專利名稱：制備新的抗糖尿病劑的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種制備具有結(jié)構(gòu)式(1)的新的抗糖尿病化合物的改進(jìn)方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且X表示氫原子或鹵素原子。
美國專利申請?zhí)?9/012585公開了一種制備具有結(jié)構(gòu)式(1)的新的抗糖尿病化合物的方法。其中公開的方法包括，將其中X定義如上的結(jié)構(gòu)式(2)醛轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(3)化合物，其中所有符號(hào)定義如上且R2表示低級(jí)烷基，將結(jié)構(gòu)式(3)化合物還原成結(jié)構(gòu)式(4)化合物，將結(jié)構(gòu)式(4)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(5)酸，將結(jié)構(gòu)式(5)酸轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(6)酰胺并將該酰胺水解成結(jié)構(gòu)式(1)化合物，其中X和R1定義如上。該方法在以下給出的方案-1中示出。 本發(fā)明的主要目的是提供結(jié)構(gòu)式(1)化合物的匯集合成。
本發(fā)明的另一目的是提供結(jié)構(gòu)式(1)化合物的匯集和立體選擇合成以及一種商業(yè)上可行的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過制備手性胺加成鹽，然后水解得到中間體的單異構(gòu)體，隨后可轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(1)的所需異構(gòu)體來制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法。如果在將該中間體轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(1)的最終化合物的過程中出現(xiàn)少量外消旋(如果有的話)，可容易通過采用手性胺來進(jìn)行拆分，而不會(huì)損失許多結(jié)構(gòu)式(1)化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，X表示氫原子或鹵素原子如氯、溴或碘，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛以常規(guī)方法芐基化得到結(jié)構(gòu)式(8)化合物，(ⅱ)在堿的存在下，在-10℃至60℃的溫度下，將結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)(Darzen縮合)，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯，其中R表示低級(jí)烷基，(ⅲ)通過常規(guī)方法，將具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯的環(huán)氧基團(tuán)打開得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物，其中R定義如上，
(ⅳ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(10)化合物水解，然后將所得化合物拆分得到結(jié)構(gòu)式(11)(S)-羥基化合物，(ⅴ)在單一反應(yīng)釜反應(yīng)中，通過在堿的存在下用烷基化試劑進(jìn)行處理，將結(jié)構(gòu)式(11)化合物轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(12)的相應(yīng)烷基化化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，(ⅳ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物，其中R1和R2定義如上，如果需要，(ⅶ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物，其中X表示鹵素原子且所有其它符號(hào)定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(16)酯，其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅸ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，然后，如果需要，(ⅹ)如果在將結(jié)構(gòu)式(11)(S)-羥基化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(1)最終化合物的過程中出現(xiàn)任何外消旋，通過采用手性胺將結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行化學(xué)拆分。
上述方法在以下的方案-2中示出 方案-2通過對具有結(jié)構(gòu)式(7)的對-羥基苯甲醛進(jìn)行芐基保護(hù)，得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的保護(hù)醛。結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯如氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、和類似物在堿如甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、仲丁醇鉀、t-BuOK和類似物的存在下反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯，其中R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán)。結(jié)構(gòu)式(9)環(huán)氧丙酸酯用試劑，如RaneyNi、H2/Pd-C、硼烷試劑等打開，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋羥基酯。結(jié)構(gòu)式(10)酯在水解之后使用手性胺，如R(+)α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇(glycinol)、辛可尼丁、麻黃素、正辛基殼糖胺和類似物進(jìn)行拆分，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的光學(xué)活性的羥基酸，它在堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，通過使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物進(jìn)行烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。在溶劑如THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，使用試劑如H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物對結(jié)構(gòu)式(12)化合物進(jìn)行脫芐基化，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的取代酚。使用合適的鹵化試劑，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和類似物將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物。結(jié)構(gòu)式(13)光學(xué)活性化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與具有結(jié)構(gòu)式(15)的吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的酯，該酯通過采用常規(guī)方法水解得到光學(xué)純形式的具有結(jié)構(gòu)式(1)的所需化合物。但如果在將結(jié)構(gòu)式(11)中間體轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(1)的最終化合物的過程中出現(xiàn)少量外消旋(如果有的話)，可容易通過采用例如描述如上的手性胺來進(jìn)行拆分，而不會(huì)損失許多結(jié)構(gòu)式(1)化合物。
本發(fā)明還提供了另一種制備上述結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法，包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛以常規(guī)方法芐基化得到結(jié)構(gòu)式(8)化合物，(ⅱ)在堿的存在下，在-10℃至60℃的溫度下，將結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)(Darzen縮合)，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯，其中R表示低級(jí)烷基，(ⅲ)通過常規(guī)方法，將具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯的環(huán)氧基團(tuán)打開得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物，其中R具有以上給出的含義，(ⅳ)在堿的存在下，使用烷基化試劑將結(jié)構(gòu)式(10)化合物烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，(ⅴ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12a)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13a)化合物，其中R1和R2定義如上，如果需要，(ⅵ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物，其中X表示鹵素原子，R1和R2定義如上，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(4)酯，其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅷ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(4)化合物水解得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋化合物，其中X表示氫原子或鹵素原子，R1和R2定義如上，然后(ⅸ)采用手性胺，視需要經(jīng)由結(jié)構(gòu)式(6)中間體酰胺，將結(jié)構(gòu)式(5)化合物化學(xué)拆分成具有結(jié)構(gòu)式(1)的最終化合物，其中X表示氫原子或鹵素原子且R1定義如上。
上述方法在以下的方案-3中示出
通過對具有結(jié)構(gòu)式(7)的對-羥基苯甲醛進(jìn)行芐基保護(hù)，得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的保護(hù)醛。結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯如氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、和類似物在堿如甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、仲丁醇鉀、t-BuOK和類似物的存在下反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯，其中R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán)。結(jié)構(gòu)式(9)環(huán)氧丙酸酯用試劑，如RaneyNi、H2/Pd-C、硼烷試劑等打開，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋羥基酯，它在堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，通過使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物進(jìn)行烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。在溶劑如THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，使用試劑如H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物對結(jié)構(gòu)式(12a)化合物進(jìn)行脫芐基化，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的取代酚。使用合適的鹵化試劑，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和類似物將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物。結(jié)構(gòu)式(13a)化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與具有結(jié)構(gòu)式(15)的吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的酯，該酯通過采用常規(guī)方法水解得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸。該外消旋酸使用手性胺，如R(+)α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、正辛基殼糖胺和類似物進(jìn)行拆分，視需要經(jīng)由結(jié)構(gòu)式(6)中間體酰胺，得到光學(xué)純形式的具有結(jié)構(gòu)式(11)的所需化合物。
