專利名稱：含有非甾類抗雄激素和egfr酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在治療或預(yù)防前列腺癌的新方法中使用的含有抗雄激素和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的聯(lián)合治療產(chǎn)品。本發(fā)明也涉及含有該聯(lián)合治療產(chǎn)品的藥物組合物，和涉及聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備治療或預(yù)防前列腺癌的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及該聯(lián)合治療產(chǎn)品抑制前列腺的癌性細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)變的用途。另一方面，發(fā)明涉及聯(lián)合治療產(chǎn)品抑制前列腺細(xì)胞向癌性細(xì)胞轉(zhuǎn)變的用途，即作為前列腺癌化學(xué)性預(yù)防劑(chemopreventative agents)的化合物的聯(lián)合。
早期和晚期的前列腺癌通常是激素依賴性的，因而，至少在最初期對(duì)于抑制雄激素驅(qū)動(dòng)的經(jīng)由雄激素受體的生長(zhǎng)信號(hào)是敏感的。通過手術(shù)閹割或者化學(xué)性閹割可以達(dá)到去除雄激素的目的，例如使用促黃體激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑如戈舍瑞林或亮丙瑞林或LHRH拮抗劑。使用抗雄激素治療也可起到抑制雄激素的作用，例如使用非甾類抗雄激素如比卡魯胺(或其對(duì)映體)、氟他胺和尼魯米特?？剐奂に貏┑奶匦院陀行砸延芯C述報(bào)道，例如下列文獻(xiàn)，所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考比卡魯胺，BJA Furr等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25，G JC Kolvenbag等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79，和歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?100172，在所述歐洲專利申請(qǐng)中其是在實(shí)施例6中以第8化合物列于表中；氟他胺，R O Neri，J.Drug Develop.，1987，1(Suppl.)，5-9和Urology，1989，34(Suppl.4)，19-21，以及英國(guó)聯(lián)合王國(guó)申請(qǐng)?zhí)?360001；尼魯米特，M G Harris等，Drugs and Aging，1993，3，9-25和英國(guó)聯(lián)合王國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?518444。
然而，由于前列腺癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)的最終轉(zhuǎn)變和/或雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞的克隆選擇，所以抗雄激素治療的益處通常是短暫的。應(yīng)當(dāng)理解，在本專利說明書中，任何提到抑制前列腺癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)變之處，均認(rèn)為與有關(guān)抑制雄激素-非依賴性前列腺癌細(xì)胞的克隆選擇相等同。
近年來，業(yè)已發(fā)現(xiàn)一些生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶在介導(dǎo)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號(hào)的傳遞過程中是重要的。它們是跨越細(xì)胞膜的大的蛋白質(zhì)，擁有生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域和起激酶功能的使蛋白中的酪氨酸磷酸化從而影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。
基于結(jié)合不同受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子家族的各種受體酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。分類包括I類受體酪氨酸激酶，其含有EGF家族的受體酪氨酸激酶，如EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受體；II類受體酪氨酸激酶，其包括胰島素家族的受體酪氨酸激酶，如胰島素和IGFI受體及胰島素相關(guān)受體(IRR)，和III類受體酪氨酸激酶，其包括血小板-衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)家族的受體酪氨酸激酶，如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受體。
已知I類激酶如EGF家族的受體酪氨酸激酶頻見于一般人上皮癌如前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.，1992，24，481)中。因而，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于選擇性抑制劑前列腺癌生長(zhǎng)應(yīng)當(dāng)具有作用。
從歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?566226和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/33980及WO97/30034得知，一些在4-位有苯胺基取代的喹唑啉衍生物具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性并且是癌組織包括前列腺癌增殖的抑制劑。J RWoodburn等在Proc.Amer.Assoc.Cancer Research，1997，38，633和Pharmacol.Ther..1999，82，241-250中，已經(jīng)公開了化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(此后用代碼數(shù)字ZD1839表示)是強(qiáng)力的EGFR TKI。
由國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/30347進(jìn)一步得知，一些在4-位有苯胺基取代的結(jié)構(gòu)相關(guān)的喹唑啉衍生物也具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。在WO 99/55683中，已經(jīng)公開了化合物N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-胺或其可藥用鹽(有關(guān)代碼CP 358774和OSI-774，此后用代碼CP 358774表示)是EGFR TKI。
由國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/38983進(jìn)一步得知，一些在4-位有苯胺基取代的其他結(jié)構(gòu)相關(guān)喹唑啉衍生物也具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。在J.Med.Chem.，1999，42，1803-1815和WO 00/31048中，已經(jīng)公開了化合物6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(有關(guān)代碼PD 183805和CI 1033，此后用代碼CI 1033表示)是EGFR TKI。
由國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/02266進(jìn)一步得知，一些其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的雜環(huán)衍生物也具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。例如，化合物4-[(IR)-I-苯乙胺]-6-(4-羥苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(有關(guān)代碼PKI-166、CGP75166和CGP 59326，此后用代碼PKI-166表示)是EGFR TKI。
由歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?787722和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/50038、WO99/09016及WO 99/24037進(jìn)一步得知，一些在4-位有苯胺基取代的其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的喹唑啉衍生物也具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。例如，化合物N-[4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]丁基-2-卡因酰胺(有關(guān)代碼CL-387785和EKB-785，此后用代碼CL-387785表示)是EGFRTKI。
由Nature Medicine，2000，6，1024-1028和美國(guó)專利6,002,008進(jìn)一步得知，一些在4-位有苯胺基取代的其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的喹啉衍生物也具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。例如，化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-6-(4-二甲基氨基丁-2(E)-烯氨)-7-乙氧喹啉(此后用代碼EKB-569表示)是EGFR TKI。
歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?566226和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/33980進(jìn)一步指出，其中公開的EGFR TKI化合物可作為單獨(dú)治療成分而施用以提供抗增生作用，或者與一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)如細(xì)胞毒素劑或細(xì)胞抑制劑一起施用，所述抗腫瘤物質(zhì)選自例下列物質(zhì)有絲分裂抑制劑，如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓；微管蛋白分解抑制劑如紫杉酚；烷化劑，如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝劑，如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲，或者例如下列物質(zhì)在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?39362中公開的一種優(yōu)選的抗代謝劑，如N-{5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰}-L-谷氨酸；嵌入抗生素，如阿霉素、絲裂霉素和博萊霉素；酶，如天冬酰胺酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如依托泊苷和喜樹堿；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如干擾素；抗激素，如抗雌激素如他莫昔芬，例如抗雄激素如4′-氰-3-(4-氟苯砜基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺(比卡魯胺)或者例如LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林以及激素合成抑制劑，例如歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?296749中公開的芳香酶抑制劑，譬如2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]雙(2-乙基丙腈)，以及例如5α-還原酶的抑制劑如17β-(N-叔-丁基氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄-1-烯-3-烷酮。
