專利名稱：制備s－n,n′－二[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧代丙基)氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)S-N,N＇-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺-俗名為碘帕醇(全球最常用的碘化造影劑之一)-的方法，該方法包括合成式(Ⅱ)S-N,N＇-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺中間體的新步驟。 GB1472050中最早描述了碘帕醇的合成，并且其包括下述反應(yīng)方案所代表的步驟
反應(yīng)方案 確切地講，是在三丁基胺存在下，將溶于二甲基乙酰胺(DMAC)中的式(Ⅲ)S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯與也溶于二甲基乙酰胺中的稍微過量的2-氨基-1,3-丙二醇(俗名為絲氨醇)反應(yīng)，以生成化合物(Ⅱ)S-N,N＇-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
化合物(Ⅱ)、絲氨醇和三丁基胺的當(dāng)量(equivalents)比為1∶2.5∶2。該反應(yīng)是在50℃進(jìn)行的，并且反應(yīng)一些小時(shí)后，以92％的收率獲得了預(yù)期產(chǎn)物。
在該引用專利中描述的對(duì)該反應(yīng)混合物的后處理包括，將二甲基乙酰胺蒸發(fā)，把油狀殘余物懸浮在二氯甲烷中，用熱的二氯甲烷反復(fù)處理沉淀。
然后用氫氧化鈉將所得殘余物水解成碘帕醇，之后通過用陽離子樹脂和陰離子樹脂處理由鹽純化所得溶液，然后用乙醇重結(jié)晶。
該方法的主要問題如下-從工業(yè)角度來看，由于DMAC是高沸點(diǎn)物質(zhì)(165℃)，因此在反應(yīng)結(jié)束時(shí)在真空下蒸發(fā)溶劑非常麻煩；-使用DMAC導(dǎo)致生成N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-N＇-二甲基-5-[(2-羥基氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺， 即在藥典，第6卷，n°4,1994年12月，343-345頁中描述的碘帕醇幾種雜質(zhì)中的一種，這基本上是由于在反應(yīng)的后處理期間由DMAC導(dǎo)致生成二甲基胺所致；-此外，使用這種高沸點(diǎn)溶劑既麻煩又困難，因?yàn)樵诨厥盏墓腆w產(chǎn)物中會(huì)殘留有微量溶劑，而這種微量溶劑的含量又不能超過650ppm(USP對(duì)碘帕醇規(guī)定的限度)。
GB專利2272218(優(yōu)先權(quán)日為1992年10月27日)中第一次作出了替代DMAC的嘗試，該文獻(xiàn)僅公開了在堿、優(yōu)選三丁基胺存在下使用不同于DMAC的溶劑、即丙酮或低級(jí)醇(C1-C4)來制備化合物(Ⅱ)。
正如GB專利申請(qǐng)2311524(隨后已被公開了，在下文中將討論該專利)中的發(fā)明人自己所認(rèn)識(shí)到的那樣，由中間體(Ⅱ)獲得的碘帕醇盡管具有可接受的純度水平，但是也含有與雜質(zhì)Ⅰ不同的雜質(zhì)。
關(guān)于藥物銷售許可的醫(yī)藥職業(yè)和規(guī)則需要藥物具有極度低的雜質(zhì)含量，以將給患者帶來副作用和毒性作用的危險(xiǎn)降至最小。
對(duì)于碘化造影劑，這種要求是特別必需的，因?yàn)樵煊皠┑氖┯每偭勘绕渌幬锔叱鲈S多數(shù)量級(jí)。例如，造影劑的注射劑量可達(dá)到、甚至超過150g。
實(shí)際上，最近已經(jīng)修改了碘帕醇的藥典標(biāo)準(zhǔn)(意大利藥典Ⅸ，第3次修訂版，1994；美國(guó)藥典ⅩⅩⅢ，第5次修訂版，15/11/1996)，規(guī)定碘帕醇應(yīng)當(dāng)至多含有0.25％雜質(zhì)。
最近出版的GB專利申請(qǐng)2311524(優(yōu)先權(quán)日為1996年3月29日)公開了制備具有這種純度特征的碘帕醇的另一方法。
