專利名稱：對映體選擇性合成的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及口服活性的抗雌激素式I或XIV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的簡短、有效的對映體選擇性合成法 式I化合物，即(S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2’”-(1-哌啶子基)-乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃-4’，7-雙三甲基乙酸酯的合成方法及其抗雌激素的活性在J.Med Chem.，1997，40，2117-2122中被介紹。也可參見美國專利第5395842和5407947號以及J.Med.Chem.，1990，33，3216-3222。但是，這些文獻(xiàn)中公開的均是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的合成方法，均包括成本比較高的數(shù)個步驟，不適用于實(shí)際的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。
因此，需要適用于式I和XIV化合物大規(guī)模生產(chǎn)的簡短、有效的對映體選擇性合成法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供合成方法，包括在足夠的溫度下使式IV化合物與式VII表示的化合物 在哌啶、受阻有機(jī)胺堿和(C3-C6)鏈烷醇存在下反應(yīng)足夠時間，從而產(chǎn)生式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的順式異構(gòu)體和基本上不含式VIII的E和Z-查耳酮，其中HPG為酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基 本發(fā)明也提供這樣的合成方法，包括如下步驟(a).在足夠的溫度下，使式IV化合物與式VII表示的化合物 在哌啶、受阻有機(jī)胺堿和(C3-C6)鏈烷醇存在下反應(yīng)足夠時間，從而產(chǎn)生式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的順式異構(gòu)體和基本上不含式VIII的E和Z-查耳酮，其中HPG為酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基 (b).在足夠的溫度下，使式IX化合物與化學(xué)計算過量的甲基鋰在質(zhì)子惰性的溶劑中反應(yīng)足夠時間，以產(chǎn)生式X化合物 (c).在足夠的溫度下，使式X化合物與化學(xué)計算過量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括C1-C6鏈烷醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XI的外消旋R，S/S，S-酸加成鹽 (d).在足夠的溫度下，使式XI的外消旋酸加成鹽與催化量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括乙醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生基本上不含式XIII的相對R，S-非對映體鹽的式XII的單一的S，S-非對映體酸加成鹽 和(e)(i).在足夠的溫度下，使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與化學(xué)計算過量的新戊酰氯在叔有機(jī)堿存在下、接觸足夠時間，以產(chǎn)生式I化合物 或(e)(ii).在足夠的溫度下、使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與充足量的叔有機(jī)堿接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XIV化合物 發(fā)明詳述本發(fā)明的方法提供了一個簡短、實(shí)際的工業(yè)上用于合成具有潛在的口服活性的基本化學(xué)純和對映體純的非甾族、抗雌激素式I和XIV化合物的有效的對映體選擇性合成方法。在指式I和XIV化合物時所使用的術(shù)語“對映體選擇性合成”指本發(fā)明的方法對于相對的R-構(gòu)型的對映體優(yōu)先產(chǎn)生式I和XIV的S-型對映體。該方法包括選擇反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件，以避免采用分離技術(shù)如分級結(jié)晶和層析技術(shù)，而同時可以得到化學(xué)和對映體純的化合物，該方法歸結(jié)于流程I和IA中。在流程I方法的步驟B和步驟C中，包括這樣的反應(yīng)和反應(yīng)條件以使查耳酮(化合物VIII)/苯并二氫吡喃-4-酮(化合物IX)之間的平衡發(fā)生偏移以便基本上只產(chǎn)生重要的式IX的2，3-反式-二芳基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮，該化合物為式I化合物的前體。在步驟F中經(jīng)動力學(xué)(動態(tài))拆分可以使該外消旋前體轉(zhuǎn)化為式XII的單一的S，S-非對映體。具體而言，本發(fā)明在步驟B和步驟C中提供這樣的反應(yīng)條件和試劑，即使得產(chǎn)生基本化學(xué)純的并且基本不含有式IX化合物的順式異構(gòu)體和不含有式VIII的E和Z查耳酮的式IX的單一的反式化合物。在此使用的術(shù)語“化學(xué)純”指純度大于95％、優(yōu)選大于99％，不含有其他化合物如式VIII的E和Z查耳酮。在此使用的術(shù)語“基本上不含有式IX化合物的順式異構(gòu)體”指式IX化合物含有的式IX化合物的順式異構(gòu)體的量低于約2％、優(yōu)選低于約1％。
術(shù)語“(C3-C6)鏈烷醇”指直鏈或支鏈(C3-C6)鏈烷醇，包括異丙醇、異丁醇、異戊醇和異己醇以及仲醇2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇和2-己醇。優(yōu)選使用2-丁醇、異丁醇或異丙醇。更優(yōu)選使用2-丁醇。
在此使用的術(shù)語“酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基”(HPG)指在酸性條件下如在本發(fā)明的步驟E條件下脫除的保護(hù)基。典型適用的酸不穩(wěn)定酚羥基保護(hù)基包括通常用于有機(jī)化學(xué)中的酚保護(hù)基，包括(但不限于)四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和環(huán)丙基甲基。關(guān)于酚羥基保護(hù)基的介紹可參見“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，T.W.Greene，第87-113頁，J.Wiley & Sons，NY，1984。優(yōu)選使用四氫吡喃基作為酚羥基保護(hù)基(參見實(shí)施例1)。
在此使用的術(shù)語“受阻有機(jī)胺堿”指非親核有機(jī)胺。典型適用的受阻有機(jī)胺堿包括1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(“DBN”)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]壬烷(“DabcoTM”)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)和1，1，3’，3’-四甲基胍(“TMG”)。DBN、Dabco、DBU和TMG可得自Aldrich，Milwaukee WI 53233。優(yōu)選使用DBU和DBN。更優(yōu)選使用DBU。
在此使用的術(shù)語“叔胺堿”指三(C1-C6)烷基胺，如三乙胺、N-甲基-哌啶和N-甲基嗎啉。優(yōu)選的叔胺堿為三乙胺。 流程I
步驟H 流程IA流程I和IA步驟的細(xì)節(jié)在下面介紹步驟A在對-甲苯磺酸(“p-tsa”)存在下，在乙酸乙酯中，使式III化合物與二氫吡喃(“DHP”)反應(yīng)，可以制備式IV化合物。根據(jù)J.Med.Chem.，1997，40，2117-2122的第2117頁所述，可制備式III化合物。