本發(fā)明還提供了另一種制備上述結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法，包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛以常規(guī)方法與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲進(jìn)行反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(18)化合物，(ⅱ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(18)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物，(ⅲ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(19)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式(20)化合物，其中R表示氫原子或低級(jí)烷基，(ⅳ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(20)化合物芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物，其中R具有以上給出的含義，(ⅴ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(10)化合物水解，隨后拆分得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的(S)-羥基化合物，(ⅵ)在單一反應(yīng)釜反應(yīng)中，通過在堿的存在下用烷基化試劑進(jìn)行處理，將結(jié)構(gòu)式(11)化合物轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(12)的相應(yīng)烷基化化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，(ⅶ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物，(ⅷ)如果需要，通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物，其中X表示鹵素原子，R1和R2定義如上，(ⅸ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺?；锓磻?yīng)得到結(jié)構(gòu)式(16)酯，其中X表示氫原子或鹵素原子，R1和R2定義如上，(ⅹ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，然后，如果需要，(ⅹⅰ)如果在將結(jié)構(gòu)式(11)(S)-羥基化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(1)最終化合物的過程中出現(xiàn)任何外消旋，采用手性胺將結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行化學(xué)拆分。
上述方法在以下的方案-4中示出 方案-4結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的不飽和化合物，該物質(zhì)水解得到結(jié)構(gòu)式(19)丙酮酸衍生物。結(jié)構(gòu)式(19)丙酮酸衍生物在Raney Ni、H2/Pd-C的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯和類似物中還原得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋羥基酯(R表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))。結(jié)構(gòu)式(20)化合物(其中R表示氫原子)必須使用醇/硫酸混合物進(jìn)行酯化，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的化合物(R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))。用于酯化的醇可選自甲醇、乙醇和類似物。結(jié)構(gòu)式(20)化合物(R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))通過酚基團(tuán)的選擇芐基化而得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物。結(jié)構(gòu)式(10)化合物在水解之后使用手性胺，如R(+)α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、正辛基殼糖胺和類似物進(jìn)行拆分，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的光學(xué)活性羥基酸。在堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物對結(jié)構(gòu)式(11)化合物進(jìn)行烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。在溶劑如THF、正辛醇、正己醇、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，使用試劑如H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物對結(jié)構(gòu)式(12)化合物進(jìn)行脫芐基化，得到早先定義的結(jié)構(gòu)式(13)取代酚。使用合適的鹵化試劑，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和類似物將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成如上定義的結(jié)構(gòu)式(14)化合物。結(jié)構(gòu)式(13)光學(xué)活性化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與具有結(jié)構(gòu)式(15)的吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的酯，該酯通過采用常規(guī)方法水解得到光學(xué)純形式的具有結(jié)構(gòu)式(1)的所需化合物。但如果在將結(jié)構(gòu)式(11)中間體轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(1)的最終化合物的過程中出現(xiàn)少量外消旋(如果有的話)，可容易通過采用手性胺來進(jìn)行拆分，而不會(huì)損失許多結(jié)構(gòu)式(1)化合物。
本發(fā)明還提供了制備上述結(jié)構(gòu)式(1)化合物的另一改進(jìn)方法，包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛以常規(guī)方法與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲進(jìn)行反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(18)化合物，(ⅱ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(18)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物，
(ⅲ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(19)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式(20)化合物，其中R表示氫原子或低級(jí)烷基，(ⅳ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(20)化合物芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物，其中R早先定義，(ⅴ)在堿的存在下，使用烷基化試劑將結(jié)構(gòu)式(10)化合物烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，(ⅵ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12a)化合物芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13a)化合物，其中R1和R2表示定義如上，如果需要，(ⅶ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物，其中R1和R2定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(4)酯，其中X表示氫原子或鹵素原子，R1和R2定義如上，(ⅸ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(4)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(5)外消旋化合物，其中X表示氫原子或鹵素原子，R1和R2定義如上，然后(ⅹ)視需要經(jīng)由結(jié)構(gòu)式(6)中間體酰胺，采用手性胺將結(jié)構(gòu)式(5)化合物化學(xué)拆分成結(jié)構(gòu)式(1)最終化合物，其中X表示氫原子或鹵素原子，R1和R2定義如上。
上述方法在以下的方案-5中示出 結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的不飽和化合物，該物質(zhì)水解得到結(jié)構(gòu)式(19)丙酮酸衍生物。結(jié)構(gòu)式(19)丙酮酸衍生物在Raney Ni、H2/Pd-C的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯和類似物中還原得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋羥基酯(R表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))。結(jié)構(gòu)式(20)化合物(其中R表示氫原子)必須使用醇/硫酸混合物進(jìn)行酯化，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的化合物(R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))。用于酯化的醇可選自甲醇、乙醇和類似物。結(jié)構(gòu)式(20)化合物(R表示低級(jí)烷基如C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基和類似基團(tuán))通過酚基團(tuán)的選擇芐基化而得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物，后者通過在堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物進(jìn)行烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。結(jié)構(gòu)式(12a)化合物通過在溶劑如THF、正己醇、正辛醇、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，使用試劑如H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物進(jìn)行脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13a)取代酚。使用合適的鹵化試劑，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和類似物將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物。結(jié)構(gòu)式(13a)光學(xué)活性化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與具有結(jié)構(gòu)式(15)的吩噁嗪甲磺?；锓磻?yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的酯，該酯通過采用常規(guī)方法水解并使用手性胺，如R(+)α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、正辛基殼糖胺和類似物進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純形式的具有結(jié)構(gòu)式(1)的所需化合物。
本發(fā)明還提供了制備上述結(jié)構(gòu)式(1)化合物的另一改進(jìn)方法，包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(21)的L-酪氨酸以常規(guī)方法進(jìn)行選擇芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物，(ⅱ)在酸性試劑和有機(jī)溶劑的存在下，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子或乙酰基)，(ⅲ)如果需要，通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示乙酰基)水解成結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)，(ⅳ)在單一反應(yīng)釜中，通過在強(qiáng)堿的存在下用烷基化試劑進(jìn)行處理，將結(jié)構(gòu)式(11’)(其中R’表示氫原子)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(12)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，
(ⅴ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物，其中R1和R2定義如上，如果需要(ⅵ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物，其中X表示鹵素，且R1和R2表示定義如上，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺?；锓磻?yīng)得到結(jié)構(gòu)式(16)酯，其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅷ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，然后，如果需要，(ⅸ)如果有的話，可采用手性胺將未拆分的結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行化學(xué)拆分。
上述方法在以下的方案-6中示出 方案-6
本發(fā)明方法起始自結(jié)構(gòu)式(21)的L-酪氨酸，通過進(jìn)行選擇芐基化而得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物。在酸性條件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸和類似物，在合適的有機(jī)溶劑如CHCl3、1,4-二噁烷、THF、丙酮和類似物中，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物進(jìn)行重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子或乙酰基)，超過98％ee(對映體過量)?？梢允褂贸Ｒ?guī)的水解試劑如NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)2和類似物將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示乙?；?水解成結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)。在單一反應(yīng)釜中，在強(qiáng)堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(12)烷基化化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。在溶劑如THF、正己醇、正辛醇、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，通過常規(guī)方法，用H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物對結(jié)構(gòu)式(12)化合物進(jìn)行脫芐基化，以良好產(chǎn)率(95％)和純度(95％)得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的所需的重要中間體化合物。使用合適的鹵化試劑，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和類似物將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物。結(jié)構(gòu)式(13)光學(xué)活性化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與具有結(jié)構(gòu)式(15)的吩噁嗪甲磺?；锓磻?yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的酯，該酯通過采用常規(guī)方法水解，得到光學(xué)純形式的且產(chǎn)率為95％的具有結(jié)構(gòu)式(1)的所需化合物。但在出現(xiàn)少量外消旋(如果有的話)的情況下，可容易使用手性胺，如R(+)α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、正辛基殼糖胺和類似物進(jìn)行拆分。
