專利名稱：甾類激素產(chǎn)品及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種甾類活性成分以及賦形劑并且具有改良的溶解和釋放速率性質(zhì)的甾類激素產(chǎn)品。更具體地，本發(fā)明提供了一種具有改良的溶解曲線的口服避孕產(chǎn)品。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用或不使用溶劑來(lái)制備該類甾類激素產(chǎn)品的方法。
如這里所用的，“甾類激素產(chǎn)品”的定義實(shí)際上是適宜作為人體用單一劑型的物理離散單元。該產(chǎn)品包含預(yù)定數(shù)量的能有效產(chǎn)生所需作用的至少一種甾類活性成分。該類產(chǎn)品的實(shí)例有片劑、膠囊、囊片、丸劑或離散量的粉末。
本發(fā)明的背景在二十世紀(jì)六十年代首次獲得口服避孕藥。從那時(shí)起，許多通過(guò)服用激素來(lái)控制排卵和避孕的方案已經(jīng)變得公知并易于使用?？诜茉兴幹苿┮话惆环N雌激素和一種孕激素。除這些甾類活性成分外，該制劑還可包含一種賦形劑，所說(shuō)的賦形劑包括各種等級(jí)的乳糖、添加劑和填充劑如預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂、以及著色劑如氧化鋁色淀。
在這里被稱為“濕法”的以溶劑為基礎(chǔ)的方法多年來(lái)是用于制造商業(yè)數(shù)量甾類激素產(chǎn)品如包含甾類活性成分的口服避孕藥的常規(guī)方法。一種眾所周知的方法是將一種活性成分如甾類激素溶解于適宜的揮發(fā)性溶劑中并將其噴灑到可藥用賦形劑粉末床上直至每單位重量的粉末都獲得了所需濃度的活性成分。一般而言，所用的溶劑與該活性成分和所選擇的賦形劑是相容的，并且可以在不會(huì)引起該活性成分降解的情況下被除去。在使用甾類激素活性成分時(shí)特別適宜的溶劑包括醇如甲醇、乙醇和丙醇、酮如丙酮、烴類如氯化乙烯和氯仿、以及這些溶劑中的一種或幾種與水的混合物。一般將該溶液噴灑到適宜處理器中的賦形劑粉末床上，其中所說(shuō)的適宜處理器如帶有增強(qiáng)器棒的V-混合器或流化床處理器。然后，將該溶液和粉末在處理器中充分地進(jìn)行混合以確?；钚猿煞志鶆虻胤稚⒃谫x形劑中。在混合后，通過(guò)用加熱和/或真空來(lái)除去該溶劑以獲得一種干混合物。
在另一種供選擇的被現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員稱為高剪切濕法制粒的濕法技術(shù)中，并不向賦形劑上噴灑溶劑，而是直接將其與賦形劑在高剪切混合器中混合。在混合后，用上述方法將溶劑除去，從而得到一種干的混合物。
濕法具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括具有活性成分均勻分布并且在通常的儲(chǔ)存和操作條件下僅產(chǎn)生極小的分層的粉末混合物。用這些混合物所制備的甾類激素產(chǎn)品一般表現(xiàn)出極佳的含量均勻性。
這些以溶劑為基礎(chǔ)的方法的一個(gè)主要缺點(diǎn)是在這些甾類活性成分的溶解度很差的情況中通常需要使用對(duì)環(huán)境不利的有機(jī)溶劑。除了在其釋放到環(huán)境中時(shí)存在的危險(xiǎn)外，這類有機(jī)溶劑在操作期間常會(huì)帶來(lái)安全上的危險(xiǎn)。由于這些溶劑的毒性和誘變性，健康管理當(dāng)局越來(lái)越反對(duì)使用該類溶劑。
因此，對(duì)活性成分而言優(yōu)選通常不需要使用有機(jī)溶劑的干法制?；蛑苯訅浩?。該類干法制?；蛑苯訅浩ㄔ谶@里被稱為“干法”。干法所涉及的步驟一般少于以溶劑為基礎(chǔ)的濕法并且不需要升高溫度，而升高溫度可能會(huì)降低溫度敏感活性成分的效能。干法還尤其適用于包括對(duì)與用水制粒的濕法有關(guān)的對(duì)水分敏感的甾類激素的產(chǎn)品。不需要使用昂貴的有機(jī)溶劑并且不需要蒸發(fā)步驟也使得干法在經(jīng)濟(jì)上更有吸引力。
美國(guó)專利5,382,434提出了在制備時(shí)不使用溶劑的一種包含甾族化合物(例如，孕激素和/或雌激素)和賦形劑(例如，乳糖)的藥物制劑。根據(jù)該′434專利，至少80％的甾類物質(zhì)必須與賦形劑結(jié)合并且該賦形劑必須具有一種低“分層性”，這是一種確保含量均勻性的措施。將賦形劑與甾類物質(zhì)混合直至獲得一種均勻的混合物。但是，該′434專利并沒(méi)有對(duì)這些組合物的釋放特性進(jìn)行說(shuō)明，其僅講述了一種在混合操作時(shí)的機(jī)械相互作用。
正如現(xiàn)有技術(shù)中技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，不管是用濕法技術(shù)還是用干法技術(shù)制備的，已知的甾類激素產(chǎn)品存在許多缺點(diǎn)。甾類物質(zhì)以各種多晶型物存在，這里所定義的多晶型包括結(jié)晶、無(wú)定形和溶劑化物的形式。在濕法的情況中，不管是從將來(lái)物理/化學(xué)穩(wěn)定性的角度還是從將來(lái)生物藥學(xué)的角度來(lái)看，在除去所沉積的有機(jī)溶劑后不能確定存在于甾類激素產(chǎn)品中有效甾類物質(zhì)的多晶型物都是可能令人擔(dān)心的問(wèn)題。不幸地是，干法的已知方法也不能完全消除可能存在的多晶型物問(wèn)題。