步驟B和C步驟B，式VIII化合物中碳-碳雙鍵的形成包括式IV酮化合物與式VII醛化合物在溶劑和催化量的哌啶存在下的Knoevenagel縮合反應(yīng)。雖然優(yōu)選的溶劑為2-丁醇，但是也可以使用其他的(C3-C6)鏈烷醇，如異丙醇或異丁醇。該縮合反應(yīng)一般通過在(C3-C6)鏈烷醇中將式IV和VII化合物的反應(yīng)混合物加熱至回流溫度進(jìn)行，該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤猸h(huán)境下進(jìn)行。Knoevenagel縮合反應(yīng)為平衡反應(yīng)，必須通過去除反應(yīng)混合物中的水來使反應(yīng)趨于完成?？梢酝ㄟ^蒸餾出醇和水的共沸混合物達(dá)到去除水的目的。也可以通過使用干燥劑如分子篩或無水硫酸鈉來去除反應(yīng)中形成的水。可以將干燥劑(如使用時)加至反應(yīng)物中，或者使其存在于外容器例如柱中，在使醇和水的共沸蒸餾液回到反應(yīng)混合物中之前使其流經(jīng)該柱?；蛘?，也可以在Knoevenagel反應(yīng)中使用其他的溶劑如芳族烴溶劑，如甲苯或二甲苯，水在這些溶劑中是不相混溶的。當(dāng)使用芳族烴作為溶劑時，在回流過程中可以通過迪安-斯達(dá)克榻分水器去除水。但是，如果使用這些芳族烴溶劑，則必須在進(jìn)行步驟C的異構(gòu)化反應(yīng)之前根據(jù)上述方法用(C3-C6)鏈烷醇將其替代。式VIII化合物異構(gòu)化為式IX化合物的反應(yīng)也是一個堿催化的平衡過程，其中平衡點(diǎn)取決于該過程所采用的溫度、溶劑和堿。在Knoevenagel反應(yīng)進(jìn)行完畢后，根據(jù)所使用的溶劑，VIII化合物與IX化合物的比例為大約1.6∶1至2∶1。我們發(fā)現(xiàn)，在(C3-C6)醇、優(yōu)選2-丁醇或2-丙醇中、采用強(qiáng)的受阻有機(jī)胺堿如DBU或DBN，可以將該平衡的比例提高至大約6∶1，該比例對于應(yīng)該避免層析或其他不夠有效的純化方法以使其在工業(yè)上可行的生產(chǎn)方法而言還不夠高。我們還發(fā)現(xiàn)，如果調(diào)整式VIII和IX化合物在(C3-C6)醇中的濃度以使式IX的反式-苯并二氫吡喃-4-酮在異構(gòu)化過程中結(jié)晶，那么可以驅(qū)使平衡徹底向化合物IX方向移動。最后，在異構(gòu)化步驟結(jié)束時，反應(yīng)混合物中IX與VIII的比例約為98∶2，結(jié)晶出的產(chǎn)物中IX與VIII的比例大于99∶1。采用受阻的有機(jī)胺堿如DBU或DBN(與現(xiàn)有技術(shù)的堿如乙酸鈉或乙酸鉀不同)也可以有利地減少酚羥基脫保護(hù)產(chǎn)生的副產(chǎn)物。Knoevenagel反應(yīng)完成后，冷卻所述反應(yīng)混合物，根據(jù)需要加入或去除醇以調(diào)節(jié)產(chǎn)物的濃度。如果采用的溶劑不是(C3-C6)醇，那么可以通過蒸餾去除該非醇性溶劑，并用適當(dāng)?shù)?C3-C6)醇代替。在步驟C中，于室溫下將這樣形成的式IX的順式和反式苯并二氫吡喃-4-酮以及式VIII的E和Z查耳酮的混合物攪拌足夠的時間，優(yōu)選至少24小時、但最多48小時以使該混合物異構(gòu)化為式IX的純反式化合物。需要時，可以加入IX的晶種以確保產(chǎn)生IX的結(jié)晶。過濾IX并用異丙醇或2-丁醇洗滌。DBU或DBN的加入一般并優(yōu)選在Knoevenagel縮合反應(yīng)完成之后(即在將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后)并在步驟C開始之前。也任選將DBU或DBN與哌啶一起在步驟B開始時加入。使用的哌啶和強(qiáng)受阻有機(jī)胺堿如DBU的催化量一般約為反應(yīng)中使用的IV化學(xué)計算量的1/3(見實(shí)施例1)。
在J.Med.Chem.，1997，40，2117-2122的第2118頁介紹的現(xiàn)有技術(shù)方法以3∶2(60％-40％)的比例得到了IX和VIII化合物的混合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以將VIII完全轉(zhuǎn)化為式IX的反式化合物，該化合物基本上是化學(xué)純的并且基本上完全不含(即含有低于約2％或甚至1％)的式IX的順式異構(gòu)體和式VIII的E & Z異構(gòu)體。
步驟D在甲基化步驟D中使用的優(yōu)選的有機(jī)金屬試劑為甲基鋰，但是也可以使用甲基鎂化鹵，在氯化鈰(III)存在下也可以優(yōu)選使用甲基鎂化氯或甲基鎂化溴。優(yōu)選使用甲基鋰(“MeLi”)。
我們發(fā)現(xiàn)在步驟D中，式IX化合物甲基化，式IX化合物異構(gòu)化回到式VIII查耳酮。在甲基化劑存在下，式VIII查耳酮可產(chǎn)生式Q化合物，即烯酮1，4加成反應(yīng)產(chǎn)物。 在采用甲基鎂化鹵于THF或乙醚中的現(xiàn)有技術(shù)條件下(參見美國專利5,395,842或5,407,947和J.Med.Chem.，1990，33，第3216-3222頁)，可以以約7∶1的比例獲得VIII和Q，并且一般可以通過層析分離。在單獨(dú)的THF中采用MeLi也可以獲得VIII和Q的混合物(參見J.Med.Chem.，1997，40，第2117-2122頁)，一般需要采用層析將這些混合物分離為純的化合物。我們發(fā)現(xiàn)，可以將式IX查耳酮在一定條件下甲基化以便形成式Q化合物的量約低于3％(IX與Q的比例約大于27∶1)。因?yàn)樯倭康腝可以在下一個步驟即XI的結(jié)晶中的步驟E中方便地去除，所以不需要層析。要使得Q的含量較低，可以在非極性無環(huán)醚溶劑如乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷或二乙氧基甲烷中，在無水條件下采用甲基鋰作為甲基化劑進(jìn)行甲基化。優(yōu)選的無環(huán)醚溶劑為叔丁基甲基醚。使用有環(huán)的醚如THF作為唯一的溶劑一般會導(dǎo)致產(chǎn)生大量的式Q化合物。也可以使用其他的非極性溶劑如甲苯或異丙基苯，但是不那么方便，這是因?yàn)檫@些溶劑的沸點(diǎn)相對較高，因此難以去除的緣故。也可以使用上述無水無環(huán)醚與無水芳族烴如異丙基苯或甲苯的混合物，優(yōu)選采用異丙基苯和THF的混合物。優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑為純無水醚，特別是二乙氧基甲烷(“DEM”)和叔丁基甲基醚(“TMBE”)。在步驟D中，至少需要約2.8當(dāng)量、優(yōu)選約3當(dāng)量的甲基鋰；更少量的甲基鋰會導(dǎo)致產(chǎn)生更大量的Q。優(yōu)選的甲基化劑為甲基鋰在DEM中的8％的溶液。也可采用其他商業(yè)可獲得的甲基鋰如甲基鋰的1.4M的乙醚溶液或甲基鋰的1.0M的異丙基苯/THF(9∶1，v/v)溶液，但是不如它們的稀釋液即較低濃度的甲基化劑更優(yōu)選，并且它們也產(chǎn)生較多的Q。甲基化優(yōu)選在干燥、不含氧的惰性環(huán)境如干燥氮?dú)饣驓鍤猸h(huán)境下進(jìn)行。甲基化反應(yīng)一般在無水、惰性環(huán)境條件下，于約-20℃至約50℃，優(yōu)選約-20℃至20℃，最優(yōu)選約0℃至約5℃溫度下進(jìn)行。在現(xiàn)有技術(shù)中，甲基化一般在-78℃下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選的方面，將8％的甲基鋰的二乙氧基甲烷(“DEM”)溶液與作為反應(yīng)溶劑的叔丁基甲基醚(“TBME”)一起使用，由甲基鋰產(chǎn)生的烷基化幾乎僅在羰基碳上發(fā)生，而由VIII的1，4Michael烷基化產(chǎn)生的Q低于1-2％。該反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤舛栊原h(huán)境中、于約0℃至約5℃的溫度下進(jìn)行。采用酸水溶液、優(yōu)選氯化銨水溶液猝滅該反應(yīng)物，用鹽水洗滌含有化合物X的有機(jī)層，隨后不經(jīng)進(jìn)一步純化或?qū)游鲇糜谙乱徊襟E(參見J.Med.Chem1997，40，2117-2122的2117頁。也參見J.Med.Chem.1990，33，3216)。