本發(fā)明還提供了另一種制備上述結(jié)構(gòu)式(13)化合物的改進(jìn)方法，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且R2表示低級(jí)烷基，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(21)的L-酪氨酸以常規(guī)方法進(jìn)行選擇芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物，(ⅱ)在酸性試劑和有機(jī)溶劑的存在下，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子或乙酰基)，如果需要，(ⅲ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示乙?；?水解成結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)，(ⅳ)在單一反應(yīng)釜中，通過在堿的存在下用烷基化試劑進(jìn)行處理，將結(jié)構(gòu)式(11’)(其中R’表示氫原子)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(12)化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示低級(jí)烷基，(ⅴ)通過常規(guī)方法，將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物，其中R1和R2定義如上。
上述方法在以下的方案-7中示出 方案-7本發(fā)明方法起始自結(jié)構(gòu)式(21)的L-酪氨酸，通過進(jìn)行選擇芐基化而得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物。在酸性條件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸和類似物，在合適的有機(jī)溶劑如CHCl3、1,4-二噁烷、THE、丙酮和類似物中，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物進(jìn)行重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子或乙?；?，超過98％ee(對映體過量)?？梢允褂贸Ｒ?guī)的水解試劑如NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)2和類似物將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示乙酰基)水解成結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)。在單一反應(yīng)釜中，在強(qiáng)堿如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和類似物的存在下，使用烷基化試劑如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和類似物將結(jié)構(gòu)式(11’)化合物(其中R’表示氫原子)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(12)烷基化化合物，其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)，R2表示低級(jí)烷基如C1-C6基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和類似基團(tuán)。在溶劑如THF、正己醇、正辛醇、1,4-二噁烷、AcOH和類似物的存在下，通過常規(guī)方法，用H2/Pd-C、HCl/AcOH和類似物對結(jié)構(gòu)式(12)化合物進(jìn)行脫芐基化，以良好產(chǎn)率(95％)和純度(95％)得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的所需化合物。
本發(fā)明根據(jù)以下實(shí)施例詳細(xì)描述，這些實(shí)施例僅說明性的，因此不應(yīng)用于限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入乙醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸乙酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(10)的2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物在15-20℃下用稀氫氯酸進(jìn)行酸化，然后將如此得到的固體過濾并水洗，得到外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(33克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅴ
具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(35克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(62克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-α-乙氧基乙酯(41-42克，98-99％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的脫芐基化產(chǎn)物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，為一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例2步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入乙醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸乙酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，7.5克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(36克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的標(biāo)題化合物(47-48克，98-99％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用225毫升水稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色固體，將其過濾并在室溫(約30℃)下干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(35克)在乙酸乙酯(525毫升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(10克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-α-乙氧基酸(15-17克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
實(shí)施例3步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入溴化芐(154克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的4-芐基氧基苯甲醛(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入甲醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸甲酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、Raney鎳催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在30-40psi氫氣壓力下氫化8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，在15-20℃下用稀氫氯酸將反應(yīng)混合物酸化，然后將如此得到的固體過濾并水性，得到外消旋2-羥基酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入R(+)苯基甘氨醇(38克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-α-羥基酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在1-2小時(shí)內(nèi)，向按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(35克)、氫化鉀(18克)、1,4-二噁烷(350毫升)和水(175毫升)的混合物中加入硫酸二乙酯。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物(34-35克，80-82％)。
步驟-ⅳ
具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、Pd/C(8克)和1,4-二噁烷(200毫升)的混合物氫化12-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的脫芐基化化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和二甲基甲酰胺(125毫升)的混合物回流3-6小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚(約30℃)進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例4步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和丙酮(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入溴化芐(154克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的4-芐基氧基苯甲醛(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入甲醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸甲酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、Raney鎳催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在30-40psi氫氣壓力下氫化8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(70克)、氫氧化鉀(26克)、二甲基亞砜(280毫升)和分子篩(36克)的混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下，在15分鐘內(nèi)慢慢加入乙基碘(110克)。在相同的溫度下，攪拌該反應(yīng)體系15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的標(biāo)題化合物(61-63克，80-82％)。
步驟ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和1,4-二噁烷(200毫升)的混合物在室溫下，在50-60psi氫氣壓力下氫化8-12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和二甲基亞砜(125毫升)的混合物在80-100℃下加熱6-8小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)物質(zhì)倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚(約30℃)進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色至白色的固體，將它過濾并室溫(約30℃)干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(35克)在丙酮(350毫升)中的溶液中加入R(+)苯基甘氨醇(11.5克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-α-乙氧基丙酸(15-17克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-乙氧基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
實(shí)施例5步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(260克)、二甲基甲酰胺(500毫升)、氯乙酸乙酯(86克)和四丁基溴化銨(1克)的混合物在室溫下攪拌30-45小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后,將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(10)的2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物在15-20℃下用稀氫氯酸進(jìn)行酸化，然后將如此得到的固體過濾并水洗，得到外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入正辛基殼糖胺(81克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-α-羥基酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(35克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(62克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物(41-42克，98-99％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例6步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ
