMS、δ值(ppm)]3-01 2.58(3H,s),2.73(3H,s),7.17～7.28(3H,m),7.56(2H,m),8.21(1H,m),8.31(1H.m),8.65(1H,s) 第4表化合物號(hào)R1XR15R3R5熔點(diǎn)(C)4-014-F-PhSNHSO2MeMeMe182-1844-024-F-PhSNHSO2PhMeMe258-2604-033-吡啶基 SNHSO2MeMeMe139-1414-044-F-PhSNMe2MeMe172-1744-054-F-PhSN+Me3(1-) MeMe170-1724-064-F-PhSNHCOCO2Et MeMe152-154 第5表化合物號(hào) R1X XR10R3R5熔點(diǎn)(℃)5-01 4-F-phSSHSO2Me MeMe糊狀5-02 4-F-PhSNHSO2Ph MeMe糊狀5-03 4-F-PhSOSO2Me MeMe51-525-04 4-F-PhS嗎啉基MeMe92-935-05 4-F-PhS2-哌啶基乙基 MeMe56-575-06 4-F-phS(CH2)2NHMe MeMe100-1015-07 4-F-PhS(CH2)2NHOH MeMe103-105化合物編號(hào)5-01和5-02的NMR數(shù)據(jù)如下所示。1H-NMR[CDCl/TMS、δ值(ppm)]5-01 2.57(3H,s),2.69(3H,s),2.94(3H,s),3.28-3.45(4H,m),5.25(1H,bs),7.13-7.30(2H,m),7.54-7.65(2H,m)。5-02 2.55(3H,s),2.64(3H,s),3.15-3.30(4H,m),5.43(1H,bs),7.16-7.23(3H,m),7.41～7.80(5H,m),7.81～7.S4(2H,m) 第6表化合物號(hào) R1XR2R4R6R8熔點(diǎn)(℃)6-01 3-Cl-Ph SPhMeMeH180-1826-02 4-F-Ph S4-吡啶基 MeMeH194-196另外，表中的縮寫符號(hào)“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“iPr”表示異丙基，“tBu”表示叔丁基，“Ac”表示乙?；癙h”表示苯基，“Bn”表示苯甲基。實(shí)驗(yàn)例(嗜中性粒細(xì)胞粘連抑制作用實(shí)驗(yàn))在用匙孔血藍(lán)蛋白包衣的96孔培養(yǎng)板上添加含有各種濃度被測(cè)物的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基(DMEM)25μ1。用5,6-羧基熒光素二乙酸酯對(duì)由人末梢血分離出的嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)行熒光標(biāo)記，以1×106細(xì)胞/ml的濃度懸濁在DMEM中，在上述板中接種50μ1。接著，添加甲酰基甲二磺?；?亮氨酰-苯丙氨酸(以下稱為“fMLP”)25μl后(終濃度50nM)，在37℃培養(yǎng)-定時(shí)間，引起嗜中性粒細(xì)胞與微孔板的粘連。培養(yǎng)后，用磷酸緩沖生理鹽水洗滌微孔板，除去未粘連的嗜中性粒細(xì)胞。將粘連的嗜中性粒細(xì)胞溶解后，測(cè)定熒光強(qiáng)度。沒(méi)有用fMLP刺激的場(chǎng)合作為未刺激組，刺激的場(chǎng)合為fMLP刺激組，按照下式求出被測(cè)物在各種濃度下的粘連抑制率。根據(jù)濃度-抑制曲線計(jì)算出被測(cè)物的50％抑制濃度(IC50)，結(jié)果如表7所示。 Fx被測(cè)物處理組的熒光強(qiáng)度Fmax:fMLP刺激組的熒光強(qiáng)度Fo未刺激組的熒光強(qiáng)度表7嗜中性粒細(xì)胞粘連抑制試驗(yàn)(50％抑制濃度)

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明可以提供一種具有強(qiáng)效的細(xì)胞粘連抑制作用，具有優(yōu)良的抗炎作用、抗哮喘作用、抗風(fēng)濕作用、抗動(dòng)脈硬化作用、抗過(guò)敏作用、抑制癌轉(zhuǎn)移作用、抑制手術(shù)和處理等伴有的炎癥障礙的作用、抑制缺血再灌流障礙的作用、抑制器官移植排斥反應(yīng)的作用、抗干癬作用、抑制急性肺損壞的作用、治療炎癥性腸疾病的作用、治療燒傷的作用等的噠嗪酮衍生物。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽以及其衍生物， 式中，R1表示苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，R2表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)、氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、氰基、羧基、(C1～C8)烷氧基羰基、氨基甲酰基、硫基氨基甲?；被驶?、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基或取代(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基羰基、苯基氨基羰基、取代苯基氨基羰基、芳香族雜環(huán)氨基羰基或取代芳香族雜環(huán)氨基羰基，R3表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，R4表示氰基、 式中，R5表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、羥基、氨基、相同或不同的1個(gè)或2個(gè)(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元環(huán)的環(huán)狀氨基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，或者R5可以與R3一起環(huán)化成為(CR72)m(式中，R7可以相同，也可以不同，表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代的苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，m表示2～7的整數(shù)，Y表示NH、O或S、 式中，R6表示氫原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)或取代芳香族雜環(huán)基團(tuán)，或者R6可以與R3一起環(huán)化成為(CR72)m(式中，R7與m與上述相同)，R8表示氫原子或(C1～C8)烷基羰基、或者 式中，R6與上述定義相同，R9和R10可以相同，也可以不同，表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基，或者R9和R10也可以連在一起形成(C2～C4)亞烷基鏈，與它們結(jié)合的原子一起環(huán)化，X表示單鍵、O或S(O)n(式中n表示0、1或2的整數(shù))。
2.藥物組合物，含有作為有效成分的權(quán)利要求1的衍生物或其可藥用鹽，以及可藥用載體或稀釋劑。
3.權(quán)利要求1的衍生物或其可藥用鹽作為細(xì)胞粘連抑制劑的用途。
4.權(quán)利要求1的衍生物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防與細(xì)胞粘連相關(guān)疾病的藥物中的用途。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，該疾病為炎癥、哮喘、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化、過(guò)敏反應(yīng)、癌癥、炎癥障礙、缺血再灌流障礙、器官移植排斥反應(yīng)、干癬、急性肺損壞、炎癥性腸疾病或燒傷。
6.抑制細(xì)胞粘連的方法，將權(quán)利要求1的衍生物或其可藥用鹽的有效量投給人或動(dòng)物。
7.治療或預(yù)防與細(xì)胞粘著有關(guān)的疾病的方法，將權(quán)利要求1的衍生物或其可藥用鹽的有效量投給人或動(dòng)物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，該疾病為炎癥、哮喘、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化、過(guò)敏反應(yīng)、癌癥、炎癥障礙、缺血再灌流障礙、器官移植排斥反應(yīng)、干癬、急性肺損壞、炎癥性腸疾病或燒傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的噠嗪酮衍生物或其可藥用鹽,和以其為有效成分的藥物組合物。式中,R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1323297SQ9981225
公開(kāi)日2001年11月21日 申請(qǐng)日期1999年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月14日
發(fā)明者后藤誠(chéng), 海本耕司, 大西正展, 佐藤昭之, 尾下宣民, 永峰政志 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社