此外，用濕法或干法所制備的甾類激素產(chǎn)品都可能存在生物利用率的問(wèn)題。在以固體形式口服給藥的藥物能被吸收前，其必須首先溶解在胃腸介質(zhì)中，然后，其必須以溶解態(tài)通過(guò)胃腸粘膜運(yùn)送入血液。在一種藥物產(chǎn)品商業(yè)發(fā)布之前，作為一種預(yù)測(cè)生物利用率的替代試驗(yàn)，制定規(guī)章的當(dāng)局通常要求產(chǎn)品中至少80％的活性成分在60分鐘內(nèi)溶解于一種“生理學(xué)相關(guān)”介質(zhì)中，即，溶解于一種用于體外試驗(yàn)的溶解介質(zhì)中。正如在包含表面活性劑的水性介質(zhì)中用溶解速率技術(shù)所測(cè)量的那樣，用已知的濕法或干法所制備的低劑量的甾類物質(zhì)制劑在釋放速率上表現(xiàn)出了不希望的變異性。特別是一旦按規(guī)模進(jìn)行放大，用干法所制備的并要用作口服避孕藥的包含低劑量甾類物質(zhì)的制劑通常具有較低的溶解速率或至少會(huì)出現(xiàn)溶解曲線的再現(xiàn)性很差的問(wèn)題。
甾類激素如雌激素和孕激素還可以用于激素替代治療(HRT)。用于HRT的甾類激素產(chǎn)品可包含比口服避孕藥高至10倍的雌激素和通常比口服避孕藥低的孕激素。因此，預(yù)期該類產(chǎn)品會(huì)經(jīng)歷類似的與溶解有關(guān)的問(wèn)題。因此，在HRT甾類激素產(chǎn)品中也需要減少或消除這類問(wèn)題。
本發(fā)明的概述根據(jù)本發(fā)明，其提供了一種具有改良的溶解曲線和釋放速率曲線的甾類激素產(chǎn)品。該產(chǎn)品包含與主要賦形劑混合的至少一種基本上是非晶態(tài)形式的甾類激素，其中所說(shuō)的賦形劑可以穩(wěn)定基本為非晶態(tài)形式的甾類物質(zhì)。本發(fā)明所講述的激素產(chǎn)品的特征在于很好的溶解性。優(yōu)選的賦形劑是乳糖，但是應(yīng)當(dāng)清楚本發(fā)明并不受這種指定的限制，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的其它賦形劑，包括葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、甘露醇、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)、纖維素、淀粉以及兩種或多種上述物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明的甾類激素產(chǎn)品特別是用作口避孕藥或HRT產(chǎn)品。在本發(fā)明這一方面的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該甾類激素產(chǎn)品是一種包含約10μg至約50μg雌激素和/或約50μg至約300μg孕激素的口服避孕藥。孕激素優(yōu)選是肟炔諾酯、甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、炔諾酮或去氧孕烯，雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇、雌二醇、estopipate或美雌醇。
在第二方面，本發(fā)明提供了一種制備該類甾類激素產(chǎn)品的方法，該方法包括制備至少一種甾類激素和一種賦形劑的混合物，其中所說(shuō)的賦形劑優(yōu)選乳糖，然后向所說(shuō)的混合物施予足夠的機(jī)械能以得到一種賦形劑/甾類物質(zhì)粉末混合物，在該混合物中，基本為非晶態(tài)形式的甾類物質(zhì)被賦形劑所穩(wěn)定。優(yōu)選地，將至少約0.1hp-min/kg的機(jī)械能給予該混合物?？梢允褂萌魏胃吣芗庸さ姆椒▉?lái)給予足夠的能以完成本發(fā)明的方法。給予足夠機(jī)械能的一種優(yōu)選方法包括將乳糖和甾類物質(zhì)進(jìn)行高能混合，但是也可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它高能混合方法如將混合物共研磨或碾磨。
優(yōu)選地，該混合物是由甾類激素與賦形劑以約1/1至約1/10的比例制備的。但是，應(yīng)當(dāng)清楚，本發(fā)明在這方面并不會(huì)受到任何限制，根據(jù)最終產(chǎn)品中所需的激素濃度，可以使用其它的激素/賦形劑比例。一般而言，在混合物中甾類物質(zhì)與賦形劑的比例與最終產(chǎn)品所需的比例相同。但是，應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以制備一種甾類激素和賦形劑的初始混合物，隨后向其中加入附加的賦形劑以制備一種最終的混合物。然后，對(duì)該最終的混合物進(jìn)行高能處理以給予其足夠的機(jī)械能從而完成本發(fā)明。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，是用標(biāo)準(zhǔn)的濕法處理來(lái)形成該甾類物質(zhì)/賦形劑的混合物的。例如，通過(guò)將至少一種甾類物質(zhì)溶解于適宜的溶劑中來(lái)制備一種溶液，然后將其噴灑到賦形劑粉末上。用適宜的處理器將該溶液和賦形劑進(jìn)行混合以確保該溶劑在賦形劑中的均勻分布。然后，將所得的混合物通過(guò)使用加熱和/或真空的方法除去溶劑來(lái)進(jìn)行干燥。然后，用如上所述的方法將機(jī)械能給予該混合物，得到一種甾類物質(zhì)/賦形劑粉末混合物。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用標(biāo)準(zhǔn)的干法操作來(lái)將甾類物質(zhì)和賦形劑進(jìn)行混合，然后用如上所述的方法將機(jī)械能給予該混合物，從而得到甾類物質(zhì)/賦形劑粉末混合物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述正如這里所使用的這樣，除非本文清楚地表明其具有不同含義，下面的術(shù)語(yǔ)具有如下所描述的含義溶解度“差”或“低”指的是根據(jù)如下的USP定義中十分微溶至不溶的物質(zhì)。