具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(260克)、二甲基甲酰胺(500毫升)、氯乙酸乙酯(86克)和四丁基溴化銨(1克)的混合物在室溫下攪拌30-45小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，7.5克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(36克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的標(biāo)題化合物(47-48克，98-99％)。
步驟ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用225毫升水稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色固體，將其過濾并在室溫(約30℃)下干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(35克)在乙酸乙酯(525毫升)中的溶液中加入正辛基殼糖胺(24.5克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-α-乙氧基酸(15-17克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-乙氧基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
實(shí)施例7步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲的制備將4-羥基苯甲醛(100克，0.819M)、乙內(nèi)酰脲(90克，0.9M)和哌啶(165毫升)的混合物在130℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至60℃并加入3.2升水。用12N HCl酸化該反應(yīng)混合物。過濾出沉淀固體并用冷水洗滌，得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的標(biāo)題化合物(147克，88％)，(有機(jī)合成，Ⅴ卷，627頁)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸的制備向按照上述步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲(7.5克。0.367M)中慢慢加入氫氧化鈉(20％，2.1升)。反應(yīng)混合物在160-170℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并用12N HCl酸化。用碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物堿化并用二乙醚洗滌。用12N HCl將水相酸化并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚層干燥得到粗品化合物。用氫氯酸水溶液將該粗品化合物(10克)重結(jié)晶，得到具有結(jié)構(gòu)式(19)的標(biāo)題化合物(6.5克，65％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸(30克，0.166M)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中，然后加入5％Pd/C(5.0克)并在60psi氫氣壓力下氫化。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并在蒸發(fā)溶劑，得到外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸(28克，93％)。
將溶解在5％硫酸乙醇溶液(600毫升)中的按照上述步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸(30克，0.164M)回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。用乙酸乙酯稀釋所得殘余物并水洗。分離并蒸發(fā)乙酸乙酯，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(24克，75％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(5克，0.025M)、氯化芐(3.54克，0.028M)、碳酸鉀(8.0克，0.058M)放入二甲基甲酰胺(100毫升)中并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入冰冷水并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚萃取物蒸發(fā)，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(5.5克，76％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(10)的2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物在15-20℃下用稀氫氯酸進(jìn)行酸化，然后將如此得到的固體過濾并水洗，得到外消旋2-羥基酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(33克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(35克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(62克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物(41-42克，98-99％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅷ
具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺酰化物(32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅸ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅷ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例8步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲的制備將4-羥基苯甲醛(100克，0.819M)、乙內(nèi)酰脲(90克，0.9M)和哌啶(165毫升)的混合物在130℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至60℃并加入3.2升水。用12N HCl酸化該反應(yīng)混合物。過濾出沉淀固體并用冷水洗滌，得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的標(biāo)題化合物(147克，88％)，(有機(jī)合成，Ⅴ卷，627頁)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸的制備向按照上述步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲(7.5克。0.367M)中慢慢加入氫氧化鈉(20％，2.1升)。反應(yīng)混合物在160-170℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并用12N HCl酸化。用碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物堿化并用二乙醚洗滌。用12N HCl將水相酸化并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚層干燥得到粗品化合物。用氫氯酸水溶液將該粗品化合物(10克)重結(jié)晶，得到具有結(jié)構(gòu)式(19)的標(biāo)題化合物(6.5克，65％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸(30克，0.166M)溶解在乙醇(500毫升)中，然后加入5％Pd/C(5.0克)并在60psi氫氣壓力下氫化。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并在蒸發(fā)溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(28克，93％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(5克，0.025M)、氯化芐(3.54克，0.028M)、碳酸鉀(8.0克，0.058M)放入二甲基甲酰胺(100毫升)中并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入冰冷水并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚萃取物蒸發(fā)，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(5.5克，76％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(10)的2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物在15-20℃下用稀氫氯酸進(jìn)行酸化，然后將如此得到的固體過濾并水洗，得到外消旋2-羥基酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(33克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(35克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(62克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物(41-42克，98-99％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅸ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅷ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例9
步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲的制備將4-羥基苯甲醛(100克，0.819M)、乙內(nèi)酰脲(90克，0.9M)和哌啶(165毫升)的混合物在130℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至60℃并加入3.2升水。用12N HCl酸化該反應(yīng)混合物。過濾出沉淀固體并用冷水洗滌，得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的標(biāo)題化合物(147克，88％)，(有機(jī)合成，Ⅴ卷，627頁)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸的制備向按照上述步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲(7.5克。0.367M)中慢慢加入氫氧化鈉(20％，2.1升)。反應(yīng)混合物在160-170℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并用12N HCl酸化。用碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物堿化并用二乙醚洗滌。用12N HCl將水相酸化并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚層干燥得到粗品化合物。用氫氯酸水溶液將該粗品化合物(10克)重結(jié)晶，得到具有結(jié)構(gòu)式(19)的標(biāo)題化合物(6.5克，65％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸(30克，0.166M)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中，然后加入5％Pd/C(5.0克)并在60psi氫氣壓力下氫化。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并在蒸發(fā)溶劑，得到外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸(28克，93％)。
將溶解在5％硫酸乙醇溶液(600毫升)中的按照上述步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸(30克，0.164M)回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。用乙酸乙酯稀釋所得殘余物并水洗。分離并蒸發(fā)乙酸乙酯，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(24克，75％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(5克，0.025M)、氯化芐(3.54克，0.028M)、碳酸鉀(8.0克，0.058M)放入二甲基甲酰胺(100毫升)中并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入冰冷水并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚萃取物蒸發(fā)，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(5.5克，76％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(36克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的標(biāo)題化合物(47-78克，98-99％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺酰化物(32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用225毫升水稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色至白色的固體，將其過濾并在室溫(約30℃)下干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅸ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向按照上述步驟(ⅷ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(35克)在乙酸乙酯(525毫升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(10克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-α-乙氧基酸(15-17克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