GB2311524公開了在堿存在下用N-甲基吡咯烷酮作為反應(yīng)溶劑來制備化合物(Ⅰ)，其中所述堿選自絲氨醇、三丁基胺、三乙胺或無機(jī)碳酸鹽，其中要求保護(hù)對(duì)碘帕醇的最終純度有有利影響的較高純度的所得化合物(Ⅱ)。
其中所描述的優(yōu)選方法包括，在預(yù)先純化的三乙胺或碳酸鈉存在下將化合物(Ⅲ)與絲氨醇在N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)。然后通過一組離子交換樹脂(如在GB2287024中描述的強(qiáng)陽離子、弱陰離子、強(qiáng)陰離子、弱陰離子樹脂)處理所得粗產(chǎn)物，獲得了純度明顯滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)的終產(chǎn)物碘帕醇。
從該現(xiàn)有技術(shù)可明顯看出越來越需要避免使用DMAC，這對(duì)于減少碘帕醇中存在的雜質(zhì)是有利的，同時(shí)改善了工業(yè)方法的實(shí)施。
此外，N-甲基吡咯烷酮與DMAC同樣屬于偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，其具有和DMAC相同的沸點(diǎn)特征，因此也難以完全除去。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明方法可制得符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的碘帕醇，所述方法包括-制備化合物(Ⅱ)的新方法；-所得化合物(Ⅱ)易于轉(zhuǎn)化成碘帕醇，既不包括堿性水解也不包括復(fù)雜的色譜法處理。
因此本發(fā)明的目的是制備化合物(Ⅰ)的方法，所述方法包括通過僅在絲氨醇而沒有溶劑存在的情況下反應(yīng)化合物(Ⅲ)來形成化合物(Ⅱ)，然后水解掉乙酸酯基。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)可在不使用溶劑并且不加入堿、特別是如現(xiàn)有技術(shù)中使用的三丁基胺的情況下進(jìn)行，因此就有效地解決了上述與存在DMAC有關(guān)的問題，同時(shí)獲得了純度滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)的終產(chǎn)物。
如國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/14539中所述，可使用4當(dāng)量以上的絲氨醇而無需使用堿來進(jìn)行該反應(yīng)是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，其中絲氨醇起著在反應(yīng)期間形成的鹽酸的結(jié)合劑的作用。然而，該反應(yīng)仍然是在DMAC中進(jìn)行的，因此仍然包含上述問題。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過以與化合物(Ⅲ)的摩爾比為6-25、優(yōu)選8-16的量加入絲氨醇，可使得使用溶劑來進(jìn)行化合物(Ⅲ)與絲氨醇的縮合反應(yīng)不再是必需的。
此外，過量的絲氨醇使得隨后將化合物(Ⅱ)水解成碘帕醇避免加入堿。
該縮合反應(yīng)的溫度可以為30℃-70℃、優(yōu)選38℃-55℃。
該縮合反應(yīng)的時(shí)間可以為24-100小時(shí)、優(yōu)選40-72小時(shí)。
在通過HPLC分析監(jiān)測(cè)的絲氨醇與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過加入水、優(yōu)選以2-4kg水/mol化合物(Ⅲ)的量加入水來水解掉乙酸酯基由于存在過量的絲氨醇，該溶液已經(jīng)呈堿性了。
將該溶液的溫度適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)至50-70℃、優(yōu)選55-65℃，并保持1-8小時(shí)、優(yōu)選2-5小時(shí)。最后加入HCl中和該混合物。
通過依據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行操作，含有化合物(Ⅰ)的最終反應(yīng)混合物僅含有絲氨醇、絲氨醇鹽酸鹽、絲氨醇乙酸鹽。因此所存在的唯一陽離子只是絲氨醇，因此就改善了碘帕醇的脫鹽和純化過程。