步驟E在現(xiàn)有技術(shù)中，式X化合物的脫水和去保護(hù)步驟(脫除優(yōu)選的THP酸不穩(wěn)定酚羥基保護(hù)基)采用90％的乙酸于90℃進(jìn)行，得到式Z雙酚游離堿?，F(xiàn)有技術(shù)的脫水-去保護(hù)步驟中，從式Z產(chǎn)物中去除乙酸時比較困難，并且由于形成雜質(zhì)而使得產(chǎn)生的無定形物質(zhì)的顏色由淡粉色變?yōu)榧t色。式Z游離堿反應(yīng)產(chǎn)物中含有大量的溶劑，并且不穩(wěn)定。而且現(xiàn)有技術(shù)中的高溫也是不利的并且引起去保護(hù)的雙酚Z的分解。另外，現(xiàn)有技術(shù)的方法還需要層析以純化式Z游離堿化合物。 我們發(fā)現(xiàn)了一個在步驟E中完成脫水和去保護(hù)的新方法。該方法快速，并且在室溫下進(jìn)行，從而減少了雜質(zhì)的形成。而且，雙酚即式Z的游離堿一旦形成即可轉(zhuǎn)化為式XI的外消旋(S)-樟腦磺酸加成鹽而無需分離，該鹽比雙酚游離堿Z更穩(wěn)定。步驟E的另一個優(yōu)點(diǎn)為式XI組成可以以固體結(jié)晶物質(zhì)產(chǎn)生，并可以以高產(chǎn)率被分離，而且通過直接從反應(yīng)溶劑中結(jié)晶可以容易地純化，而無需任何昂貴的層析操作。式XI的外消旋(S)-樟腦磺酸加成鹽組成是新的物質(zhì)組成，在以前沒有分離或介紹過。步驟E的方法根據(jù)下述進(jìn)行。濃縮得自以前步驟D的式X化合物的TBME溶液，將如此得到的殘留物溶于惰性溶劑如低級醇(包括如甲醇、乙醇或異丙醇)或酮或醇的混合物中，優(yōu)選乙醇，最優(yōu)選乙醇、甲醇和異丙醇的混合物(18∶1∶1，v/v/v)。X的濃度優(yōu)選為約1000g/L至約200g/L，最優(yōu)選約340g/L。加入至少約1.0至約1.5當(dāng)量、優(yōu)選約1.1當(dāng)量的(S)-樟腦磺酸[“(S)-CSA”]，于室溫下將該溶液攪拌24-48小時，優(yōu)選約24小時，在此過程中式XI的外消旋(S)-CSA酸加成鹽組成結(jié)晶。在結(jié)晶過程中，任選再加入溶劑如異丙醇以保持流動性。濾出式XI外消旋R，S/S，S組成，用非甲醇的醇溶劑如異丙醇洗滌并干燥。該過程最好在惰性環(huán)境如氬氣或氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行。分離得到的為結(jié)晶固體的式XI組成還具有一個優(yōu)點(diǎn)，即可以將其用于下面所述的步驟F的新的動態(tài)拆分過程中。
在步驟E的優(yōu)選實(shí)施方案中，將式X化合物脫水、去保護(hù)，并將如此形成的雙酚轉(zhuǎn)化為式XI的非對映體酸加成鹽的混合物，這是通過使X與化學(xué)計算過量的至少約1.0-1.5當(dāng)量、優(yōu)選約1.1當(dāng)量的(S)-CSA于室溫下，在包括乙醇、優(yōu)選用5％(v/v)甲醇和5％(v/v)異丙醇變性的乙醇的溶劑中接觸進(jìn)行的。將如此形成的反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘，式XI的非對映體酸加成鹽混合物開始結(jié)晶。如果結(jié)晶情況良好，那么淤漿會變得很稠，因此再加入5體積的異丙醇，于約20℃將該淤漿攪拌至少24小時。過濾分離式XI的非對映體酸加成鹽的結(jié)晶混合物，于通風(fēng)爐中、在低于50℃溫度下干燥，以90％產(chǎn)率(由化合物IX的產(chǎn)率)得到式XI的S，S-R，S-非對映體-(S)-CSA酸加成鹽的混合物，化學(xué)純度為97.8％。
步驟F在現(xiàn)有技術(shù)方法中，外消旋的式Z游離堿化合物分離為其組分R & S對映體的過程是通過采用手性固定相經(jīng)高成本和耗時的層析來進(jìn)行的，或者是通過向式Z化合物在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合液中的溶液中加入(S)-樟腦磺酸，從而使在位制備的非對映體(S)-樟腦磺酸鹽混合物分級結(jié)晶的傳統(tǒng)拆分方法來進(jìn)行的。這種現(xiàn)有技術(shù)方法也使用氯化烴二氯甲烷，而該試劑是既昂貴又危險的?，F(xiàn)有技術(shù)中拆分的產(chǎn)率較低，不需要的R，S非對映體被浪費(fèi)或者經(jīng)冗長的過程循環(huán)，該過程包括采用高溫氫氧化鋰堿-催化的外消旋化，以產(chǎn)生式Z化合物游離堿雙酚化合物，然后必須將其在位再次轉(zhuǎn)化為外消旋的式XI的(S)-樟腦磺酸鹽并根據(jù)前述再次拆分。
我們發(fā)明了一個新的動態(tài)拆分方法(步驟F)，可以用于拆分XI化合物，該方法不僅避免了現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點(diǎn)，而且也具有優(yōu)異的旋光和化學(xué)產(chǎn)率。本發(fā)明在步驟F中提供了一個優(yōu)異的新的動態(tài)拆分方法，該方法不僅避免了現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點(diǎn)，而且也以高的產(chǎn)率和旋光純度提供了式XII鹽化合物的S，S-非對映體。該動態(tài)拆分方法一個具體特征為可以同時進(jìn)行式XI的(S)-樟腦磺酸加成鹽非對映體混合物的拆分和不需要的式XII化合物的R，S-非對映體的外消旋化，這樣可獲得式XI的R，S-S，S-非對映體酸加成鹽原料混合物中達(dá)130％的式XII的S，S-非對映體。該動態(tài)拆分方法避免了上述現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點(diǎn)，包括需要大規(guī)模時不切合實(shí)際的層析過程以及需要單獨(dú)的堿-催化外消旋化步驟，同時避免了需要再形成式XI的非對映體(S)-樟腦磺酸鹽以回收和循環(huán)不需要的、相對的式XIII化合物的R，S-非對映體 我們的改進(jìn)的動態(tài)拆分方法也避免使用現(xiàn)有技術(shù)拆分方法中使用的二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶劑混合物，同時將式XII化合物的旋光純度提高至99％對映體過量(“de”)，而現(xiàn)有技術(shù)中僅為92％de，重量產(chǎn)率大于60％(現(xiàn)有技術(shù)為41％)。
本發(fā)明方法的步驟F的特征在于將式XII的(S)-樟腦磺酸鹽的非對映體混合物在含有(S)-樟腦磺酸的約6體積(4-8體積)的乙醇、優(yōu)選無水2B乙醇(95％乙醇-5％水)中的懸浮液加熱，其中存在約0.15摩爾量至約1.2摩爾量、優(yōu)選約0.5-約0.7摩爾量、最優(yōu)選0.6摩爾量(約20％(重量))的催化量的(S)-樟腦磺酸，溫度為50℃至乙醇的沸點(diǎn)，優(yōu)選溫度為約70-80℃，更優(yōu)選約70-75℃，加熱時間為直至式XI的非對映體(S)-樟腦磺酸鹽S，S∶R，S在整個反應(yīng)混合物中的比例為約7∶1(通常少于24小時)。最好在加熱和冷卻過程中，于惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤猸h(huán)境下攪拌該反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫約4-24小時，優(yōu)選約4-6小時，然后過濾分離旋光純的式XII的雙酚(S)-樟腦磺酸鹽，用醇如乙醇或異丙醇洗滌并干燥。
我們認(rèn)為，在該酸催化過程中，不需要的式XIII的酸加成鹽的R，S-非對映體可以溶解，并且可以在2H-苯并吡喃環(huán)系的2-位外消旋化，得到式XI的S，S和R，S(S)-樟腦磺酸加成鹽混合物。溶解性較小的S，S非對映體酸加成鹽結(jié)晶出來，使得更多的R，S-非對映體進(jìn)入溶液中。這樣，R，S/S，S鹽平衡主要趨向于S，S形式，即式XII化合物。
步驟G在現(xiàn)有技術(shù)方法中，首先通過用碳酸鉀水溶液處理將式XII的(S)-樟腦磺酸鹽化合物轉(zhuǎn)化為式Z游離堿化合物的(S)-對映體，經(jīng)用溶劑萃取分離，干燥如此形成的溶液并濃縮。在第二個步驟中，用新戊酰氯和三乙胺在二氯甲烷中進(jìn)行處理，將式Z游離堿化合物的(S)-對映體轉(zhuǎn)化為式I化合物。在大規(guī)模使用時，該方法浪費(fèi)許多萃取溶劑并且非常耗時，在冗長的處理過程中導(dǎo)致不穩(wěn)定的式Z游離堿的分解。另外，我們還觀察到式I化合物與二氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生不需要的雜質(zhì)式Z2的氯代甲基季銨鹽