實(shí)施例10步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲的制備將4-羥基苯甲醛(100克，0.819M)、乙內(nèi)酰脲(90克，0.9M)和哌啶(165毫升)的混合物在130℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至60℃并加入3.2升水。用12N HCl酸化該反應(yīng)混合物。過濾出沉淀固體并用冷水洗滌，得到具有結(jié)構(gòu)式(18)的標(biāo)題化合物(147克，88％)，(有機(jī)合成，Ⅴ卷，627頁)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸的制備向按照上述步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(18)5-(4-羥基亞芐基)乙內(nèi)酰脲(7.5克。0.367M)中慢慢加入氫氧化鈉(20％，2.1升)。反應(yīng)混合物在160-170℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并用12N HCl酸化。用碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物堿化并用二乙醚洗滌。用12N HCl將水相酸化并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚層干燥得到粗品化合物。用氫氯酸水溶液將該粗品化合物(10克)重結(jié)晶，得到具有結(jié)構(gòu)式(19)的標(biāo)題化合物(6.5克，65％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(19)的4-羥基苯基丙酮酸(30克，0.166M)溶解在乙醇(500毫升)中，然后加入5％Pd/C(5.0克)并在60psi氫氣壓力下氫化。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并在蒸發(fā)溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(28克，93％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(20)的外消旋2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(5克，0.025M)、氯化芐(3.54克，0.028M)、碳酸鉀(8.0克，0.058M)放入二甲基甲酰胺(100毫升)中并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入冰冷水并用二乙醚萃取。將合并的二乙醚萃取物蒸發(fā)，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(5.5克，76％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(36克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基乙酯(47-78克，98-99％)。
步驟ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋酯(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用225毫升水稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色至白色的固體，將其過濾并在室溫(約30℃)下干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅸ
具有結(jié)構(gòu)式(6)的(2S),N(1S)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺的制備將按照上述步驟(ⅷ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(55克，0.13M)、S(+)-2-苯基甘氨醇(18克，0.13M)和1-羥基苯并三唑(18克，0.13M)溶解在乙酸乙酯(800毫升)中。將溶解在乙酸乙酯(200毫升)的二環(huán)己基碳二亞胺(29.5克，0.14M)加入上述反應(yīng)混合物并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC來監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾出二環(huán)己基脲，然后用水洗滌乙酸乙酯層并蒸發(fā)得到粗品化合物。將該粗品化合物溶解在乙酸乙酯中并用石油醚沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(6)的標(biāo)題化合物(29克，82％)。
步驟-ⅹ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備將溶解在1,4-二噁烷(1650毫升)中的按照上述步驟(ⅸ)得到的結(jié)構(gòu)式(6)(2S),N(1S)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺(50克，0.09)加入3M硫酸(2.5升)并回流16小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC來監(jiān)控。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水、碳酸氫鈉和1N氫氯酸洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后濃縮得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(31克，79％)。
實(shí)施例11步驟-ⅰ具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuSO4)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(18.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ
具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(10克)在冰乙酸(200毫升)和氯仿(50毫升)的0-5℃溶液中，在1小時(shí)內(nèi)慢慢加入亞硝酸異戊酯(13.51毫升)并在室溫下再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用水稀釋反應(yīng)混合物并將該化合物萃取到氯仿中。用水洗滌合并的有機(jī)層并濃縮，得到白色固體(S)-2-乙酰氧基酸(13克，78％)。
將按照以上步驟得到的(S)-2-乙酰氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(5.0克)和10％氫氧化鈉溶液(40毫升)的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用稀HCl進(jìn)行酸化并用氯仿萃取該化合物，蒸發(fā)溶劑得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物(3.7克，85.4％)，為一種白色固體。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備向按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(2克)在DMSO(30毫升)中的攪拌溶液，加入KOH(3.32克)并攪拌1小時(shí)，然后加入乙基碘(4.5克)并在室溫下再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用甲苯(30毫升)萃取反應(yīng)混合物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥并濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物，糖漿狀液體(2.9克，87％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(12克)在乙酸乙酯(120毫升)10％Pd-C(2.1克)中的溶液氫化30小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(8.2克，95％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例12步驟-ⅰ具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuSO4)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(18.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備在0-15℃下，向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(300克)在THF(1.8升)和稀H2SO4(75毫升，在1.2升水中)的0℃攪拌溶液中慢慢加入NaN02(210毫克，在400毫升水中)。在NaNO2加料完成之后，將反應(yīng)混合物保持低于25℃3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用冷氯仿或DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物濃縮并用二異丙基醚洗滌純化殘余物，得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物，米白色至黃色固體(145克，48.3％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備向按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(2克)、K2CO3(5.1克)在甲苯(20毫升)中的淤漿中，加入硫酸二乙酯(2.8克)并使用斯塔克設(shè)備在回流下加熱12小時(shí)。反應(yīng)混合物的進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻并過濾和濃縮。通過柱色譜將該化合物純化，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物，淺黃色糖漿狀液體(1.23克，65％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(12克)在乙酸乙酯(120毫升)10％Pd-C(2.1克)中的溶液氫化30小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(8.2克，95％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例13步驟-ⅰ具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuSO4)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(18.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備在0-15℃下，向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(300克)在THF(1.8升)和稀H2SO4(75毫升，在1.2升水中)的0℃攪拌溶液中慢慢加入NaNO2(210毫克，在400毫升水中)。在NaNO2加料完成之后，將反應(yīng)混合物保持低于25℃3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用冷氯仿或DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物濃縮并用二異丙基醚洗滌純化殘余物，得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物，米白色至黃色固體(145克，48.3％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備向按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(5.0克)在甲乙酮(30毫升)的攪拌溶液中，加入K2CO3(25.0克)和硫酸二乙酯(7.07克)并在回流下加熱24小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。將如此得到的固體用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥并濃縮得到粗品化合物。通過柱色譜將該粗品化合物純化，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物，糖漿狀液體(5.8克，87％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(12克)在乙酸乙酯(120毫升)10％Pd-C(2.1克)中的溶液氫化30小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(8.2克，95％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基-]2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例14步驟-ⅰ
具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuS04)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(18.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備在0-15℃下，向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(300克)在THF(1.8升)和稀H2SO4(75毫升，在1.2升水中)的0℃攪拌溶液中慢慢加入NaNO2(210毫克，在400毫升水中)。在NaNO2加料完成之后，將反應(yīng)混合物保持低于25℃3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用冷氯仿或DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物濃縮并用二異丙基醚洗滌純化殘余物，得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物，米白色至黃色固體(145克，48.3％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備向NaH(2.7克)在THF中的0℃攪拌淤漿中，在約30分鐘內(nèi)慢慢加入按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(10克)在THF(50毫升)的溶液，然后在約1小時(shí)內(nèi)加入乙基碘(18.1克)并在約2小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷水并用甲苯萃取該化合物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥并濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物，淺棕色糖漿狀液體(11.2克，85.9％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(12克)在乙酸乙酯(120毫升)10％Pd-C(2.1克)中的溶液氫化30小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的標(biāo)題化合物(8.2克，95％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例15步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入乙醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸乙酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備將按照上述步驟(ⅲ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(10)的2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(100克)和10％氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物在15-20℃下用稀氫氯酸進(jìn)行酸化，然后將如此得到的固體過濾并水洗，得到外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(72-77克，80-85％)。