在最終溶液中不存在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(與此相反的是在現(xiàn)有技術(shù)方法中總是存在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑)使得純化化合物(Ⅰ)時(shí)無需使用昂貴的工業(yè)設(shè)備，例如用于初步脫鹽(參見WO92/14539)和除去DMAC的微過濾裝置，或當(dāng)使用N-甲基吡咯烷酮時(shí)最初提及的柱組(參見GB2311524)。
本發(fā)明方法包括，用包含選自高度交聯(lián)大孔苯乙烯樹脂，優(yōu)選AmberliteXAD 1600、1600 T和16(Rohm&Haas)或其它生產(chǎn)商銷售的其同等物的固相的常規(guī)柱進(jìn)行色譜純化。用水進(jìn)行洗脫，洗滌直至不存在化合物為止，通過UV分析進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
將水相濃縮后，通過一組(串聯(lián)排列或在混合床中)以酸性形式再生的磺酸強(qiáng)陽離子樹脂和以O(shè)H-形式再生的仲胺中等陰離子樹脂進(jìn)行脫鹽。
優(yōu)選的陽離子樹脂選自Dowex C350、Amberjet 1200、Amberlite IR 120。
優(yōu)選的陰離子樹脂是Relite MG1。
將脫鹽溶液濃縮，并通過從合適的溶劑中結(jié)晶來純化，這是文獻(xiàn)中已知的(GB1472050、GB2708601、US5689002、WO97/02235、EP747344)。
對(duì)于通過本發(fā)明方法獲得的碘帕醇，通過如藥典(見上文)中所述的HPLC分析測(cè)定的雜質(zhì)含量不超過的0.18％。既沒有發(fā)現(xiàn)含量高過ICH(國(guó)際協(xié)調(diào)協(xié)會(huì))中關(guān)于藥物存在殘余溶劑的要求的來自制備化合物(Ⅲ)的任何先前步驟中的DMAC、也沒有發(fā)現(xiàn)含量高過該ICH要求的其它溶劑。
不存在DMAC或其它偶極非質(zhì)子傳遞溶劑使得結(jié)晶溶劑的量與現(xiàn)有技術(shù)相比減少至大約三分之一，這是因?yàn)椴辉俅嬖谂紭O非質(zhì)子傳遞溶劑所造成的溶劑夾帶效應(yīng)。
此外，使用絲氨醇作為堿，除了除去了雜質(zhì)Ⅰ以外，還降低了形成式(Ⅳ)S-N,N′-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的危險(xiǎn)， 在該化合物中存在游離氨基，因此該化合物屬于芳香胺類有害物質(zhì)，并且一旦形成即非常難以從化合物(Ⅰ)中除去。在本發(fā)明方法中該副產(chǎn)物的減少可能是因?yàn)樵?-位具有乳酸的酰胺的補(bǔ)充水解反應(yīng)中絲氨醇具有較低的堿性。
下述實(shí)施例舉例說明了實(shí)施本發(fā)明方法的最佳實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)部分將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)(如US5672735所述制備)置于1L燒瓶中，并加入136g(1.49mol)絲氨醇。
將該燒瓶與裝配有48℃恒溫水浴、并保持在氮?dú)夥障碌男D(zhuǎn)蒸發(fā)儀連接。在恒溫下連續(xù)旋轉(zhuǎn)58小時(shí)。然后加入400g水，在52℃加熱4小時(shí)以完全皂化。用34％鹽酸將該混合物中和，將該水溶液在XAD1600(500mL)上用水洗脫直至產(chǎn)物消失為止。
將該洗脫液濃縮至體積約為1L，然后將該溶液在陽離子樹脂(Dowex C350,1.2L，以H+形式再生)和陰離子樹脂(Relite MG1,1.0L，以O(shè)H-形式再生)上洗脫。之后真空濃縮水，用仲丁醇將殘余物結(jié)晶，獲得了108g(0.14ml)預(yù)期產(chǎn)物。收率78％HPLC分析99.80％(面積％)HPLC方法參見美國(guó)藥典ⅩⅩⅢ，第5次修訂版，15/11/1996?；厥战z氨醇將產(chǎn)物溶液在樹脂(Dowex C350,1.2L，以H+形式再生)上洗脫后，用750g 4％重量的氨水溶液置換絲氨醇，然后用去離子水洗滌至中性pH。