步驟H在流程1A的步驟H中，可以直接通過堿化游離(S)-樟腦磺酸鹽(XII)得到化合物XIV，不經(jīng)分離，轉(zhuǎn)化為化合物XV，由化合物XII制備化合物XIV的鹽酸酸加成鹽化合物XV。任選通過重結(jié)晶純化化合物XV。堿化游離通過將鹽XII懸浮于水和不相混溶的有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行，游離堿(化合物XIV)在該有機(jī)溶劑中是可溶的，加入1-2個當(dāng)量(優(yōu)選約1.4當(dāng)量)的堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或優(yōu)選加入叔有機(jī)堿如三烷基胺或吡啶，優(yōu)選三乙胺。所述不相混溶的有機(jī)溶劑可以為醚、酮、酯、鹵代烴，優(yōu)選醚或酯，最優(yōu)選叔丁基甲基醚(t-BuOMe)。攪拌如此形成的混合物，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行攪拌，直至得到完全溶液。分離下面的水層，用有機(jī)溶劑萃取。合并含有化合物XIV的所有有機(jī)溶劑和萃取物，用鹽水洗滌并通過硅膠過濾。濃縮濾液，用與水相混溶的醇溶劑優(yōu)選乙醇代替該溶劑。
冷卻化合物XIV的醇溶液，優(yōu)選冷卻至約5℃，在攪拌下(于約3)緩慢加入1-2當(dāng)量(優(yōu)選約1.1當(dāng)量)的2N鹽酸。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入水。再繼續(xù)攪拌1-6小時，優(yōu)選約2小時，同時保持溫度約0-25℃，優(yōu)選約5-10℃。濾出化合物XV的結(jié)晶，用水洗滌，于室溫下、真空中緩慢通入氮?dú)饬飨赂稍?。任選使化合物XV從與水相混溶的醇溶劑和水中重結(jié)晶，優(yōu)選乙醇和水，最優(yōu)選乙醇/水(1∶4，v/v)。
本發(fā)明的方法避免了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，包括在本發(fā)明的方法中不分離式Z游離堿的(S)-對映體，而是由式XII前體在位產(chǎn)生并立即轉(zhuǎn)化為式I的雙新戊酸酯的(S)-對映體。本發(fā)明的方法還具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即可以以較之現(xiàn)有技術(shù)的方法更高的旋光和化學(xué)純度以及更高的產(chǎn)率產(chǎn)生式I化合物。因?yàn)楸景l(fā)明的方法也避免使用二氯甲烷，所以，式I化合物也沒有被式Z2雜質(zhì)所污染。
步驟G的方法一般通過將式XII化合物懸浮于約2-8體積的THF(優(yōu)選無水THF)中進(jìn)行。向該懸浮液中加入化學(xué)計算過量的三乙胺。使用大約3-6當(dāng)量、優(yōu)選大約3-4.5當(dāng)量、最優(yōu)選大約4.1當(dāng)量的三乙胺。將如此形成的溶液冷卻至大約-30℃至0℃、優(yōu)選大約-20℃至-15℃。向該冷卻的溶液中加入大約2-4當(dāng)量、優(yōu)選大約2.9當(dāng)量新戊酰氯(三甲基乙酰氯)的約1體積的THF、優(yōu)選無水THF(相對于XII的量)的溶液。在反應(yīng)過程中，最好在惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤庀聰嚢柙摶旌衔?。使該反?yīng)混合物反應(yīng)至基本完全，最好保持溫度低于約15℃。然后通過用惰性、與水不相混溶的低沸點(diǎn)溶劑(不包括鹵代烴)、優(yōu)選叔丁基甲基醚稀釋該反應(yīng)混合物，用溫和堿的水溶液(如碳酸氫鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉)洗滌該反應(yīng)混合物來破壞過量的新戊酰氯，從而可以方便地分離式I化合物。
本發(fā)明的方法還包括對式I化合物的最終純化步驟。該純化步驟一般包括使式I化合物從低級醇(不包括甲醇)如異丙醇或2-丁醇、優(yōu)選18體積的異丙醇中結(jié)晶。結(jié)晶任選包括使式I化合物的醇溶液與活性炭接觸、過濾活性炭、濃縮并冷卻純化的溶液，從而得到式I化合物的結(jié)晶，可以通過過濾將其分離。以這種方式，可以獲得基本化學(xué)純即含有低于0.5％的化學(xué)雜質(zhì)的99.5％的式I化合物，旋光純度大于99％。
通過在步驟E和步驟F中采用(R)-樟腦磺酸，可以對該方法進(jìn)行改進(jìn)，從而在步驟E中得到式XIV的R，R/S，R-外消旋非對映體酸加成鹽(實(shí)施例6)，在步驟F中得到式XV的(R)-CSA的R，R-非對映體酸加成鹽(實(shí)施例7)，在步驟G中得到式I化合物的R-對映體(實(shí)施例8)。
用于拆分非對映體(S)-樟腦磺酸鹽XII的另外的常規(guī)方法的描述本發(fā)明的方法還包括通過在乙醇中結(jié)晶拆分式XI組成，得到基本旋光純的式XII的S，S-非對映體。該方法有利地避免了使用二氯甲烷和二甲基甲酰胺。而且，可以在酸性條件下，將含有大部分的不需要的式XIII的R，S-非對映體的母液通過外消旋化為需要的式XII化合物的2，2-非對映體循環(huán)，采用酸性條件可以避免形成式Z的游離堿并避免需要形成式XI的(S)-CSA酸鹽。然后根據(jù)前述方法，通過外消旋化將產(chǎn)生的式XI化合物再拆分得到另外的XII。
于惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤猸h(huán)境下，加熱并優(yōu)選在攪拌下將式XI化合物溶于乙醇(優(yōu)選95∶5(v/v)乙醇∶水)中。乙醇的用量為25-35體積，優(yōu)選約30體積。當(dāng)?shù)玫酵耆芤汉?，將該溶液冷卻至大約15-25℃、優(yōu)選大約20℃，于該溫度下保持1-24小時，優(yōu)選大約6小時。過濾分離式XII化合物，用乙醇洗滌。
最好向含有大部分的R，S-非對映體酸加成鹽的母液中加入大約0.5-0.7當(dāng)量的(S)-樟腦磺酸。于50℃至回流溫度、優(yōu)選大約回流溫度下加熱這些母液至外消旋化完全。達(dá)到的式XI化合物的S，S/R，S比例通常為大約47∶53。于常壓下濃縮將乙醇中的式XI化合物的濃度調(diào)節(jié)至大約100g/L至30g/L、優(yōu)選大約60g/L，或者任選再加入式XI酸加成鹽。于惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤?、攪拌下進(jìn)行加熱。達(dá)到所需式XI化合物的濃度后，如前將該溶液冷卻至約15-25℃、優(yōu)選約20℃，于該溫度下保持1-24小時，優(yōu)選大約6小時。過濾分離所需的式XII的S，S-化合物，用乙醇洗滌。根據(jù)前述方法將母液進(jìn)行循環(huán)。
實(shí)施例1(步驟A)2’-羥基-4’-四氫吡喃基氧基-2-(4”-四氫吡喃基氧基苯基)苯乙酮的制備
方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、氮?dú)馊肟诤屠淠鞯?00ml三頸圓底燒瓶中，加入2’，4’-二羥基-2-(4”-羥基苯基)苯乙酮(48.85g，0.2mol)、3，4-二氫吡喃(Aldrich，91.24ml，1.0mol)和乙酸乙酯(Fisher，90ml)。
2.加入對-甲苯磺酸一水合物“p-tsa”(MCB，30.4mg，0.16mmol)并用氮?dú)飧采w反應(yīng)物。此時發(fā)生放熱反應(yīng)，在約5分鐘內(nèi)溫度自21℃升至約55℃。
3.將上述反應(yīng)物攪拌約3小時直到原料向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化完成。反應(yīng)的過程可以通過TLC或HPLC監(jiān)測。
4.當(dāng)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(Aldrich，1.4ml，0.01mol)。
5.在減壓下濃縮所形成的混合物，并將內(nèi)部溫度維持在65℃直到收集不到揮發(fā)物。
6.當(dāng)蒸餾完成后，用氮?dú)馄茐牟糠终婵?，向殘留的油狀物中加?50ml異丙醇。
7.除去熱浴，在攪拌下使所形成的溶液冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻上述溶液。
8.攪拌所形成的反應(yīng)混合物約1.5小時并過濾出產(chǎn)物，用250ml冷異丙醇洗滌直到洗滌液無色。
9.于40℃在通風(fēng)烘箱中干燥產(chǎn)物得到67.9g(理論收率的82％)的2’-羥基-4’-四氫吡喃基氧基-2-(4”-四氫吡喃基氧基苯基)苯乙酮(純度99％(HPLC面積歸一法)