向按照上述工藝步驟得到的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(75克)在乙酸乙酯(1.1升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(33克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(33-35克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-羥基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，13克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(11)S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(35克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(62克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的標(biāo)題化合物(41-42克，98-99％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的脫芐基化產(chǎn)物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(14)的S(-)-2-乙氧基-3-(3-碘-4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備向按照上述步驟(ⅵ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(20克)和去離子水(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫下滴加在HCl(80毫升)中的ICl(13.6克，4.4毫升)30分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至75-80℃20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將甲苯(200毫升)加入反應(yīng)混合物并用礦化水萃取。將有機(jī)萃取物濃縮得到粗品化合物。使用在石油醚中的3％乙酸乙酯，通過柱色譜將粗品化合物純化，得到標(biāo)題化合物(10.3克，98.13％)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(14)S(-)-2-乙氧基-3-(3-碘-4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(16)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅸ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅷ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(16)化合物完成水解之后，用水(225毫升)稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的標(biāo)題化合物(38-39克，90-92％)。
實(shí)施例16步驟-ⅰ結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛的制備結(jié)構(gòu)式(7)4-羥基苯甲醛(100克)、碳酸鉀(226克)和二甲基甲酰胺(500毫升)放入反應(yīng)燒瓶中并攪拌15分鐘。隨后在室溫下加入氯化芐(114克)，然后在相同溫度下攪拌該反應(yīng)物質(zhì)8-10小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用10％氫氧化鈉水溶液，隨后用水洗滌合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，然后用石油醚將所得殘余物研磨得到具有結(jié)構(gòu)式(8)的標(biāo)題化合物(160-165克，93-95％)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(9)的2,3-環(huán)氧-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(8)4-芐基氧基苯甲醛(100克)加入乙醇鈉(64克)在無水乙醇中的溶液，隨后在保持環(huán)境溫度的情況下，在30-45分鐘內(nèi)加入氯乙酸乙酯(87克)。攪拌該反應(yīng)混合物3-5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并攪拌5-10分鐘。將如此得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并干燥，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的標(biāo)題化合物(126-129克，90-92％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(10)的外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(9)的2，3-環(huán)氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(125克)、5％Pd/C催化劑(12.5克)和1,4-二噁烷(750毫升)的混合物在室溫下，在5-10psi氫氣壓力下氫化10-15小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(10)的標(biāo)題化合物(100-105克，80-83％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(12a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備在5-10℃下，在15-30分鐘內(nèi)，向氫化鈉(在油中的60％懸浮液，7.5克)和二甲基甲酰胺(70毫升)的淤漿中加入按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(10)外消旋2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)在二甲基甲酰胺(105毫升)中的溶液。將溫度達(dá)到室溫并在相同溫度下保持1-3小時(shí)。在2-3小時(shí)內(nèi)慢慢加入乙基碘(36克)以保持溫度為25-30℃。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(12a)的標(biāo)題化合物(47-48克，98-99％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(13a)的外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，在8-12小時(shí)內(nèi)，將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(12a)外消旋2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(40克)、5％Pd/C催化劑(8克)和四氫呋喃(120毫升)的混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并減壓去除溶劑，得到具有結(jié)構(gòu)式(13a)的標(biāo)題化合物(28-29克，97-98％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(14a)的外消旋2-乙氧基-3-(3-碘-4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(20克)和去離子水(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫下滴加在HCl(80毫升)中的ICl(13.6克，4.4毫升)30分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至75-80℃20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將甲苯(200毫升)加入反應(yīng)混合物并用礦化水萃取。將有機(jī)萃取物濃縮得到粗品化合物。使用在石油醚中的3％乙酸乙酯，通過柱色譜將粗品化合物純化，得到標(biāo)題化合物(10.3克，98.13％)。
步驟-ⅶ具有結(jié)構(gòu)式(4)的外消旋3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的制備將按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13a)外消旋2-乙氧基-3-(碘-4-羥基苯基)丙酸乙酯(25克)、具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?32克)、碳酸鉀(36克)和甲苯(250毫升)的混合物回流15-20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水，然后在用甲苯萃取水相的同時(shí)分離出甲苯層。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(4)的標(biāo)題化合物(46-47克，98-99％)，一種油狀物質(zhì)。
步驟-ⅷ具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備在室溫下，在10-15分鐘內(nèi)，向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(4)外消旋3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(45克)和甲醇(225毫升)的混合物中慢慢加入10％氫氧化鈉水溶液(225毫升)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。在結(jié)構(gòu)式(4)化合物完成水解之后，用225毫升水稀釋反應(yīng)物質(zhì)并用甲苯洗滌以去除雜質(zhì)。用稀氫氯酸酸化該水相并用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后在減壓下濃縮至體積減半并用活性炭進(jìn)行處理。過濾焦炭之后將甲苯濃縮至約50毫升，然后用石油醚進(jìn)行沉淀，得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋酸，一種米白色固體，將其過濾并在室溫(約30℃)下干燥(38-39克，90-92％)。
步驟-ⅸ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[3-碘-4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向按照上述步驟(ⅶ)得到的結(jié)構(gòu)式(5)外消旋3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(35克)在乙酸乙酯(525毫升)中的溶液中加入R(+)-α-甲基芐胺(10克)，然后在室溫下攪拌該混合物2-4小時(shí)。將如此得到的固體過濾并在酸化之后將酸再生，得到具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-α-乙氧基酸(15-17克，44-47％)。將由母液得到的R(+)-α-乙氧基酸進(jìn)行外消旋并與隨后的批料進(jìn)行混合用于拆分。由幾個(gè)這樣的再處理工藝得到的總產(chǎn)率為約90-95％。
實(shí)施例17步驟-ⅰ具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuSO4)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(18.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(300克)在THF(1.8升)和稀H2SO4(75毫升，在1.2升水中)的0℃攪拌溶液中慢慢加入NaNO2(210毫克，在400毫升水中)。在NaNO2加料完成之后，將反應(yīng)混合物保持低于25℃3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用冷氯仿或DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物濃縮并用二異丙基醚洗滌純化殘余物，得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物，米白色至黃色固體(145克，48.3％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯的制備向碳酸鉀(25克)的丙酮淤漿中，加入按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(10克)并加熱回流。5分鐘之后，滴加硫酸二乙酯(6.8毫升)并再回流24小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾碳酸鉀并用丙酮洗滌反應(yīng)混合物。將合并的濾液和洗滌物蒸發(fā)成紅棕色殘余物。用乙酸乙酯稀釋該殘余物。用水洗滌有機(jī)萃取物，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，一種紅棕色油(9.37克，85％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(7克)在THF(35毫升)中的溶液在5％Pd-C(3克)上氫化48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并將濾液濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的脫芐基化化合物(4.41克，90％)。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯的制備向按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(4克)在甲苯(40毫升)中的溶液中，室溫下加入碳酸鉀(6.6克)并加熱回流。加入在甲苯(40毫升)中的結(jié)構(gòu)式(15)甲磺?；?6.1克)并回流38小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)物質(zhì)倒入冷水并用甲苯萃取。將有機(jī)層濃縮得到標(biāo)題化合物，一種淺黃色油(6.3克，80％)。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的制備在室溫下，向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(2.8克)在甲醇(30毫升)中的溶液中，加入氫氧化鈉的甲醇溶液(2克氫氧化鈉，在30毫升甲醇中)，然后攪拌5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，汽提掉甲醇。用水稀釋殘余物并用甲苯萃取。用稀氫氯酸酸化該水層并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，濃縮得到標(biāo)題化合物，一種半固體殘余物(2.1克，80％)。該化合物通過柱色譜純化。