“含量均勻性”指的是活性組分含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為±1.5％，優(yōu)選為±1.0％并且最優(yōu)選地為±0.5％。
如上所述，已知甾類激素如雌激素和孕激素可以以各種固態(tài)形式存在并且甾類物質(zhì)的特定形式可以顯著影響其性質(zhì)，如可影響溶解速率和物理/化學(xué)穩(wěn)定性。溶解速率和溶解程度增加以及物理/化學(xué)穩(wěn)定性下降是改變這些甾類激素穩(wěn)定的結(jié)晶形式可能會(huì)發(fā)生的兩個(gè)后果。一般而言，較高能量的非結(jié)晶形式的固態(tài)形式表現(xiàn)出的溶解速率的增加超過(guò)較穩(wěn)定的較低能量的結(jié)晶形式。
用某些賦形劑如乳糖也是如此情況。在片劑和膠囊劑中通常選擇乳糖作為賦形劑。商購(gòu)的乳糖有各種等級(jí)，包括無(wú)水α乳糖、α乳糖單水合物、無(wú)水β乳糖和噴霧干燥的乳糖。由于其優(yōu)良的流動(dòng)性和壓縮性，通常選擇噴霧干燥的乳糖(例如，得自ForemostFarms，Baraboo，Wi的FAST-FLO乳糖)作為直接壓片制劑的賦形劑。這種等級(jí)的乳糖主要包含純?chǔ)寥樘菃嗡衔锖头墙Y(jié)晶的乳糖。非結(jié)晶的組分增強(qiáng)了乳糖的壓縮性。Morita等人，“結(jié)晶乳糖的物理化學(xué)性質(zhì)，II.結(jié)晶性對(duì)機(jī)械和結(jié)構(gòu)性質(zhì)的影響”，Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第4076頁(yè)(1984)。非晶態(tài)本質(zhì)上是亞穩(wěn)態(tài)的并且會(huì)不可避免地重結(jié)晶成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的形式。充分證明了非結(jié)晶性乳糖在接觸高于約6 0％的相對(duì)濕度時(shí)有快速重結(jié)晶的趨勢(shì)。Sebhatu等人，“用等溫微量熱法對(duì)結(jié)晶固體的無(wú)序度進(jìn)行的評(píng)估”International Journalof Pharmaceuticals，第104卷，第135頁(yè)(1994)。但是，對(duì)于許多藥物而言，通過(guò)添加一些如微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或枸櫞酸之類的物質(zhì)可以延遲這種過(guò)程。Buckton等人，“添加劑對(duì)無(wú)定形噴霧干燥乳糖重結(jié)晶的影響”，International Journal of Pharmaceuticals，第121卷，第81頁(yè)(1995)。
在常用甾類激素產(chǎn)品的制造中常使用各種單元操作，包括碾磨、混合、濕法制粒、干燥和壓縮。每一過(guò)程都與將機(jī)械和/或熱能加入到該系統(tǒng)中有關(guān)。因此，存在甾類活性成分和賦形劑的各種固態(tài)性質(zhì)發(fā)生變化的可能性。Huttenraunch，等人，“藥學(xué)系統(tǒng)的機(jī)械活化作用”，Pharmaceutical Research，第2卷，第302頁(yè)(1985)。正如上面所表明的那樣，該類變化可以顯著地改變?nèi)缛芙馑俾屎腿芙獬潭纫约拔锢?化學(xué)穩(wěn)定性之類的性質(zhì)(例如，轉(zhuǎn)化成不同的固態(tài)形式、水解等等)。溶解速率和溶解程度的增加以及物理/化學(xué)穩(wěn)定性的下降是物質(zhì)的穩(wěn)定結(jié)晶形式改變而可能發(fā)生的兩種后果。然而十分希望增加溶解速率同時(shí)增加或至少不降低其物理/化學(xué)穩(wěn)定性。在劑型加工期間出現(xiàn)該類結(jié)晶形式改變的概率與各種成分以各種晶形存在的傾向直接相關(guān)。
肟炔諾酯是一種有效的促孕劑。對(duì)該物質(zhì)可能的多晶型所作的全面的研究證明其存在至少兩種固態(tài)形式，一種穩(wěn)定的結(jié)晶形式和一種能量較高的非結(jié)晶形式。還已知除了在片劑制造中常用的穩(wěn)定的結(jié)晶形式外，還存在能量較高的非結(jié)晶形式的乳糖。與乳糖相似，肟炔諾酯能量較高的非結(jié)晶形式可以通過(guò)物理或機(jī)械方法來(lái)獲得。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非晶態(tài)的肟炔諾酯可以在將各種有機(jī)溶劑迅速蒸發(fā)后從溶液中用物理學(xué)的方法獲得。實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)清楚地證明非結(jié)晶的肟炔諾酯還可以通過(guò)球磨來(lái)獲得。在5分鐘的碾磨中可以觀察到肟炔諾酯結(jié)晶性的顯著降低。考慮到通過(guò)機(jī)械能量較容易改變結(jié)晶結(jié)構(gòu)，以及常規(guī)乳糖制劑中固有的非結(jié)晶乳糖的含量，假設(shè)乳糖和肟炔諾酯的共同加工可以產(chǎn)生一種固溶體。在理論上，這種固溶體將由在非結(jié)晶區(qū)的乳糖中被增溶了的非結(jié)晶肟炔諾酯所組成，從而可得到一種表現(xiàn)出更迅速的溶解速率和可能增強(qiáng)的物理/化學(xué)穩(wěn)定性的組合物。