美國(guó)專利5,985,877公開了酪氨酸激酶抑制劑和化學(xué)性閹割聯(lián)合治療前列腺癌。該文獻(xiàn)涉及與神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合的酪氨酸激酶受體抑制劑，尤其是trkA、trkB或trkC的抑制劑。施用LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑如戈舍瑞林或亮丙瑞林，可以常規(guī)地取得化學(xué)性閹割的效果。在一相關(guān)的公開中，D J George等于Cancer Research，1999，59，2395-2401中陳述酪氨酸激酶抑制劑可以與手術(shù)閹割或者與使用亮丙瑞林得到的化學(xué)性閹割聯(lián)合以取得Dunning R-3327 H大鼠前列腺癌組織回縮的效果。
S Yeh等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，5458-5463中公開了從LNCaP前列腺癌細(xì)胞系的研究中得出結(jié)論經(jīng)由HER2/neu蛋白(I類或EGFR家族酪氨酸激酶的成員)的細(xì)胞信號(hào)可以在相對(duì)缺乏雄激素時(shí)激活雄激素受體，以及這可能代表前列腺癌細(xì)胞由雄激素-依賴性轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に?非依賴性狀態(tài)的一種途徑。注意到非甾類抗雄激素羥氟他胺能夠部分阻斷HER2/neu蛋白導(dǎo)致的雄激素受體激活。提出了HER2/neu蛋白抑制劑可用于治療前列腺癌。
K Griffiths等在European Urology，1997，32(suppl.3)，24-40中公開了有關(guān)LNCaP前列腺癌細(xì)胞系研究的類似結(jié)果。注意到非甾類抗雄激素比卡魯胺(注冊(cè)商標(biāo)Casodex)能夠部分阻斷EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)。提出了特異性酪氨酸激酶抑制劑通過遏制前列腺癌進(jìn)展而能夠用于治療前列腺癌，同時(shí)給出了的癌細(xì)胞通過激活另外的通路而繞過特異信號(hào)通路阻滯的能力的警告。
我們已經(jīng)意想不到地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)治療反應(yīng)的一種或多種程度(extent)、反應(yīng)速度、疾病進(jìn)展時(shí)間和生存率，在前列腺癌治療中聯(lián)合應(yīng)用特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)。更具體而言，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于抑制前列腺癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)變特別有效，因此聯(lián)合對(duì)于疾病進(jìn)展時(shí)間和生存率具有顯著效果。更預(yù)期聯(lián)合應(yīng)用特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有防止遺傳上具有前列腺癌患病傾向的男性發(fā)生前列腺癌的有益效果。
據(jù)信，在前列腺癌治療中，聯(lián)合應(yīng)用特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑的有益效果可能是由于雄激素和EGFR酪氨酸激酶信號(hào)通路之間功能性′交互作用′的結(jié)果，所述EGFR酪氨酸激酶信號(hào)通路導(dǎo)致抑制前列腺癌細(xì)胞由雄激素-依賴性向雄激素-非依賴性狀態(tài)的進(jìn)展。如L J Denis和K Griffiths在Seminars in SurgicalOncology，2000，18，52-74中所討論的那樣，據(jù)信，二氫睪酮雄激素受體復(fù)合物與DNA的結(jié)合修飾毗鄰DNA鏈的形狀以促進(jìn)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子信號(hào)激活的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，經(jīng)手術(shù)或化學(xué)性閹割去除雄激素并不象降低睪酮水平并隨之減少二氫睪酮雄激素受體復(fù)合物的量那樣影響′交互作用′現(xiàn)象。相反，正如前面Yeh等和Griffiths等的研究所指出的那樣，恰恰帶來抗雄激素對(duì)生長(zhǎng)因子刺激前列腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的作用，抗雄激素雄激素受體復(fù)合物可以直接或間接參與雄激素和生長(zhǎng)因子信號(hào)通路之間的′交互作用′并部分抑制生長(zhǎng)因子驅(qū)動(dòng)的生長(zhǎng)。
另外，可以理解經(jīng)手術(shù)或化學(xué)性閹割去除雄激素并不能防止源于腎上腺的雄激素對(duì)前列腺癌生長(zhǎng)的影響。相反，抗雄激素治療拮抗不管是源自睪丸還是腎上腺的雄激素。
應(yīng)當(dāng)懂得，與包含手術(shù)或化學(xué)性閹割和EGFR TKI的聯(lián)合相比較，尚無(wú)使用含有抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合的等價(jià)概念或效果。
本發(fā)明的一個(gè)方面，是提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