將所得溶液在12mmHg壓力下于50-60℃濃縮以除去氨，獲得了含有約5-10％剩余水的殘余物。加入250g無水2-丁醇，將該混合物冷卻至5℃保持3小時(shí)，然后過濾，并在30℃于氮?dú)饬飨赂稍?，獲得了85g具有良好質(zhì)量的絲氨醇，可將其在碘帕醇的合成中循環(huán)利用。
將127.5g(0.179ml)化合物(Ⅲ)(如US5672735所述制備)置于1L燒瓶中，并加入196g(2.15mol)絲氨醇。將該燒瓶與裝配有44℃恒溫水浴、并保持在氮?dú)夥障碌男D(zhuǎn)蒸發(fā)儀連接。在恒溫下連續(xù)旋轉(zhuǎn)70小時(shí)。然后加入400g水，在55℃加熱2小時(shí)以完全皂化。用34％鹽酸將該混合物中和，將該水溶液在XAD 1600(500mL)上用水洗脫直至產(chǎn)物消失為止。
將該洗脫液濃縮至體積約為1L，然后將該溶液在陽離子樹脂(Dowex C350,1.9L，以H+形式再生)和陰離子樹脂(Relite MG1,1.5L，以O(shè)H-形式再生)上洗脫。
之后將水真空除去，用仲丁醇將殘余物結(jié)晶，獲得了118g(0.15mol)預(yù)期產(chǎn)物。收率84％HPLC分析99.82％(面積％)HPLC方法參見美國(guó)藥典ⅩⅩⅢ，第5次修訂版，15/11/1996。回收絲氨醇將產(chǎn)物溶液在樹脂(Dowex C350,1.9L，以H+形式再生)上洗脫后，用1200g 4％重量的氨水溶液置換絲氨醇，然后用去離子水洗滌至中性pH。
將所得溶液在12mmHg壓力下于50-60℃濃縮以除去氨，獲得了含有約5-10％剩余水的殘余物。加入380g無水2-丁醇，將該混合物冷卻至5℃保持3小時(shí)，然后過濾，并在30℃于氮?dú)饬飨赂稍?，獲得了125g具有良好質(zhì)量的絲氨醇，可將其在碘帕醇的合成中循環(huán)利用。
將127.5g(0.179ml)化合物(Ⅲ)(如US5672735所述制備)置于1L燒瓶中，并加入261g(2.87mol)絲氨醇。將該燒瓶與裝配有48℃恒溫水浴、并保持在氮?dú)夥障碌男D(zhuǎn)蒸發(fā)儀連接。在恒溫下連續(xù)旋轉(zhuǎn)48小時(shí)。然后加入400g水，在57℃加熱2小時(shí)以完全皂化。用34％鹽酸將該混合物中和，將該水溶液在XAD 1600(500mL)上用水洗脫直至產(chǎn)物消失為止。
將該洗脫液濃縮至體積約為1L，然后將該溶液在陽離子樹脂(Dowex C350,2.4L，以H+形式再生)和陰離子樹脂(Relite MG1,1.0L，以O(shè)H-形式再生)上洗脫。之后將水真空除去，用仲丁醇將殘余物結(jié)晶，獲得了124g(0.16mol)預(yù)期產(chǎn)物。收率90％HPLC分析99.86％(面積％)HPLC方法參見美國(guó)藥典ⅩⅩⅢ，第5次修訂版，15/11/1996?；厥战z氨醇將產(chǎn)物溶液在樹脂(Dowex C350,1.2L，以H+形式再生)上洗脫后，用1650g 4％重量的氨水溶液替換絲氨醇，然后用去離子水洗滌至中性pH。
將所得溶液在12mmHg壓力下于50-60℃濃縮以除去氨，獲得了含有約5-10％剩余水的殘余物。加入500g無水2-丁醇，將該混合物冷卻至5℃ 3小時(shí)，然后過濾，并在30℃于氮?dú)饬飨赂稍?，獲得了195g具有良好質(zhì)量的絲氨醇，可將其在碘帕醇的合成中循環(huán)利用。
將1.27kg(1.79mol)化合物(Ⅲ)(如US5672735所述制備)置于具有水夾套、并裝配有“葉輪式”機(jī)械攪拌器和恒溫器的5L反應(yīng)器中；并加入1.96kg(21.5mol)絲氨醇。
將該反應(yīng)器用氮?dú)飧采w，在整個(gè)反應(yīng)期間一直保持該氮?dú)夥?。將恒溫器設(shè)置為45℃，并在該溫度保持70小時(shí)，以5-10rpm的轉(zhuǎn)速緩慢地?cái)嚢琛Ｔ诜磻?yīng)期間，所述固體逐漸轉(zhuǎn)化成了熔化物，其流動(dòng)性不斷提高。然后加入在55℃預(yù)熱的0.4kg水，在所述溫度保持2小時(shí)以完全皂化。