因此，進(jìn)行了在存在或不存在乳糖的情況下通過(guò)物理和機(jī)械加工來(lái)制造非結(jié)晶形式的肟炔諾酯的研究嘗試。制備了不同的肟炔諾酯和乳糖的混合物。為了能進(jìn)行定性或半-定量分析，用一種共溶劑混合物或通過(guò)共研磨以1∶1和1∶9的比例對(duì)該組分進(jìn)行仔細(xì)混合。用粉末X-射線衍射儀(PXRD)對(duì)結(jié)晶度進(jìn)行定性評(píng)估。證明在這種固體混合物中結(jié)晶肟炔諾酯的最低可檢測(cè)水平為約3％。
在對(duì)藥物/賦形劑的相互作用進(jìn)行研究前，對(duì)非結(jié)晶肟炔諾酯和非結(jié)晶乳糖的物理穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。采用在0％、31％和76％RH的各種相對(duì)濕度(％RH)下的室溫儲(chǔ)存條件。在所有的試驗(yàn)條件下，在3天內(nèi)觀察到無(wú)定形肟炔諾酯完全重結(jié)晶。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)乳糖抑制重結(jié)晶和增強(qiáng)非結(jié)晶形式肟炔諾酯物理穩(wěn)定性的能力進(jìn)行了研究。
可以在減壓的條件下將溶劑蒸發(fā)來(lái)完成肟炔諾酯和FAST-FLO乳糖從乙醇和水的溶劑混合物中的共沉淀。在存在乳糖的情況下，肟炔諾酯在0％RH的房間中，在室溫下至少32天仍全部維持無(wú)定形形式。在不存在乳糖的情況下，在相同的條件下，肟炔諾酯在3天內(nèi)重結(jié)晶。正如所預(yù)期的那樣，用這種方法對(duì)1∶1和1∶9的肟炔諾酯FAST-FLO乳糖混合物進(jìn)行的PXRD分析證明在75％RH下乳糖在1小時(shí)內(nèi)重結(jié)晶。這是預(yù)料中的，因?yàn)樵诩s60％RH下非結(jié)晶形式的乳糖迅速進(jìn)行重結(jié)晶。Sebhatu等人，同上。但是，在這種高相對(duì)濕度的條件下，肟炔諾酯至少6天可以仍然有部分為非結(jié)晶的形式。在乳糖重結(jié)晶后肟炔諾酯仍然為非結(jié)晶形式的事實(shí)意味著這兩種化合物在固態(tài)是可混溶的。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了當(dāng)溶解于水醇體系并共沉淀時(shí)乳糖和肟炔諾酯之間形成亞穩(wěn)態(tài)固溶體的假設(shè)。
為了更確切地模擬用干法制備甾類激素片劑時(shí)所用的過(guò)程，將1∶9的晶態(tài)肟炔諾酯/FAST-FLO乳糖混合物一起球磨20分鐘。PXRD分析表明不存在晶態(tài)的肟炔諾酯。但是，并沒(méi)有觀察到乳糖結(jié)晶度的顯著減少。將該進(jìn)行了研磨的混合物在室溫在0％RH和31％以及40℃在75％RH的條件下儲(chǔ)存。以目測(cè)法為基礎(chǔ)，在這種混合物中的肟炔諾酯在室溫下放置至少103天仍為非結(jié)晶的形式。在加速的溫度/濕度條件下，肟炔諾酯在54至82天之間開(kāi)始重結(jié)晶。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了即使在乳糖不存在可檢測(cè)的改變的情況下，肟炔諾酯也可被乳糖物理穩(wěn)定的假設(shè)。還可以預(yù)期肟炔諾酯從固溶體中的溶解比從結(jié)晶形式中的溶解更迅速。
使用目前的溶解標(biāo)準(zhǔn)(USP裝置2，75rpm，600ml 0.05％吐溫20)，比較結(jié)晶和非結(jié)晶形式肟炔諾酯各樣品的溶解速率和溶解程度。并不出乎意料，這種初步研究證明肟炔諾酯的兩種固態(tài)形式之間的溶解行為不同。該研究的結(jié)果列于下面的表1。
表1
隨后還評(píng)估了以1∶9的比例與乳糖進(jìn)行共研磨的肟炔諾酯的溶解速率和溶解程度。PXRD表明在研磨后肟炔諾酯仍為非晶態(tài)，而乳糖出現(xiàn)了部分結(jié)晶。用體積為100ml的0.05％吐溫20作為介質(zhì)，測(cè)定了在約40℃和75％RH的儲(chǔ)存條件下作為儲(chǔ)存時(shí)間函數(shù)的肟炔諾酯的溶解特性。用PXRD來(lái)尋求所形成固溶體的重結(jié)晶動(dòng)力學(xué)。正如所預(yù)期的那樣，在0至2天之間乳糖發(fā)生重結(jié)晶。在17至22天之間肟炔諾酯開(kāi)始出現(xiàn)重結(jié)晶。在加速的儲(chǔ)存條件下，在至少44天的期間內(nèi)，肟炔諾酯仍部分結(jié)晶。該評(píng)估的結(jié)果列于下面的表2中。
表2
這些數(shù)據(jù)證明由于開(kāi)始從亞穩(wěn)定的固溶體中重結(jié)晶，所以與乳糖結(jié)合(以1∶9的比例)的肟炔諾酯的溶解性發(fā)生了改變。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了機(jī)械能可能會(huì)影響肟炔諾酯片劑中肟炔諾酯和乳糖的固體形態(tài)。
還對(duì)肟炔諾酯從用干法小規(guī)模制造和生產(chǎn)規(guī)模制造的片劑中的溶解行為的差異進(jìn)行了評(píng)估?？梢栽诟煞ㄖ杏靡环N配有用以添加另外的混合能量的刀片或切碎機(jī)的幾何滾筒混合器給予0.1hp-min/kg的最小機(jī)械能?？蓪⒃屑に厝珉咳仓Z酯與乳糖和添加劑混合。在使用時(shí)增加用刀片或切碎機(jī)進(jìn)行操作的時(shí)間將提供足夠的能量從而制造出與本發(fā)明相一致的形式。將在兩種不同設(shè)備規(guī)模下進(jìn)行的溶解速率研究結(jié)果列于下面的表3a和3b中。由于增加溶解速率是本發(fā)明所采取的一種間接措施，所以該數(shù)據(jù)表明當(dāng)在一段時(shí)間內(nèi)給予的能量越大，低結(jié)晶孕激素的水平就越高。還注意到作為混合時(shí)間的函數(shù)的溶解速率的重要性。將評(píng)估結(jié)果分別列于下面的表3a和3b。
表3a
表3b