實(shí)施例2(步驟B & C)(±)-反式2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氫吡喃基氧基苯基)-7-四氫吡喃基氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備 方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、氮?dú)馊肟诤屠淠?帶有接收裝置如Dean-Stark收集器)的500ml三頸圓底燒瓶中，加入4-(2’-哌啶基乙氧基)苯甲醛(36.75g，0.158mol)和160ml的(±)-2-丁醇(得自Fischer Scientific)。
2.加入根據(jù)實(shí)施例1制備的2’-羥基-4’-四氫吡喃基氧基-(4-四氫吡喃基氧基-苯基)苯乙酮(61.87g，0.15mol)、哌啶(Aldrich，純度99％，4.26g，0.05mol)和二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(“DBU’)(得自Aldrich，97％，7.61g，0.05mol)，然后用干燥的氮?dú)飧采w反應(yīng)物。
3.于大氣壓力下在攪拌下將所形成的反應(yīng)混合物加熱至回流(98℃)。
4.當(dāng)達(dá)到輕微的回流時，在約2小時的時間內(nèi)緩慢蒸餾出80ml的(±)-2-丁醇。
5.在無進(jìn)一步濃縮的情況下，在回流溫度下再繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物約2小時。通過HPLC監(jiān)測Knoevenagel反應(yīng)。
6.冷卻反應(yīng)混合物至80℃并加入200ml異丙醇。
7.使所形成的反應(yīng)混合物冷卻至20℃-25℃之間。將所形成的溶液繼續(xù)攪拌48小時，在此期間中間體查耳酮(式VIII化合物)環(huán)合成式IX產(chǎn)物，(±)-反式-2-(4”-[2’”-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氫吡喃基氧基苯基)-7-四氫吡喃基氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮，它自溶液中結(jié)晶出來。如果6小時后沒有出現(xiàn)結(jié)晶，可以加入式IX產(chǎn)物的晶種。在此期間順式-IX也重排為反式-IX。
8.通過過濾收集IX的結(jié)晶，并用3×90ml異丙醇洗滌。
9.在通風(fēng)烘箱中于40℃-50℃的溫度間干燥結(jié)晶產(chǎn)物得到81.93g(理論收率的86.1％，純度校正)的式IX產(chǎn)物(HPLC測定純度98.9％)。
實(shí)施例3(步驟D和E)(2R，S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟腦磺酸鹽的制備 方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、氮?dú)馊肟诤图恿下┒返?L三頸圓底燒瓶中，加入實(shí)施例2的(±)-反式-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氫吡喃基氧基苯基)-7-四氫吡喃基氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮(50.0g，0.0796mol)。
2.加入叔-丁基甲基醚(250ml)，用干燥的氮?dú)飧采w反應(yīng)物。
3.攪拌下冷卻所形成的懸浮液至0℃。
4.用30分鐘的時間，向燒瓶中加入二乙氧基甲烷中的8％甲基鋰溶液(75.1ml，0.263mol，3.3當(dāng)量)，同時維持反應(yīng)混合物的溫度在5℃以下。
5.將反應(yīng)混合物保持在0℃15分鐘，除去冷卻浴，使所形成的溶液在45分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍?br> 6.在室溫下保持所形成的反應(yīng)混合物另外4小時，然后冷卻該溶液至0℃?？梢酝ㄟ^HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
7.向反應(yīng)混合物中滴加氯化銨水溶液(13.1g在50ml水中)，使所形成的反應(yīng)混合物保持在低于15℃的溫度下。
8.除去冷卻浴，于室溫下攪拌所形成的混合物另外2分鐘。
9.將所產(chǎn)生的澄清溶液轉(zhuǎn)移至1L分液漏斗中，并分離出下層的水相。
10.用40ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。
11.分離出下層水相。
12.將上層的有機(jī)相加至配備有攪拌器、溫度計和蒸餾冷凝器的1L的三頸圓底燒瓶中。
13.將上述溶液濃縮至90ml，保持內(nèi)部溫度低于76℃。
14.冷卻所形成的殘留物至室溫。
15.攪拌所形成的反應(yīng)混合物，加入50ml的2B乙醇(用5％(體積)甲醇和5％(體積)異丙醇變性)和(S)-(+)-樟腦磺酸(20.5g，0.0876mol，1.1當(dāng)量)。
16.繼續(xù)攪拌所形成的反應(yīng)混合物約15分鐘，向所得到的黃色稠漿液中加入350ml異丙醇。直到結(jié)晶已很好的出現(xiàn)并且漿液變得非常稠時，才該加入異丙醇。
17.于約20℃下攪拌所形成的漿液24小時。
18.在氮?dú)庀路蛛x所形成的結(jié)晶，如果需要用部分母液清洗燒瓶。
19.用50ml異丙醇洗滌結(jié)晶產(chǎn)物。
20.在低于50℃的通風(fēng)烘箱中干燥結(jié)晶產(chǎn)物24小時，得到50.7g(理論收率的90％)的(2R，S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟腦磺酸鹽(相對于參比標(biāo)準(zhǔn)的純度為97.8％，采用HPLC測定，在YMC Basic 5柱(4.6mm×250mm)上，流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，于240nm UV檢測，注射體積20μl，濃度0.4mg/ml)。
實(shí)施例4(步驟F)(2S)-7-羥基3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽的制備 方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、冷凝器和氮?dú)馊肟诘娜i圓底燒瓶中加入得自實(shí)施例3的(2R，S)-2-(對-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-7-羥基色-3-烯(50g，0.0725mol)、(S)-(+)-樟腦磺酸(10g，0.043mol)和300ml的2B乙醇。
2.用氮?dú)獬錆M燒瓶并在攪拌下于73℃加熱懸浮液24小時。非對映體的比例可以通過手性HPLC監(jiān)測(見步驟6)。
3.繼續(xù)攪拌懸浮液并于1小時內(nèi)使之冷卻至室溫。
4.在室溫下繼續(xù)再攪拌所形成的懸浮液4小時。
5.過濾出所形成的結(jié)晶并用冷卻的(2B)乙醇洗滌。
6.在通風(fēng)烘箱中于50℃干燥結(jié)晶產(chǎn)物得到(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟腦磺酸鹽，29g，(58％)，采用下述方法通過手性HPLC測定de98％。
光學(xué)純度是在Chiralpak AD柱(4.6mm×250mm，Daicel ChemicalIndustries Inc.)上測定的，流動相為己烷/乙醇/二乙胺(85∶15∶0.1)，流速1.4ml/min，于240nm UV檢測，注射體積20ml，流動相中的濃度0.5mg/ml，柱溫26℃。
實(shí)施例5(步驟G)(S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-雙三甲基乙酸酯的制備 方法1.向1L的燒瓶中加入得自實(shí)施例4的(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(+)-樟腦磺酸鹽(20g，0.029mol)和60ml的無水四氫呋喃。
2.用氮?dú)飧采w上述懸浮液。
3.加入三乙胺(Aldrich，純度99％，16.5ml，0.119mol，4.1當(dāng)量)，于15℃-25℃之間攪拌所形成的懸浮液約10分鐘直到獲得完全的溶液。
4.將所形成的反應(yīng)混合物冷卻至溫度在-20℃到-15℃之間。
5加入三甲基乙酰氯(“t-BuCOCl”，Aldrich，純度99％，10.14g，0.084mol，2.9當(dāng)量)在20ml無水四氫呋喃中的溶液，加入的速率應(yīng)使得所形成的反應(yīng)混合物的溫度不超過-10℃。