實(shí)施例18步驟-ⅰ具有結(jié)構(gòu)式(22)的(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備向結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸(18.1克)在2N NaOH溶液(115毫升)中的溶液中，加入硫酸銅溶液(在50毫升水中的12.5克CuSO4)，然后在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(350毫升)和2N NaOH(12.5毫升)，隨后滴加溴化芐(12毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)暖至室溫。過濾出沉淀物并洗滌，得到所述標(biāo)題化合物，白色至米白色的固體(1 8.5克，66.8％)(Ref.Bodansky & Bodansky pp50)。
步驟-ⅱ具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸的制備在0-15℃下，向按照以上步驟(ⅰ)得到的結(jié)構(gòu)式(22)(S)-2-氨基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(300克)在THF(1.8升)和稀H2SO4(75毫升，在1.2升水中)的0℃攪拌溶液中慢慢加入NaNO2(210毫克，在400毫升水中)。在NaN02加料完成之后，將反應(yīng)混合物保持低于25℃3小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，用冷氯仿或DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物濃縮并用二異丙基醚洗滌純化殘余物，得到具有結(jié)構(gòu)式(11’)的標(biāo)題化合物，米白色至黃色固體(145克，48.3％)。
步驟-ⅲ具有結(jié)構(gòu)式(12)的S(-)-2-甲氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸甲酯的制備在10-15℃下，向氫化鈉(4克)在DMF(100毫升)的攪拌淤漿中，加入按照以上步驟(ⅱ)得到的具有結(jié)構(gòu)式(11’)的S(-)-2-羥基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸(10克)在DMF(50毫升)中的溶液并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后慢慢加入甲基碘(20.8克)并再攪拌12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將冰加入反應(yīng)混合物并用甲苯萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后濃縮得到標(biāo)題化合物，一種紅棕色油(9.37克，85％)。
步驟-ⅳ具有結(jié)構(gòu)式(13)的S(-)-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的制備在室溫下，在50-60psi的氫氣壓力下，將按照上述步驟(ⅲ)得到的結(jié)構(gòu)式(12)S(-)-2-乙氧基-3-(4-芐基氧基苯基)丙酸乙酯(7克)在THF(30毫升)中的溶液氫化48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，過濾掉催化劑并將濾液濃縮，得到具有結(jié)構(gòu)式(13)的脫芐基化化合物(4.4克，90％)。該產(chǎn)品用柱色譜進(jìn)行純化。
步驟-ⅴ具有結(jié)構(gòu)式(16)的S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-甲氧基丙酸甲酯的制備向按照上述步驟(ⅳ)得到的結(jié)構(gòu)式(13)S(-)-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(4克)在甲苯(40毫升)中的溶液中，加入碳酸鉀(6.6克)并加熱回流。加入具有結(jié)構(gòu)式(15)的甲磺?；?6.5克)在甲苯(20毫升)中的溶液并再持續(xù)回流38小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冷水，然后用甲苯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后濃縮得到標(biāo)題化合物，一種淺黃色油(7克，88.6％)。該化合物通過柱色譜來純化。
步驟-ⅵ具有結(jié)構(gòu)式(1)的S(-)-2-甲氧基-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)甲氧基]苯基]丙酸的制備向按照上述步驟(ⅴ)得到的結(jié)構(gòu)式(16)S(-)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-甲氧基丙酸甲酯(7克)在甲醇(30毫升)中的攪拌溶液中，室溫下加入10％氫氧化鈉甲醇溶液(40毫升)并再攪拌8小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)控。反應(yīng)完成之后，汽提掉甲醇。用水稀釋殘余物并用甲苯萃取。用水稀釋殘余物，用甲苯萃取。用稀氫氯酸將水層酸化并用乙酸乙酯萃取該化合物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，在無水硫酸鈉上干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物，一種淺粉色固體殘余物(5.4克，80％)。該化合物通過柱色譜純化。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)●已開發(fā)出一種匯集合成結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法，它在商業(yè)上可行、簡單、高效，且即使在放大反應(yīng)中也操作安全。
●拆分在早期針對結(jié)構(gòu)式(10)中間體來進(jìn)行，而不是在最終階段拆分。
●但在將結(jié)構(gòu)式(13)中間體化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(1)最終化合物的過程中，如果出現(xiàn)少量外消旋(如果有的話)化，可容易采用例如手性胺進(jìn)行拆分而不會(huì)損失許多化合物。
●該方法的總體產(chǎn)率已提高至約25％且生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(1)化合物的所需時(shí)間周期已急劇下降，因此該方法在商業(yè)上非常有吸引力。
●已盡可能地避免了拆分，這樣減少了步驟數(shù)和化合物損失。
權(quán)利要求
1．一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且X表示氫原子或鹵素原子，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛芐基化 得到結(jié)構(gòu)式(8)化合物， (ⅱ)在堿的存在下，在-10℃至60℃的溫度下，將結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯 其中R表示低級(jí)烷基，(ⅲ)在催化劑的存在下，將具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯的環(huán)氧基團(tuán)打開得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物 其中R定義如上，(ⅳ)將結(jié)構(gòu)式(10)化合物水解，然后將所得化合物拆分得到結(jié)構(gòu)式(11)(S)-羥基化合物， (ⅴ)在堿的存在下，將結(jié)構(gòu)式(11)化合物烷基化，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，(ⅵ)將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物 其中R1和R2定義如上，如果需要，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物 其中X表示鹵素原子且所有其它符號(hào)定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(16)化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅸ)將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解 得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，然后，如果需要，(ⅹ)將結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行拆分。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中在步驟(ⅱ)中，鹵代乙酸烷基酯選自氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯和溴乙酸乙酯。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中用于步驟(ⅱ)的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、仲丁醇鉀、和t-BuOK。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中用于步驟(ⅲ)的催化劑選自瑞尼鎳、H2/Pd-C、和硼烷試劑。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅳ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅹ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中用于步驟(ⅴ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅵ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅵ)的脫芐基化在選自THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、和AcOH的溶劑的存在下進(jìn)行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中在步驟(ⅶ)中，使用選自ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、和Br2/AcOH的鹵化試劑將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物。
12．一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且X表示氫原子或鹵素原子，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛芐基化 得到結(jié)構(gòu)式(8)化合物， (ⅱ)在堿的存在下，在-10℃至60℃的溫度下，將結(jié)構(gòu)式(8)化合物與鹵代乙酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯 其中R表示低級(jí)烷基，(ⅲ)在催化劑的存在下，將具有結(jié)構(gòu)式(9)的環(huán)氧丙酸酯的環(huán)氧基團(tuán)打開得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物 其中R具有以上給出的含義，(ⅳ)在堿的存在下，將結(jié)構(gòu)式(10)化合物烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，(ⅴ)將結(jié)構(gòu)式(12a)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13a)化合物 其中R1和R2定義如上，如果需要，(ⅵ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物 其中X表示鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(4)的化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(4)化合物水解得到具有結(jié)構(gòu)式(5)的外消旋化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅸ)視需要經(jīng)由結(jié)構(gòu)式(6)中間體酰胺，將結(jié)構(gòu)式(5)化合物化學(xué)拆分成具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子且R1定義如上。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中所述鹵代乙酸烷基酯選自氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯和溴乙酸乙酯。
14．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中用于步驟(ⅱ)的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、仲丁醇鉀、和t-BuOK。
15．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中用于步驟(ⅲ)的催化劑選自瑞尼鎳、H2/Pd-C、和硼烷試劑。
16．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中步驟(ⅳ)的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
17．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中用于步驟(ⅳ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
18．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
19．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化在選自THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、和AcOH的溶劑的存在下進(jìn)行。
20．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中步驟(ⅵ)的轉(zhuǎn)化是使用選自ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、和Br2/AcOH的鹵化試劑進(jìn)行的。