正如下面表4中所列數(shù)據(jù)所證明的那樣，用濕法制造的和在加速條件下未進(jìn)行保護(hù)地儲(chǔ)存時(shí)的片劑的溶解性質(zhì)的相對(duì)穩(wěn)定性對(duì)于混合能量的改變也是敏感的。表4中的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了在存在乳糖的情況下存在高能量形式的肟炔諾酯。此外，表4證明了當(dāng)在40℃和75％RH的條件下進(jìn)行儲(chǔ)存時(shí)溶解行為的改變。像表2中所報(bào)告的數(shù)據(jù)那樣，溶解性質(zhì)取決于儲(chǔ)存條件。但是該類改變的程度顯然還取決于加工期間所給予的混合能量。
表4
在上述報(bào)道研究的基礎(chǔ)上，已經(jīng)測(cè)得當(dāng)賦形劑和甾類活性成分的混合物接受了足夠的機(jī)械能耐，賦形劑和該甾類活性成分形成較少結(jié)晶、較高能量的組合物。此外，在適宜的混合條件下，乳糖組分穩(wěn)定了高能量、基本未為非結(jié)晶態(tài)的甾類物質(zhì)，從而防止了該甾類物質(zhì)的重結(jié)晶。這在非晶態(tài)時(shí)十分不穩(wěn)定并且易于快速重結(jié)晶的孕激素如肟炔諾酯的情況中特別重要。高能量非晶態(tài)的甾類活性成分溶解更迅速并且在環(huán)境濕度和室溫的各種條件下能更好地維持所需的溶解性質(zhì)。此外，已經(jīng)證明高能量的甾體∶乳糖混合物比相同的條件下不接受高能量混合的相同的甾體乳糖混合物的重結(jié)晶溫度高并且其中的組分仍然為無(wú)定形態(tài)。(表7，實(shí)施例3)正如前面所指出的那樣，優(yōu)選給予該混合物至少約0.1(hp-min)/kg的機(jī)械能，更優(yōu)選給予至少約0.12(hp-min)/kg的機(jī)械能。可以用任何高能處理方法來(lái)給予足夠的機(jī)械能以完成本發(fā)明的方法。一種優(yōu)選的方法包括在能給予所需能量水平的裝置內(nèi)進(jìn)行高能混合以完成本發(fā)明。該類裝置的實(shí)例包括帶有強(qiáng)化系統(tǒng)的幾何滾筒混合器、帶有高剪切刀片或葉輪的輥筒型混合器或帶有適宜能量容量的螺條混合器。為了完成本發(fā)明，用適合于傳遞必需能量的參數(shù)來(lái)對(duì)該混合系統(tǒng)進(jìn)行操作?；蛘呖梢允褂醚心セ蚰肽ァ＿@是用通?？梢垣@得的碾磨粉碎機(jī)來(lái)完成的。碾磨條件可以在很大的范圍內(nèi)變化，當(dāng)使用帶有球的小碾磨機(jī)時(shí)，一般將該混合物碾磨10-30分鐘，優(yōu)選約20分鐘。
雖然并不關(guān)鍵，但在混合操作前和混合操作過(guò)程中優(yōu)選將濕度控制在55％或低于55％的相對(duì)濕度上以進(jìn)一步抑制組分的結(jié)晶作用，并且混合還優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
以前還指出，可以向該混合物中加入另外的成分，優(yōu)選地，該類成分在進(jìn)行高能量的混合操作前被添加到賦形劑粉末中。所使用的成分一般包括(i)崩解劑如粘土、海藻酸及海藻酸鹽、纖維素如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、以及polacrilin鉀、淀粉如羥乙酸淀粉鈉、淀粉類和預(yù)膠化淀粉；(ii)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣；和(iii)著色劑如焦糖，D&C和FD&C染料。其它附加成分包括助流劑、填充劑、粘合劑等等。
上述附加成分以及任何其它賦形劑或加工助劑可以根據(jù)需要來(lái)進(jìn)行添加以生產(chǎn)出一種適于被加工成一種甾類激素產(chǎn)品的物質(zhì)。
本發(fā)明的方法最適于制備包含一種或多種作為活性成分的甾類物質(zhì)的口服避孕藥，其中所說(shuō)的甾類物質(zhì)優(yōu)選是孕激素和/或雌激素，所說(shuō)的孕激素最優(yōu)選肟炔諾酯，所說(shuō)的雌激素最優(yōu)選乙炔雌二醇。除肟炔諾酯外，本發(fā)明還可以制備包含作為孕激素的甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、去氧孕烯、3-ketodesorgestrel、或炔諾酮的口服避孕藥。該口服避孕藥還可以包含一種雌激素化合物如β-雌二醇、乙炔雌二醇、17-α乙炔雌二醇、3-甲基醚estropipate和美雌醇。不過(guò)，該方法適用于制備任何包含作為活性成分的、在水中具有低至中等溶解度并且可以以各種多晶型物的形式存在的物質(zhì)的藥物制劑，這些多晶型物中的一些可通過(guò)與賦形劑如乳糖的物理相互作用而被穩(wěn)定從而產(chǎn)生一種能更迅速溶解的物質(zhì)。此外，至于特定的活性成分，如上所述，該方法特別適用于包含在一種試劑盒中的各種效力的固體口服劑型的口服避孕藥的制備?；蛘弑景l(fā)明的方法可被用于制備HRT產(chǎn)品，該產(chǎn)品也包含一般以不同于該口服避孕藥的活性成分?jǐn)?shù)量組合的雌激素和/或孕激素。
用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，這些實(shí)施例是為了說(shuō)明并不是要對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制。
實(shí)施例1無(wú)定形乳糖/肟炔諾酯干研磨混合物無(wú)定形肟炔諾酯是通過(guò)將肟炔諾酯(200mg)溶解于5ml(DCM)二氯甲烷和0.26ml乙醇(EtOH)中制備的。通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器對(duì)該溶液進(jìn)行過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，從而得到無(wú)定形的固體。