6.保持所形成的反應(yīng)混合物的溫度在-15℃到-10℃之間15分鐘，然后在1小時內(nèi)使反應(yīng)混合物達(dá)到0到-5℃的溫度。
7.于此溫度保持反應(yīng)混合物直到反應(yīng)完成。反應(yīng)在約1.5小時內(nèi)完成，并可以通過HPLC(YMC Basic S-5柱)或TLC(Analtec silicagel GF 250m，二氯甲烷/甲醇/氨水19ml∶1ml∶4滴，用碘顯色)監(jiān)測。
8.向上述反應(yīng)混合物中加入80ml的叔丁基甲基醚和碳酸氫鈉水溶液(7.5g于150ml水中)，于室溫下攪拌所形成的混合物15分鐘以破壞過量的三甲基乙酰氯。
9.分離各相并用7.5g氯化鈉于150ml水中的溶液洗滌上面的有機(jī)層。
10.分離各相并將上面的有機(jī)層轉(zhuǎn)移至配備有蒸餾冷凝器的燒瓶中。
11.向燒瓶中加入180ml的異丙醇，并通過常壓蒸餾濃縮所形成的溶液。
12.加入另外的170ml異丙醇(如果燒瓶的空間允許)，并繼續(xù)濃縮該溶液至最終體積約為320ml。
13.向燒瓶中加入Darco和Supercel，將所形成的混合物回流15分鐘。過濾上述混合物。該步驟應(yīng)快速進(jìn)行以避免在濾器上結(jié)晶。
14.用新鮮的異丙醇洗滌濾器上的Darco和Supercel。
15.合并濾液和洗滌液并濃縮合并液至最終體積為320ml。最終體積對保證適當(dāng)?shù)募兌?、ee和收率是重要的。通過在1個大氣壓下濃縮溶液或加入異丙醇以獲得該最終體積。
16.濾出產(chǎn)物并用40ml冷卻的(0-5℃)異丙醇洗滌，然后用108ml庚烷(得自Fisher Scientific)洗滌。
17.在通風(fēng)烘箱中于60℃-70℃干燥結(jié)晶產(chǎn)物12小時得到15g(收率83％，純度99％)的式I化合物，即(S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-(1-哌啶子基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-雙三甲基乙酸酯(99％化學(xué)純度，通過HPLC YMC Basic S-5柱(4.6mm×250mm)，流動相乙酸銨在甲醇/水(85∶15)中的10mmol溶液，流速1.0ml/min，于240nm UV檢測，注射體積10ml，濃度1mg/ml)。
實(shí)施例6(2R，S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(R)-(10)-樟腦磺酸鹽的制備 方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、氮?dú)馊肟诩凹恿下┒返?2L三頸圓底燒瓶中，加入實(shí)施例2的(±)反式-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-3-(4’-四氫吡喃基氧基苯基)-7-四氫吡喃基氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮(666.3g，1.06mol)。
2.加入叔-丁基甲基醚(4L)，用氮?dú)獬錆M燒瓶。
3.攪拌下將懸浮液冷卻至0℃。
4.在30分鐘的時間內(nèi)，向燒瓶中加入甲基鋰溶液(二乙氧基甲烷的8％溶液，1.0L)，同時維持溫度在5℃以下。
5.于0℃保持15分鐘后，除去冷卻浴，使所形成的溶液在45分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍?br> 6.在室溫下保持另外的4小時后，冷卻該溶液至0℃。
7.滴加飽和的氯化銨水溶液(666ml)，保持溫度低于15℃。
8.除去冷卻浴，于室溫下攪拌該批料另外的2分鐘。
9.分離下層的水相。
10.用666ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。
11.分離下層水相。
12.濃縮上層的有機(jī)相至約1.2L。
13.冷卻上述殘留物至室溫。
14.攪拌下加入2.0L乙醇(用5％甲醇和5％異丙醇變性)和(R)-10-樟腦磺酸(277g，1.19mol)。
15.約15分鐘后，向產(chǎn)生的黃色稠的淤漿中加入異丙醇(2.66L)。
16.于約20℃，將上述淤漿攪拌48小時。
17.于氮?dú)猸h(huán)境下過濾分離結(jié)晶，需要時用部分母液洗滌燒瓶。
18.用異丙醇洗滌產(chǎn)物。
19.在通風(fēng)爐中、于50℃以下，將(2R，S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]-苯基)-2H-1-苯并吡喃(R)-(10)-樟腦磺酸鹽干燥24小時，得到647g產(chǎn)物，純度97.4％，產(chǎn)率88％(校正純度86％)。
采用HPLC測定，在YMC Basic柱S-5微米(4.6×250mm)上，流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射體積20L，在甲醇中的濃度0.4mg/ml；于240nm UV檢測。
實(shí)施例7(2R)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(R)-(10)-樟腦磺酸鹽的制備 方法1.向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計、冷凝器和氮?dú)馊肟诘?2L三頸圓底燒瓶中，加入(2R，S)-2-(p-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-7-羥基色-3-烯(R)-(10)-樟腦磺酸鹽(實(shí)施例6化合物)(630g，0.913mol)、(R)-(-)-樟腦磺酸(12.8g，0.054mol)和2B(190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度)乙醇(2.55L)。
2.用氮?dú)獬錆M燒瓶，于73℃(內(nèi)部溫度)、攪拌下將懸浮液加熱24小時。
3.繼續(xù)攪拌并用1小時使溶液冷卻至12℃。
4.再繼續(xù)攪拌4小時。
5.濾出結(jié)晶并用200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的冷乙醇洗滌。
6.于50℃下在通風(fēng)爐中干燥產(chǎn)物，得到375.8g(60％產(chǎn)率)、de98％的(R)-2-(p-[2”-哌啶基]乙氧基苯基)-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-7-羥基色-3-烯(1R)-(10)-樟腦磺酸鹽。
YMC Basic柱S-5微米(4.6×250mm)，流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射體積20ml，在甲醇中的濃度0.4mg/ml；于240nm UV檢測。
經(jīng)HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)測定旋光純度，流動相己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速1.4ml/min，于240nm UV檢測，注射體積20ml，在流動相中的濃度0.5mg/ml，柱溫26℃。
實(shí)施例8(R)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-(1-哌啶子基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-雙三甲基乙酸酯的制備 方法1.向5L三頸燒瓶中，加入(2R)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽(實(shí)施例7的化合物)(370g，0.536mol)無水四氫呋喃(1.4L)的溶液。
2.用氮?dú)飧采w懸浮液。
3.加入三乙胺(310ml，0.222mol)，于15℃-25℃將懸浮液攪拌約10分鐘至獲得完全溶液。
4.將混合液冷卻至-20℃至-15℃。
5.加入三甲基乙酰氯(195.8g，0.162mol)的無水四氫呋喃(370ml)溶液，滴加速度使得反應(yīng)溫度不超過-10℃。
6.將溫度保持于-15℃至-10℃15分鐘，然后用1小時使該批料升至0℃至-5℃。
7.保持該溫度至反應(yīng)完全。
8.加入80ml叔丁基甲基醚(1.5L)和碳酸氫鈉溶液(141g于2.25L水中)，于室溫下攪拌該批料15分鐘。
9.分離各相，用氯化鈉溶液(141g于2.25L水中)洗滌上面有機(jī)層。
10.分離各相，將上面有機(jī)層轉(zhuǎn)移至配有蒸餾冷凝器的燒瓶中。
11.加入異丙醇(3.5L)，常壓蒸餾濃縮該溶液。