本發(fā)明產(chǎn)品也能夠在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺的非惡性疾病如良性前列腺肥大(BPH)中同時(shí)、順次或分隔使用。
在合適的本發(fā)明治療產(chǎn)品中，非甾類抗雄激素選自例如比卡魯胺(或其對(duì)映體)、氟他胺和尼魯米特。優(yōu)選地，聯(lián)合治療產(chǎn)品的非甾類抗雄激素組分是比卡魯胺。
在合適的本發(fā)明治療產(chǎn)品中，EGFR TKI選自例如ZD1839、CP358774、CI 1033、PKI-166、CL-387785和EKB-569。優(yōu)選地，聯(lián)合治療產(chǎn)品的EGFR TKI組分是ZD1839或CP 358774。更優(yōu)選地，聯(lián)合治療產(chǎn)品的EGFR TKI組分是ZD1839。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明治療產(chǎn)品的抗雄激素和EGFR TKI組分并非必須同時(shí)給藥。順次或分隔應(yīng)用這些組分也可提供所需的有益效果，而且這樣的應(yīng)用也落入本發(fā)明產(chǎn)品的限定范圍之內(nèi)。每種藥劑的吸收速率、代謝和排泄速率等因素將影響其在腫瘤部位的存在量。在臨床醫(yī)師思考需要聯(lián)合施用兩種藥劑來治療臨床病癥以期獲得有益效果時(shí)，這些因素是臨床醫(yī)師所常規(guī)考慮的，而且也完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能之內(nèi)。
也應(yīng)當(dāng)懂得，本發(fā)明聯(lián)合治療產(chǎn)品定義為按照例如反應(yīng)程度、反應(yīng)速度、疾病進(jìn)展時(shí)間或存活期作為測(cè)量指標(biāo)，能夠提供協(xié)調(diào)效應(yīng)的產(chǎn)品，即優(yōu)于如果按照聯(lián)合產(chǎn)品中一種或其它組分以其常規(guī)劑量施用所取得的治療效果。舉例來說，如果聯(lián)合產(chǎn)品的治療效果優(yōu)于單獨(dú)施用非甾類抗雄激素或者單獨(dú)施用EGFR TKI所達(dá)到的效果，那么聯(lián)合產(chǎn)品的效應(yīng)是協(xié)同效應(yīng)。而且，如果在對(duì)單獨(dú)的非甾類抗雄激素或單獨(dú)的EGFR TKI不反應(yīng)(或反應(yīng)很差)的一群患者中取得有益療效的話，則聯(lián)合產(chǎn)品的效果是協(xié)同效應(yīng)。另外，以例如反應(yīng)程度、反應(yīng)速率、疾病進(jìn)展時(shí)間或存活期為測(cè)量指標(biāo)，如果一種組分按照其常規(guī)劑量給藥、其它組分按照減少的劑量給藥，而能取得等同于聯(lián)合產(chǎn)品中的組分按常量給藥時(shí)的治療效果的話，則稱聯(lián)合產(chǎn)品提供了協(xié)同效應(yīng)。特別是，如果聯(lián)合產(chǎn)品中EGFR TKI組分的常規(guī)劑量可以減少而不減低一種或多種反應(yīng)程度、反應(yīng)速率、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活數(shù)據(jù)，特別是不減少反應(yīng)持續(xù)期間，而很少具有較每種組分按常規(guī)劑量使用時(shí)出現(xiàn)的那些惱人的副作用的話，則確實(shí)存在協(xié)同效應(yīng)。
本發(fā)明的一優(yōu)選方面，提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
本發(fā)明的治療產(chǎn)品可以藥物組合物形式施用。根據(jù)本發(fā)明，提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中使用的藥物組合物，其含有與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合或混合的非甾類抗雄激素和EGFR TKI。
應(yīng)當(dāng)懂得，本發(fā)明藥物組合物包括含有非甾類抗雄激素、EGFRTKI和可藥用稀釋劑或載體的組合物。該組合物方便地提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)使用的本發(fā)明治療產(chǎn)品。
本發(fā)明藥物組合物也包括分隔的包括第一組合物和第二組合物的組合物，其中，第一組合物含有非甾類抗雄激素和可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有EGFR TKI和可藥用稀釋劑或載體。該組合物方便地提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中順次或分隔使用的本發(fā)明的治療產(chǎn)品，但是分隔組合物也可同時(shí)施用。通常，該本發(fā)明藥物組合物包括第一容器和第二容器的試劑盒，其中，第一容器盛有含非甾類抗-雄激素的適宜組合物，而第二容器盛有含EGFR TKI的適宜組合物。
本發(fā)明組合物可以采用適于口服使用的劑型(例如片劑、膠囊、含水或油性混懸劑、乳液、可分散粉末或顆粒劑)，適于局部使用的劑型(例如霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、含水或油性溶液或者混懸劑；例如適于在透皮貼劑內(nèi)使用的劑型)，適于非胃腸道給藥的劑型(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水或油溶液或混懸液)或者適于直腸給藥的栓劑。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物采用適于口服使用的劑型，譬如片劑或者膠囊。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法和常規(guī)可藥用稀釋劑或載體，可以制得本發(fā)明組合物。