將無(wú)定形和結(jié)晶形式的肟炔諾酯和乳糖的混合物研磨20分鐘。用粉末X-射線衍射(PXRD)來(lái)證實(shí)各組分的無(wú)定形態(tài)和該混合物的無(wú)定形態(tài)。在下面對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行了描述并將其歸納于表5中。
將結(jié)晶肟炔諾酯∶結(jié)晶乳糖(1∶9)的混合物在Wig-L-Bug碾磨機(jī)中碾磨。用包含一個(gè)球的小型碾磨機(jī)對(duì)帶有主要是結(jié)晶態(tài)乳糖的無(wú)定形肟炔諾酯進(jìn)行處理，而用包含一個(gè)棒的較大的碾磨機(jī)對(duì)二者都是結(jié)晶態(tài)的物質(zhì)進(jìn)行處理。對(duì)晶態(tài)肟炔諾酯∶晶態(tài)乳糖的1∶1的混合物進(jìn)行碾磨得到帶有主要是晶態(tài)的乳糖的部分結(jié)晶的肟炔諾酯。
也對(duì)無(wú)定形肟炔諾酯和無(wú)定形乳糖(1∶9)的混合物進(jìn)行了碾磨。所得的固體混合物對(duì)于兩種組分而言都表現(xiàn)為無(wú)定形的PXRD模式。對(duì)無(wú)定形肟炔諾酯和無(wú)定形乳糖1∶1的混合物進(jìn)行碾磨也可以得到非晶態(tài)的混合物。
表5用碾磨制備的無(wú)定形肟炔諾酯∶乳糖
a.在以分鐘為單位的指定時(shí)間內(nèi)用Wig-L-Bug(WLB)碾磨機(jī)對(duì)固體進(jìn)行碾磨。
b.C＝晶態(tài)；A＝無(wú)定形；PC＝部分為晶態(tài)。
c.使用的都是晶態(tài)樣品。
d.使用包含一個(gè)球的小型Wig-L-Bug碾磨機(jī)。
e.使用包含一個(gè)棒的大型Wig-L-Bug碾磨機(jī)。
f.使用的都是無(wú)定形樣品。
實(shí)施例2無(wú)定形物質(zhì)的穩(wěn)定性研究這種研究表明在許多肟炔諾酯∶乳糖制劑中無(wú)定形肟炔諾酯都可以被乳糖所穩(wěn)定。應(yīng)力研究以及熱分析(實(shí)施例3)表明了在肟炔諾酯∶乳糖混合物中肟炔諾酯的穩(wěn)定性。
無(wú)定形肟炔諾酯是由DCM∶EtOH溶液制得的，在各種濕度條件下對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了研究以建立肟炔諾酯穩(wěn)定性的基線。為了模擬藥物產(chǎn)品，用如下四種方法之一來(lái)獲得非晶態(tài)的肟炔諾酯∶乳糖混合物從EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中共沉淀、噴霧干燥到無(wú)定形乳糖上、晶態(tài)混合物的碾磨、或無(wú)定形混合物的碾磨。還在不存在及存在等量乳糖的條件下研究了非晶態(tài)肟炔諾酯抵抗重結(jié)晶的物理穩(wěn)定性。
如下制備各樣品的物質(zhì)無(wú)定形肟炔諾酯將肟炔諾酯(200mg)溶解于5mL DCM和0.26mL乙醇中。將該溶液通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾并且在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)定形的固體。
無(wú)定形乳糖將FAST-FLO乳糖(516mg)溶解于17mL H2O中并使其通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾，然后將其凍干，得到一種干燥的物質(zhì)。但是，該固體是部分結(jié)晶的。
共沉淀的肟炔諾酯/乳糖將肟炔諾酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(91mg)溶解于143mLEtOH∶H2O(3.56∶1)中并使其通過(guò)0.45μm的過(guò)濾器過(guò)濾。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)定形的固體。
將肟炔諾酯(20mg)和FAST-FLO乳糖(180mg)溶解于65mL 2-丁醇∶水(68∶32)中并使其通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾。在30℃下減壓蒸發(fā)溶劑，得到一種非晶態(tài)的固體。
在60℃下將肟炔諾酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(90mg)溶解于29mL ACN∶H2O(2.6∶1)中并使其通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾。在35℃下減壓蒸發(fā)溶劑，得到一種非晶態(tài)的固體。
噴霧干燥的肟炔諾酯/乳糖將無(wú)定形乳糖放置于一個(gè)圓底燒瓶中并將其與一個(gè)真空泵連接。將肟炔諾酯在95∶5 EtOH∶H2O中的溶液(0.5mg/mL)通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾，然后將其噴灑到該含有乳糖的圓底燒瓶中，同時(shí)使用真空。肟炔諾酯溶液在乳糖固體表面進(jìn)行干燥，得到一種非晶態(tài)的肟炔諾酯。
將無(wú)定形乳糖在甲醇中的溶液施加到硅膠TLC上并在短波UV燈下進(jìn)行觀察。觀察到一個(gè)UV活性的斑點(diǎn)。乳糖本身沒(méi)有表現(xiàn)出UV活性的斑點(diǎn)。
碾磨的肟炔諾酯/乳糖將肟炔諾酯(50mg)和FAST-FLO乳糖(450mg)放置在一臺(tái)Wig-L-Bug碾磨機(jī)中，用棒將其碾磨20分鐘，得到非晶態(tài)的肟炔諾酯。