12.當(dāng)空間容許時，再加入異丙醇(3.0L)，并繼續(xù)濃縮溶液至約6.0L終體積。
13.加入Darco(37g)和Supercel(37g)并回流15分鐘。
14.濾出Darco和Supercel，用熱異丙醇(1.0L)洗滌。
15.合并濾液和洗滌液，濃縮至約6.0L的終體積。
16.攪拌下將該批料冷卻，結(jié)晶過夜。
17.濾出產(chǎn)物，用冷異丙醇洗滌。
18.于60℃、真空爐中干燥該批料。得到(R)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-(1-哌啶子基)乙氧基]苯基)-2H-苯并吡喃4’，7-雙三甲基乙酸酯294g(產(chǎn)率88％；99％ee，純度99％)。
經(jīng)HPLC測定化學(xué)純度，采用YMC Basic S-5微米柱(4.6mm×250mm)，流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(85∶15)溶液，流速1.0ml/min，于240nmUV檢測，注射體積10μL，濃度為1mg/ml。
經(jīng)HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)測定旋光純度，流動相己烷∶乙醇∶異丙醇∶二乙胺(95∶3∶2∶0.1)，流速1.0ml/min，于240nm UV檢測，注射體積10μL，在流動相中的濃度2mg/ml，柱溫26℃。
實(shí)施例9(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽的制備 方法1.向2L配有磁力攪拌子的Erhlenmeyer燒瓶中，加入(2R，S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽(實(shí)施例3的化合物)(25g，0.072mol)和190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度乙醇(750ml)。
2.攪拌并加熱該懸浮液至得到澄清溶液。
3.去除熱源，繼續(xù)攪拌使溶液冷卻至室溫。
4.需要時，用(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽。
5.于室溫下，繼續(xù)攪拌24小時。
6.濾出結(jié)晶，用190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的冷乙醇洗滌。
7.于50℃、在通風(fēng)爐中干燥產(chǎn)物。得到(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽9.89g(校正純度39.6％)，純度96.5％，de 96.6％。
采用下列HPLC系統(tǒng)測定純度YMC Basic柱S-5(4.6×250mm)。流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射體積20μl，在甲醇中的濃度為0.4mg/ml，于240nm UV檢測。
經(jīng)HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)測定旋光純度，流動相己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速1.4ml/min，于240nm UV檢測，注射體積20μl，在流動相中的濃度0.5mg/ml，柱溫26℃。
實(shí)施例10由含有2-(R)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽的母液中制備2-(S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽 方法1.向?qū)嵤├?的母液和洗滌液中加入(S)-(10)-樟腦磺酸(0.25g)，于常壓、氮?dú)庀戮徛麴s濃縮該溶液至約225ml。
2.繼續(xù)攪拌并回流該溶液至非對映體樟腦磺酸鹽的比例約為47∶53(S，S∶R，S)。
3.去除熱源，繼續(xù)攪拌使溶液冷卻至室溫。
4.需要時，用(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽結(jié)晶作為晶種。
5.于室溫下，繼續(xù)攪拌24小時。
6.濾出結(jié)晶，用190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的冷乙醇洗滌。
7.于50℃、在通風(fēng)爐中干燥產(chǎn)物。得到(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”’-哌啶基乙氧基]苯基)-2H-1-苯并吡喃(S)-(10)-樟腦磺酸鹽3.6g(24％)，純度95％，de 96％。
采用下列HPLC系統(tǒng)測定純度YMC Basic柱S-5 (4.6×250mm)。流動相為10mmol乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液，流速1.0ml/min，注射體積20μl，在甲醇中的濃度為0.4mg/ml，于240nm UV檢測。
經(jīng)HPLC采用Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Inc.)測定非對映體比例，流動相己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，流速1.4ml/min，于240nm UV檢測，注射體積20μl，在流動相中的濃度0.5mg/ml，柱溫26℃。
實(shí)施例11(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃鹽酸鹽(XV)的合成 A.化合物XV的制備向(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(1S)-10-樟腦磺酸鹽(化合物XII)(400g)的叔丁基甲基醚(5.5L)和無菌注射用水(3.5L)的懸浮液中加入三乙胺(114ml)。將該混合液攪拌至形成完全溶液。分離下面水層，用叔丁基甲基醚(1.5L)萃取。合并叔丁基甲基醚層，用鹽水(2L)洗滌，然后減壓濃縮至2L，通過硅膠(150g)過濾；然后用叔丁基甲基醚(1.5L)洗滌硅膠。合并含有(2S)-7-羥基-3-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(化合物XIV)的濾液和洗滌液，用乙醇(190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度，USP)(1.7L)代替溶劑。
在攪拌下，用30分鐘向冷卻至約5℃的該溶液中緩慢加入2N HCl(320ml)。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入無菌注射用水(4.5L)。再繼續(xù)攪拌2小時，同時保持溫度約5℃至10℃。濾出結(jié)晶產(chǎn)物(XV)，用無菌注射用水(1.0L)洗滌，在緩慢氮?dú)饬飨?、于室溫下真空中干燥?2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4”-[2””-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃鹽酸鹽(化合物XV)的產(chǎn)量為244g(85％)。
B.化合物XV的重結(jié)晶將(2S)-7-羥基-3-(4’-羥基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-2(4”-[2”-哌啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃鹽酸鹽(化合物XV)(4g)溶解于回流的190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(40ml)中。將該溶液冷卻至室溫，加入水(160ml)。過濾該混合液，于室溫、真空下緩慢氮?dú)饬鞲稍锛兓幕衔颴V。產(chǎn)量3.28g(82％)。
等度HPLC分析測定化合物XV的化學(xué)純度流動相 10mM乙酸銨的甲醇/水(65∶35)溶液柱 YMC basic 5mm 120A(4.6mm×250mm)，維持溫度30℃流速 1.0ml/min注射體積 10ml樣品制劑 0.5mg/ml檢測器 240nm