適合用于制備片劑劑型的可藥用稀釋劑或載體，包括例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑或崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如明膠或淀粉；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧劑，如抗壞血酸。片劑劑型可以包衣也可以不包衣，包衣的目的是為了改變其在胃腸道中的崩解作用以及活性組分的后繼吸收，或者是為了改進(jìn)穩(wěn)定性和/或外觀，在這兩種情況下，均可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)包衣劑和方法進(jìn)行包衣。
口服給藥組合物可以是硬明膠膠囊形式，其中活性組分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者呈軟明膠膠囊形式，其中活性組分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供前述定義的藥物組合物，其中非甾類抗雄激素是比卡魯胺，而EGFR TKI是ZD1839。
本聯(lián)合治療產(chǎn)品的藥物組合物中每一活性組分的量，將必要地依受治宿主和具體給藥途徑的不同而異。對(duì)于非甾類抗雄激素組分來說，用于口服給藥的片劑或膠囊一般含有例如約20mg～1g活性組分。當(dāng)非甾類抗雄激素組分是比卡魯胺時(shí)，口服給藥用的常規(guī)片劑制劑含有50～300mg的活性組分，方便地為50mg、80mg、150mg或300mg的活性組分，優(yōu)選含有150mg活性組分。對(duì)于EGFR TKI組分，口服給藥的片劑或膠囊制劑也一般含有例如，約20mg～1g的活性組分。當(dāng)EGFR TKI是ZD1839時(shí)，口服給藥用的常規(guī)片劑制劑可含有50mg、100mg、250mg或500mg的活性組分。
通常，ZD1839的日口服劑量大于150mg，例如，范圍為150～750mg，優(yōu)選范圍為200～500mg。對(duì)于單個(gè)劑型，活性組分可與適宜和常量的賦形劑結(jié)合，賦形劑的用量可占組合物重量的約5至約98％。單位劑型一般含有約20mg～約500mg的每種活性組分?；蛘?，每種活性組分分別與一種或多種賦形劑結(jié)合而產(chǎn)生兩-部分的劑型(two-partdosage form)。在后一種情況下，本發(fā)明藥物組合物包括第一容器和第二容器的試劑盒，其中，第一容器盛有含非甾類抗-雄激素的適宜組合物，而第二容器盛有含EGFR TKI的適宜組合物。此類試劑盒可以是例如，使得打算治療患者前列腺癌的醫(yī)師可以選擇每種活性組分合適的量和每種活性組分的給藥次序及給藥時(shí)間。治療前列腺癌患者領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以很方便地選擇每種活性組分的合適的常用劑量及合適的給藥程序。
本發(fā)明的另一方面，我們已經(jīng)意想不到地發(fā)現(xiàn)，可以減少聯(lián)合治療產(chǎn)品中EGFR TKI組分的常規(guī)劑量而不減低一種或多種反應(yīng)程度、反應(yīng)速率、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活數(shù)據(jù)，特別是不減少反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，而具有很少惱人的副作用，這是本發(fā)明協(xié)同效應(yīng)的一個(gè)方面。更具體而言，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非甾類抗雄激素比卡魯胺與EGFR TKI ZD1839聯(lián)合應(yīng)用，ZD1839的200～500mg優(yōu)選日口服劑量可以降至約150mg或更少，優(yōu)選降至30～100mg，而不減少反應(yīng)持續(xù)時(shí)間并且具有更少副作用。打算治療患者前列腺癌的醫(yī)師知道如何選擇EGFR TKI(如ZD1839)的合適劑量以及其給藥次序與給藥時(shí)間。例如，對(duì)進(jìn)展性前列腺癌，醫(yī)師將會(huì)使用非甾類抗雄激素如比卡魯胺的常規(guī)劑量，優(yōu)選150mg的日口服劑量，同時(shí)降低EGFR TKI的滴定劑量，將會(huì)監(jiān)測(cè)個(gè)體患者前列腺特異抗原(PSA)水平，PSA水平下降是已良好建立的治療進(jìn)展性前列腺癌患者取得有益效果的標(biāo)志。該有益效果可以是繼續(xù)抑制前列腺癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)變的結(jié)果。因此，此種聯(lián)合對(duì)疾病進(jìn)展時(shí)間和存活數(shù)據(jù)保持顯著療效，同時(shí)減少了EGFR TKI治療所引起的副作用。
本發(fā)明的一個(gè)方面，提供含有劑量為50～300mg、優(yōu)選150mg非甾類抗雄激素比卡魯胺和劑量約150mg或更少、優(yōu)選30～100mg EGFRTKI ZD1839及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面，提供包括第一組合物和第二組合物的藥物組合物，其中，第一組合物含有劑量為50～300mg、優(yōu)選150mg的非甾類抗雄激素比卡魯胺和可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有劑量為約150mg或更少、優(yōu)選30mg～100mg的EGFR TKI ZD1839和可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的這兩個(gè)方面，非甾類抗雄激素比卡魯胺是按照50～300mg、優(yōu)選150mg的日口服劑量給藥，而EGFR TKI ZD1839按照約150mg或更少、優(yōu)選30～100mg的日口服劑量給藥的。