物理混合的肟炔諾酯/乳糖用刮勺將肟炔諾酯(2.2mg)和乳糖(2.6mg)在小瓶中混合1分鐘。向其中再另外加入一定數(shù)量的乳糖(4.6mg)，然后將其用刮勺再混合1分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作直至將所有的乳糖(9.0mg、2.6mg，一共18.8mg)都加入到其中。
無(wú)定形物質(zhì)的穩(wěn)定性研究將一個(gè)盛有少量無(wú)定形物質(zhì)的管瓶放置到一個(gè)包含鹽水溶液的濕度室中，然后將該室密封。在給定的時(shí)間點(diǎn)用PXRD對(duì)該樣品進(jìn)行分析。PXRD使用Cu Kα輻射(1.5406.A)在Shimadzu XRD-6000X-射線粉末衍射儀上進(jìn)行PXRD分析。該儀器配有一根細(xì)焦點(diǎn)的X-射線管。將該管的電壓和電流強(qiáng)度分別設(shè)置為40kV和40mA。將發(fā)散狹縫和散射狹縫設(shè)置為1°并將接受狹縫設(shè)置為0.15mm。用NaI閃爍檢測(cè)器來(lái)對(duì)衍射輻射進(jìn)行測(cè)定。使用3/分鐘(0.4秒/0.2步距)從2.5至40°2的一種雙-θ的θ連續(xù)掃描。每天對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行分析以檢查儀器定線。在石英進(jìn)樣管架上對(duì)各樣品進(jìn)行分析。
表6概括了該穩(wěn)定性研究的結(jié)果。該數(shù)據(jù)證明與單獨(dú)使用無(wú)定形肟炔諾酯相比，本發(fā)明所模擬的藥物產(chǎn)品表現(xiàn)出良好的物理穩(wěn)定性。在不存在乳糖的情況下，在0％的相對(duì)濕度下，無(wú)定形肟炔諾酯在低于3天的時(shí)間內(nèi)重結(jié)晶，在31％和76％的相對(duì)濕度下，在少于1天的時(shí)間內(nèi)重結(jié)晶。從EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中獲得的共沉淀物在0％RH下表現(xiàn)出穩(wěn)定性(即肟炔諾酯重結(jié)晶開(kāi)始)至90天或25天。在噴霧干燥或碾磨混合物中，肟炔諾酯在0％或31％RH下，在整個(gè)研究期間(97天)仍基本為非結(jié)晶態(tài)的形式。一種碾磨混合物在76％RH下表現(xiàn)出最好的穩(wěn)定性，穩(wěn)定非晶態(tài)的肟炔諾酯高至約82天。一種1∶1碾磨的無(wú)定形混合物出現(xiàn)部分結(jié)晶的肟炔諾酯并且在93天后，其仍然是部分結(jié)晶。從這些研究可以得出乳糖穩(wěn)定了基本為非結(jié)晶形式的肟炔諾酯的結(jié)論。
表6無(wú)定形肟炔諾酯的穩(wěn)定性
實(shí)施例3用常規(guī)的差示掃描量熱法(DSC)對(duì)實(shí)施例2中所制備的乳糖/肟炔諾酯混合物進(jìn)行熱分析。
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和結(jié)晶放熱曲線測(cè)定無(wú)定形物質(zhì)表現(xiàn)出反映該無(wú)定形形式物理穩(wěn)定性的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。將穩(wěn)定的混合物——肟炔諾酯∶乳糖(1∶9)混合物與各無(wú)定形物質(zhì)一起進(jìn)行檢查以獲得可看出與各單獨(dú)組分系統(tǒng)相比較而言的各混合物穩(wěn)定性的Tg值。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測(cè)量通常需要靠DSC進(jìn)行試驗(yàn)以獲得一種觀測(cè)玻璃化轉(zhuǎn)變活動(dòng)的最佳方法。無(wú)定形乳糖在114至115℃下表現(xiàn)出非常強(qiáng)的Tg活動(dòng)。但是，無(wú)定形的肟炔諾酯并沒(méi)有產(chǎn)生一致的Tg活動(dòng)。一些無(wú)定形肟炔諾酯樣品在122-123℃下產(chǎn)生了弱的Tg活動(dòng)，而另一些樣品表現(xiàn)出一種放熱現(xiàn)象，這可能是由于肟炔諾酯的結(jié)晶作用所造成的。所有的肟炔諾酯樣品在226-228℃下都表現(xiàn)出類似的吸熱現(xiàn)象。樣品的熱重分析(TGA)在該溫度下表現(xiàn)為快速失重，因此，高于220℃的吸熱作用主要與降解作用相關(guān)。Merck指數(shù)列舉出了在214-218℃下晶態(tài)肟炔諾酯的熔化溫度。
所用的另一種DSC法顯示出與肟炔諾酯的結(jié)晶作用相應(yīng)的一致的熱現(xiàn)象(Tc)。用這種熱現(xiàn)象(Tc)來(lái)測(cè)定不同模擬藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性。如果肟炔諾酯被乳糖所穩(wěn)定，則Tc溫度應(yīng)當(dāng)較高。
與純的無(wú)定形肟炔諾酯相比，所模擬的藥物產(chǎn)品沒(méi)有表現(xiàn)出或表現(xiàn)出了較高的結(jié)晶現(xiàn)象(Tc)(表7)。如果乳糖的確穩(wěn)定了無(wú)定形的肟炔諾酯，則該Tc數(shù)據(jù)與該物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相一致。
表7無(wú)定形混合物的Tc測(cè)定