21．根據(jù)權(quán)利要求12所要求的方法，其中步驟(ⅸ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
22．一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且X表示氫原子或鹵素原子，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛 與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲進(jìn)行反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(18)化合物， (ⅱ)將結(jié)構(gòu)式(18)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物， (ⅲ)將結(jié)構(gòu)式(19)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式(20)化合物， 其中R表示氫原子或低級(jí)烷基，(ⅳ)將結(jié)構(gòu)式(20)化合物芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物 其中R具有以上給出的含義，(ⅴ)將結(jié)構(gòu)式(10)化合物水解，隨后拆分得到具有結(jié)構(gòu)式(11)的(S)-羥基化合物， (ⅵ)在堿的存在下，將結(jié)構(gòu)式(11)化合物烷基化，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物， (ⅷ)如果需要，將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14)化合物 其中X表示鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅸ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺?；锓磻?yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(16)酯 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅹ)將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，以及，如果需要，(ⅹⅰ)將結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行化學(xué)拆分。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅲ)中的還原在選自甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯的溶劑中進(jìn)行。
24．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅲ)中的還原在瑞尼鎳或H2/Pd-C的存在下進(jìn)行。
25．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅴ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
26．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅹⅰ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
27．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅵ)中的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
28．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中用于步驟(ⅵ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
29．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅶ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
30．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅶ)的脫芐基化在選自THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、和AcOH的溶劑的存在下進(jìn)行。
31．根據(jù)權(quán)利要求22所要求的方法，其中步驟(ⅷ)的轉(zhuǎn)化是使用選自ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、和Br2/AcOH的鹵化試劑進(jìn)行的。
32．一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且X表示氫原子或鹵素原子，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(7)對-羥基苯甲醛 與結(jié)構(gòu)式(17)乙內(nèi)酰脲進(jìn)行反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(18)化合物 (ⅱ)將結(jié)構(gòu)式(18)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物， (ⅲ)將結(jié)構(gòu)式(19)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式(20)化合物， 其中R表示氫原子或低級(jí)烷基，(ⅳ)將結(jié)構(gòu)式(20)化合物芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(10)化合物 其中R如上定義，(ⅴ)在堿的存在下，將結(jié)構(gòu)式(10)化合物烷基化，得到結(jié)構(gòu)式(12a)化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，(ⅵ)將結(jié)構(gòu)式(12a)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13a)化合物 其中R1和R2定義如上，如果需要，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(14a)化合物 其中X表示鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(13a)化合物或結(jié)構(gòu)式(14a)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(4)化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅸ)將結(jié)構(gòu)式(4)化合物水解得到結(jié)構(gòu)式(5)外消旋化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，以及(ⅹ)視需要經(jīng)由結(jié)構(gòu)式(6)中間體酰胺，將結(jié)構(gòu)式(5)化合物化學(xué)拆分成結(jié)構(gòu)式(1)化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上。根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅲ)中的還原在選自甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯的溶劑的存在下進(jìn)行。
33．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅲ)的還原在瑞尼鎳或H2/Pd-C的存在下進(jìn)行。
34．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
35．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中用于步驟(ⅴ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
36．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅵ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
37．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅵ)的脫芐基化在選自THF、正辛醇、正己醇、1,4-二噁烷、和AcOH的溶劑的存在下進(jìn)行。
38．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅶ)的轉(zhuǎn)化是使用選自ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、和Br2/AcOH的鹵化試劑進(jìn)行的。
39．根據(jù)權(quán)利要求32所要求的方法，其中步驟(ⅹ)中的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
40．一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基且X表示氫原子或鹵素原子，該方法包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸進(jìn)行芐基化 得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物， (ⅱ)在酸性試劑和有機(jī)溶劑的存在下，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物 其中R’表示氫原子或乙?；?，(ⅲ)如果需要，將其中R’表示乙酰基的結(jié)構(gòu)式(11’)化合物水解成其中R’表示氫原子的結(jié)構(gòu)式(11’)化合物，(ⅳ)在堿的存在下，將其中R’表示氫原子的結(jié)構(gòu)式(11’)化合物烷基化成結(jié)構(gòu)式(12)化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，(ⅴ)將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物，其中R1和R2定義如上，如果需要(ⅵ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物轉(zhuǎn)化 得到結(jié)構(gòu)式(14)化合物 其中X表示鹵素，且R1和R2定義如上，(ⅶ)將結(jié)構(gòu)式(13)化合物或結(jié)構(gòu)式(14)化合物與結(jié)構(gòu)式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)式(16)化合物 其中X表示氫原子或鹵素原子，且R1和R2定義如上，(ⅷ)將結(jié)構(gòu)式(16)化合物水解得到定義如上的結(jié)構(gòu)式(1)化合物，以及，如果需要，(ⅸ)將結(jié)構(gòu)式(1)化合物進(jìn)行化學(xué)拆分。根據(jù)權(quán)利要求41所要求的方法，其中步驟(ⅲ)中的水解是使用選自NaOH、KOH、LiOH、和Ba(OH)2的水解試劑進(jìn)行的。
41．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中步驟(ⅳ)的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
42．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中用于步驟(ⅳ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
43．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
44．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化在選自THF、正己醇、正辛醇、1,4-二噁烷、和AcOH的溶劑的存在下進(jìn)行。
45．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中步驟(ⅳ)使用選自ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、和Br2/AcOH的鹵化試劑來進(jìn)行。
46．根據(jù)權(quán)利要求40所要求的方法，其中步驟(ⅸ)的拆分使用選自R(+)-α-甲基芐胺、S(+)-苯基甘氨醇、辛可尼丁、麻黃素、和正辛基殼糖胺的手性胺來進(jìn)行。
47．一種制備結(jié)構(gòu)式(13)化合物及其同系物的方法 包括(ⅰ)將結(jié)構(gòu)式(21)L-酪氨酸進(jìn)行芐基化 得到結(jié)構(gòu)式(22)化合物 (ⅱ)在酸性試劑和有機(jī)溶劑的存在下，將結(jié)構(gòu)式(22)化合物重氮化，得到結(jié)構(gòu)式(11’)化合物 其中R’表示氫原子或乙?；?，如果需要，(ⅲ)將其中R’表示乙?；慕Y(jié)構(gòu)式(11’)化合物水解成其中R’表示氫原子的結(jié)構(gòu)式(11’)化合物，(ⅳ)在堿的存在下，將其中R’表示氫原子的結(jié)構(gòu)式(11’)化合物烷基化成結(jié)構(gòu)式(12)化合物 其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基，且R2表示低級(jí)烷基，然后(ⅴ)將結(jié)構(gòu)式(12)化合物脫芐基化，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物 其中R1和R2定義如上。
48．根據(jù)權(quán)利要求49所要求的方法，其中步驟(ⅲ)中的水解是使用選自NaOH、KOH、LiOH、和Ba(OH)2的水解試劑進(jìn)行的。
49．根據(jù)權(quán)利要求49所要求的方法，其中步驟(ⅳ)的烷基化使用選自硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、和硫酸二甲酯的烷基化試劑來進(jìn)行。
50．根據(jù)權(quán)利要求49所要求的方法，其中用于步驟(ⅳ)的堿選自NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、和NaHCO3。
51．根據(jù)權(quán)利要求49所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化使用H2/Pd-C或HCl/AcOH來進(jìn)行。
52．根據(jù)權(quán)利要求49所要求的方法，其中步驟(ⅴ)的脫芐基化在選自THF、正己醇、正辛醇、和1,4-二噁烷的溶劑的存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有結(jié)構(gòu)式(1)的新的抗糖尿病化合物的改進(jìn)方法,式中R
文檔編號(hào)C07C51/367GK1323300SQ99812014
公開日2001年11月21日 申請日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月29日
發(fā)明者M·R·希利普拉加達(dá), P·切比亞姆, R·K·伯特拉帕里, C·S·巴特楚, R·S·馬米拉帕里, O·R·加達(dá)姆 申請人:雷迪研究基金會(huì)