本發(fā)明再一方面，提供前述定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備同時(shí)、順次或分隔施用于溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行詮亩委熁蝾A(yù)防前列腺癌的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面，提供治療或預(yù)防前列腺癌的方法，其包括向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用有效量的前述定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
本發(fā)明聯(lián)合治療產(chǎn)品，可進(jìn)一步含有其它步驟或者組分，它們與已經(jīng)存在的抗雄激素組分一起提供總的或最大的雄激素阻斷效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素、化學(xué)性閹割劑和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
在一適宜的本發(fā)明的治療產(chǎn)品中，化學(xué)性閹割劑是LHRH、LHRH激動(dòng)劑如戈舍瑞林或亮丙瑞林或者LHRH拮抗劑，所述閹割劑按照常規(guī)給藥程序以其常規(guī)劑量給藥。
本發(fā)明優(yōu)選的方面，提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素比卡魯胺、選自戈舍瑞林和亮丙瑞林的化學(xué)性閹割劑和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中使用的藥物組合物，其含有與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合或混合的非甾類抗雄激素、化學(xué)性閹割劑和EGFR TKI。
本發(fā)明另一方面，提供前述剛剛定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用以治療或預(yù)防前列腺癌的藥物中的用途。
本發(fā)明還一方面，提供治療或預(yù)防前列腺癌的方法，其包括向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用有效量的前述剛剛定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
本發(fā)明再一方面，提供手術(shù)閹割與含有非甾類抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用以治療或預(yù)防前列腺癌的藥物中的用途的聯(lián)合。
本發(fā)明還一方面，提供治療或預(yù)防前列腺癌的方法，其包括手術(shù)閹割與向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用有效量含有非甾類抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品的聯(lián)合。
在本發(fā)明第二部分，我們意外地發(fā)現(xiàn)，含有特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合治療產(chǎn)品不僅對(duì)已轉(zhuǎn)變的前列腺癌細(xì)胞有效，而且對(duì)正常和異常的固有生長(zhǎng)(constitutive growth)也有效，對(duì)前列腺的非惡變細(xì)胞、上皮細(xì)胞或者基質(zhì)細(xì)胞也有效。已經(jīng)確立了這樣的觀點(diǎn)在前列腺組織的上皮或基質(zhì)中，雄激素如睪酮尤其是二氫睪酮刺激正常生長(zhǎng)。前列腺細(xì)胞的固有生長(zhǎng)包括細(xì)胞的非-雄激素依賴性基線更新(baseline turnover)。因此，特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合可用于減少、優(yōu)選是抑制前列腺細(xì)胞特別是前列腺基質(zhì)細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。
業(yè)已知道，當(dāng)惡性變發(fā)展時(shí)，正常前列腺上皮外觀有一系列的變化。在正常前列腺上皮中，細(xì)胞具有標(biāo)準(zhǔn)大小的核和標(biāo)準(zhǔn)的染色質(zhì)水平，而早期的侵襲性前列腺癌細(xì)胞則具有顯著增大的細(xì)胞核或核仁，并且染色質(zhì)水平也顯著增高。在疾病進(jìn)展中期，以前列腺上皮內(nèi)瘤(PIN)作為該期的識(shí)別標(biāo)志，一般而言，核的大小已經(jīng)開始增大且染色質(zhì)水平已經(jīng)開始增加。本發(fā)明特定非甾類抗雄激素和特定EGFR酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合，可以抑制正常前列腺細(xì)胞尤其是前列腺上皮細(xì)胞從正常狀態(tài)向PIN狀態(tài)轉(zhuǎn)變。所述聯(lián)合也可抑制PIN細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供在減少、優(yōu)選是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的同時(shí)、順次或分隔使用的含有抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的這一第二部分，本發(fā)明對(duì)于防止遺傳上易于患前列腺癌的男性發(fā)生前列腺癌是非常有益的。按照發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，可用常規(guī)方法將患者進(jìn)行分類，所述方法譬如，通過家族史調(diào)查和在一定期間內(nèi)跟蹤測(cè)定血液中特定蛋白質(zhì)如PSA以及評(píng)估PIN的含量。