實(shí)施例4濕法/干法將一種孕激素如肟炔諾酯溶解于一種適宜的溶劑如甲醇或乙醇中。然后將該溶液沉積到一種包含乳糖和一些其它添加劑的粉末床上。該沉積作用將會(huì)產(chǎn)生一些溶液的小滴，在混合同時(shí)將其噴灑到該粉末床上以防止成塊。在將所有的溶液都沉積了足夠的時(shí)間后，用真空和加熱來(lái)除去該溶劑。將預(yù)先確定的最小數(shù)量的溶劑除去后，將該混合物進(jìn)行進(jìn)一步的混合。例如在帶有葉輪或切削刀片的幾何滾筒混合器中來(lái)完成該混合，該混合進(jìn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間以傳遞如上所述的機(jī)械能從而制造出一種具有基本為非結(jié)晶形式的穩(wěn)定的孕激素的乳糖/孕激素粉末混合物。
權(quán)利要求
1.一種具有改善的溶解和釋放速率性質(zhì)的甾類激素產(chǎn)品，所說(shuō)的產(chǎn)品包含一種與賦形劑混合的基本為非晶形式的甾類激素，所說(shuō)的賦形劑穩(wěn)定了所說(shuō)的基本為非晶形的激素。
2.權(quán)利要求1的甾類激素產(chǎn)品，其中主要的賦形劑選自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖結(jié)合劑、纖維素、淀粉以及它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的甾類激素是孕激素和雌激素中的至少一種。
4.權(quán)利要求3的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的甾類激素是一種選自肟炔諾酯、甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、炔諾酮和去氧孕烯的孕激素。
5.權(quán)利要求4的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的甾類激素是肟炔諾酯并且所說(shuō)的賦形劑是乳糖。
6.權(quán)利要求3的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的產(chǎn)品是口服避孕產(chǎn)品和激素替代治療產(chǎn)品中的一種。
7.權(quán)利要求6的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的產(chǎn)品是一種包含約10μg至約50μg雌激素和/或約50μg至約300μg孕激素的口服避孕產(chǎn)品。
8.權(quán)利要求7的甾類激素產(chǎn)品，其中所說(shuō)的孕激素是肟炔諾酯并且所說(shuō)的賦形劑是乳糖。
9.一種制備具有改善的溶解和釋放速率性質(zhì)的甾類激素產(chǎn)品的方法，所說(shuō)方法包括的步驟有制備一種包含至少一種甾類激素和至少一種賦形劑的混合物；給予所說(shuō)混合物足夠的機(jī)械能以產(chǎn)生一種其中基本為非晶形式的激素被所說(shuō)賦形劑所穩(wěn)定的賦形劑/激素粉末混合物；和由粉末混合物形成所說(shuō)的產(chǎn)品。
10.權(quán)利要求9的方法，其中將至少約0.1hp-min/kg的機(jī)械能給予所說(shuō)的混合物以形成粉末混合物。
11.權(quán)利要求9的方法，其中給予該混合物機(jī)械能的步驟的另一個(gè)特征在于該混合物接受高能混合。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所說(shuō)的混合物包含一種比例為約1/1至約1/10的激素/賦形劑。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所說(shuō)的主要的賦形劑選自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、dextrate、纖維素、淀粉以及它們的混合物。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所說(shuō)的甾類激素是孕激素和雌激素中的至少一種。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所說(shuō)的甾類激素是一種選自肟炔諾酯、甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、炔諾酮以及去氧孕烯的孕激素。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所說(shuō)的甾類激素是肟炔諾酯并且所說(shuō)的賦形劑是乳糖。
17.權(quán)利要求9的方法，其中所說(shuō)的制備該混合物的步驟包括如下步驟制備一種在適宜溶劑中的激素溶液；將所說(shuō)溶液與所說(shuō)賦形劑均勻混合；和除去所說(shuō)的溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甾類激素產(chǎn)品，如口服避孕產(chǎn)品，包括至少一種與賦形劑混合并具有改善的溶解和釋放速率性質(zhì)的甾類活性成分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備該類甾類激素產(chǎn)品的方法，其中所說(shuō)激素和賦形劑的混合物接受了足夠的機(jī)械能從而形成一種其中基本為非晶態(tài)形式的激素產(chǎn)品被賦形劑所穩(wěn)定的粉末混合物。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1489468SQ01822557
公開(kāi)日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2001年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月14日
發(fā)明者T·舒爾茨, B·A·克拉克, A·法佐內(nèi), T 舒爾茨, 克拉克, 裟 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司