HPLC分析測定(+)-XIV和XIV的(-)-R-對映體的旋光純度流動相 己烷/乙醇/二乙胺(80∶20∶0.2，v/v/v)柱 Chiralpak AD(4.6mm×250mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)流速1.0ml/min注射體積20ml樣品制劑0.5mg/ml檢測器 240nm化合物 一般保留時間(+)-XIV(S-對映體) 7.7minXIV的(-)-R-對映體 9.2min以同樣方式，可以由實(shí)施例7的化合物XVII制備化合物XV的R-對映體。
權(quán)利要求
1.制備方法，包括在一定溫度下使式IV化合物與式VII表示的化合物 在哌啶、受阻有機(jī)胺堿和(C3-C6)鏈烷醇存在下反應(yīng)足夠時間，從而產(chǎn)生基本化學(xué)純的式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的順式異構(gòu)體和基本上不含式VIII的E和Z查耳酮，其中HPG為酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述(C3-C6)鏈烷醇為2-丁醇、異丙醇或異丁醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述受阻有機(jī)胺堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中(a)使式IV化合物與式VII化合物在哌啶和2-丁醇存在下、于2-丁醇的沸點(diǎn)下接觸足夠時間，以基本上完全蒸餾2-丁醇和水的共沸混合物，從而形成含有式VIII的E和Z查耳酮和式IX的順式和反式異構(gòu)體的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，和(b)將所述反應(yīng)混合物冷卻至約20-25℃，加入受阻有機(jī)氨基堿、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯，并使其繼續(xù)接觸足夠時間，以產(chǎn)生基本不含式VIII的E和Z查耳酮和基本不含式IX化合物的順式異構(gòu)體的式IX化合物
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基為四氫吡喃基。
6.權(quán)利要求1的方法，它還包括在足夠的溫度下、使式IX化合物與化學(xué)計算過量的甲基鋰在溶劑無水無環(huán)醚中反應(yīng)足夠時間，以產(chǎn)生式X化合物的步驟
7.權(quán)利要求6的方法，它還包括在足夠的溫度下、使式X化合物與化學(xué)計算過量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括乙醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XI的R，S/S，S-非對映體酸加成鹽的步驟
8.基本化學(xué)純的結(jié)晶性的式XI的外消旋R，S/S，S-非對映體酸加成鹽 和基本化學(xué)純的結(jié)晶性的式XVI的外消旋R，S/R，R-非對映體酸加成鹽
9.權(quán)利要求7的方法，它還包括在足夠的溫度下、使式XI非對映體酸加成鹽與催化量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括乙醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生基本上不含式XIII的R，S-非對映體酸加成鹽的式XII的S，S-非對映體鹽的步驟
10.權(quán)利要求9的方法，它還包括在足夠的溫度下、使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與化學(xué)計算過量的新戊酰氯在有機(jī)叔胺存在下接觸足夠時間，以產(chǎn)生式I化合物
11.權(quán)利要求9的方法，它還包括在足夠的溫度下、使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與一定量的有機(jī)叔胺接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XIV化合物
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述有機(jī)叔胺為三(C1-C6)烷基胺、吡啶或N-甲基嗎啉。
13.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述有機(jī)叔胺為三乙胺。
14.權(quán)利要求10的方法，其中在約-20℃至20℃溫度范圍內(nèi)、使式XII非對映體酸加成鹽的乙腈或THF懸浮液與三乙胺和化學(xué)計算過量的新戊酰氯接觸足夠的時間，以產(chǎn)生式I化合物
15.制備方法，包括下列步驟(a)在足夠的溫度下，使式IV化合物與式VII表示的化合物 在哌啶、受阻有機(jī)胺堿和(C3-C6)鏈烷醇存在下反應(yīng)足夠時間，從而產(chǎn)生式IX化合物，并且基本上不含式IX化合物的順式異構(gòu)體和基本上不含式VIII的E和Z查耳酮，其中HPG為酸不穩(wěn)定的酚羥基保護(hù)基 (b).在足夠的溫度下，使式IX化合物與化學(xué)計算過量的甲基鋰在無水無環(huán)醚或芳族烴溶劑中反應(yīng)足夠時間，以產(chǎn)生式X化合物 (c).在足夠的溫度下、使式X化合物與化學(xué)計算過量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括乙醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XI的外消旋R，S/S，S-酸加成鹽 (d).在足夠的溫度下、使式XI的外消旋R，S/S，S酸加成鹽與催化量的(S)-(+)-樟腦磺酸在包括乙醇的溶劑中接觸足夠時間，以產(chǎn)生基本上不含式XIII的相對的R，S-非對映體酸加成鹽的式XII的單一的S，S-非對映體酸加成鹽 和(e)(i).在足夠的溫度下、使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與化學(xué)計算過量的新戊酰氯在叔有機(jī)堿存在下、接觸足夠時間，以產(chǎn)生式I化合物 或(e)(ii).在足夠的溫度下，使式XII化合物的S，S-非對映體酸加成鹽與一定量的叔有機(jī)堿接觸足夠時間，以產(chǎn)生式XIV化合物
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述受阻有機(jī)胺堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
17.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(b)中，(i)使式IV化合物與式VII化合物在哌啶和2-丁醇存在下、于2-丁醇的沸點(diǎn)下接觸足夠時間，以基本上完全蒸餾2-丁醇和水的共沸混合物，從而形成含有式VIII和式IX化合物的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，和(ii)將所述反應(yīng)混合物冷卻至約20-25℃，加入受阻有機(jī)胺堿，并繼續(xù)接觸足夠時間，以產(chǎn)生基本不含式VIII的E和Z查耳酮和基本不含式IX化合物的順式異構(gòu)體的式IX化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟(a)中的受阻胺堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
19.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(e)中的叔有機(jī)堿為三(C1-C6)烷基胺、吡啶或N-甲基嗎啉。
20.權(quán)利要求14的方法，其中步驟(e)中的叔有機(jī)胺為三乙胺。
21.權(quán)利要求14的方法，其中在步驟(e)(ii)中，在約-20℃至25℃溫度范圍內(nèi)、使式XII非對映體酸加成鹽在不混溶的有機(jī)溶劑和水的混合液中的懸浮液與叔有機(jī)堿以及化學(xué)計算過量的氯化氫水溶液接觸足夠的時間，以產(chǎn)生式XV化合物
全文摘要
本發(fā)明公開用于式(Ⅰ)或式(ⅩⅣ)的非甾族抗雌激素或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效的對映體選擇性合成的簡短、實(shí)用的工業(yè)方法。
文檔編號C07D311/04GK1322200SQ99811911
公開日2001年11月14日 申請日期1999年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月14日
發(fā)明者R·W·德拉佩爾, R·V·伊耶爾, Y·盧, E·J·瓦特爾 申請人:先靈公司