用34％鹽酸(w/w)將該混合物中和至pH6.5-7.5，將該水溶液在XAD 1600樹脂(500mL)上用水洗脫直至殘余的碘帕醇濃度低于0.05％為止。將該洗脫液濃縮至體積約為6L，然后將該溶液依次在陽離子樹脂(以H+形式再生的Dowex C350或類似樹脂，體積為1.9L)和陰離子樹脂(以O(shè)H-形式再生的Relite MG1或類似樹脂，體積為1.5L)上洗脫。之后將該溶液真空濃縮(12mbar,50℃)，用仲丁醇將殘余物結(jié)晶，獲得了1.2kg碘帕醇。收率84.9％HPLC分析99.80％(面積％)HPLC方法參見美國(guó)藥典ⅩⅩⅢ，第5次修訂版，15/11/1996。回收絲氨醇依據(jù)實(shí)施例2中的操作，調(diào)節(jié)樹脂、再生劑和洗滌水、以及結(jié)晶溶劑的量來回收絲氨醇。
權(quán)利要求
1．制備S-N,N＇-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的方法，包括在不使用溶劑的情況下將S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(Ⅲ)與2-氨基-1,3-丙二醇(絲氨醇)反應(yīng)，然后水解掉乙酸酯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中2-氨基-1,3-丙二醇與S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的最小摩爾比為6-25。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中2-氨基-1,3-丙二醇與S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的最小摩爾比為8-16。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)溫度為38-85℃，反應(yīng)時(shí)間為40-72小時(shí)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中在絲氨醇與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過加入水來水解掉乙酸酯基，將該溶液加熱至50-70℃，在所述溫度保持1-8小時(shí)；加入HCl中和該溶液，濃縮，并如下所述進(jìn)行純化在高度交聯(lián)大孔苯乙烯樹脂上洗脫，然后在以酸性形式再生的磺酸強(qiáng)陽離子樹脂和以O(shè)H-形式再生的中等仲胺陰離子樹脂上洗脫。
6．權(quán)利要求5的方法，其中乙酸酯基水解反應(yīng)的溫度為55-65℃，并且水解反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)。
7．根據(jù)權(quán)利要求5-6的方法，其中所述苯乙烯樹脂選自AmberliteXAD 1600、1600T和16；陽離子樹脂選自Dowex C350、Amberjet 1200、Amberlite IR 120；陰離子樹脂是ReliteMG1。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7制備的S-N,N＇-二[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺在制備碘帕醇中的應(yīng)用。
全文摘要
制備S－N,N′－二[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的方法,包括在不使用溶劑的情況下將S－(－)－5－[[2－(乙酰氧基)－1－氧代丙基]氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰氯(Ⅲ)與2－氨基－1,3－丙二醇(絲氨醇)反應(yīng),然后水解掉乙酸酯基。
文檔編號(hào)C07C231/12GK1323290SQ99811960
公開日2001年11月21日 申請(qǐng)日期1999年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月11日
發(fā)明者N·德桑蒂斯, I·佩雷托 申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司