根據(jù)本發(fā)明的這一優(yōu)選方面，提供在減少、尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，也提供用于減少、尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的藥物組合物，其含有與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合或混合的非甾類抗雄激素和EGFR TKI。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，也提供用于減少、尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的藥物組合物，其含有劑量為50～300mg、優(yōu)選150mg的非甾類抗雄激素比卡魯胺，和劑量約150mg或更少、優(yōu)選30～100mg的EGFR TKI ZD1839，以及可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的另一方面，提供用于減少、尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的包括第一和第二組合物的藥物組合物，其中，第一組合物含有非甾類抗雄激素和可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有EGFR TKI和可藥用稀釋劑或載體。優(yōu)選地，非甾類抗雄激素是比卡魯胺而EGFR TKI是ZD1839。
本發(fā)明還一方面，提供用于減少尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的包括第一和第二組合物的藥物組合物，其中，第一組合物含有劑量為50～300mg、優(yōu)選150mg的非甾類抗雄激素比卡魯胺和可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有劑量約150mg或更少、優(yōu)選為30mg～100mg的EGFR TKI ZD1839和可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的這三個(gè)方面，非甾類抗雄激素比卡魯胺日口服給藥劑量為50～300mg，優(yōu)選150mg，而EGFR TKI ZD1839的日口服劑量為200～500mg，優(yōu)選150mg或更少，更優(yōu)選為30～100mg。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，將進(jìn)一步提供前述定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備用于減少、尤其是抑制需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行缘那傲邢偌?xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的同時(shí)、順次或分隔施用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供用于減少、尤其是抑制需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的方法，其包括向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用有效量的前述定義的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
前述定義的細(xì)胞轉(zhuǎn)變的抑制，涉及聯(lián)合治療。采用如下的順次治療可能是有益的，例如，約1～6個(gè)月的第一治療期，此期間施用常規(guī)劑量的EGFR TKI如ZD1839，接著進(jìn)行約1～6個(gè)月的第二治療期，此期間施用常規(guī)劑量的抗雄激素如比卡魯胺。因此，使得有一個(gè)期間，在此期間一些前列腺組織固有生長(zhǎng)，從而使組織萎縮程度減至最小。
或者，聯(lián)合治療可包括連續(xù)施用抗雄激素組分如比卡魯胺和間斷施用EGFR TKI如ZD1839。EGFR TKI的間斷治療可包括例如，包括涉及施用約一個(gè)月EGFR TKI的第一階段，接著進(jìn)行涉及施用約1個(gè)月不含EGFR TKI藥物的第二階段的兩個(gè)月的周期治療。此后可進(jìn)一步實(shí)施此類2個(gè)月的周期治療。試驗(yàn)方法在動(dòng)物的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法和/或在人類男性的合適的臨床試驗(yàn)均可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明聯(lián)合治療產(chǎn)品的活性。體外試驗(yàn)方法雄激素-依賴性或雄激素-非依賴性人前列腺癌細(xì)胞系暴露于體外不同濃度的本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品中的抗雄激素或EGF TKI組分之中，或者暴露于不同濃度的兩種組分的聯(lián)合產(chǎn)品中。于是，可以測(cè)定聯(lián)合處理在反應(yīng)程度和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間方面的效果。例如，可以使用人前列腺DU145細(xì)胞、TSU-PR1細(xì)胞、CWR22細(xì)胞，PC-3細(xì)胞或LNCaP細(xì)胞。使用例如標(biāo)準(zhǔn)軟瓊脂集落形成分析法或者例如標(biāo)準(zhǔn)MTT分析法，可以評(píng)價(jià)生長(zhǎng)抑制。使用例如標(biāo)準(zhǔn)ELISA分析法(例如購(gòu)自德國(guó)Boehringer，Mannheim的Cell Death Detection ELISA Plus Kit)，可以評(píng)定細(xì)胞凋亡。因而，可以證明例如，用抗雄激素和EGFR TIC聯(lián)合治療與每一組分以不出現(xiàn)明顯毒性的濃度單獨(dú)使用時(shí)所能取得的最大效果相比，取得了細(xì)胞生長(zhǎng)抑制增加的效果，而且例如，每一組分的劑量效應(yīng)曲線可以位移以顯示出聯(lián)合使用時(shí)的更強(qiáng)效力。體內(nèi)試驗(yàn)方法衍生自前列腺癌組織或細(xì)胞系的腫瘤，可在動(dòng)物如大鼠或小鼠中生長(zhǎng)，特別是在無(wú)胸腺裸鼠或大鼠中生長(zhǎng)。接種或植入后，腫瘤細(xì)胞或組織生長(zhǎng)，用本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品治療受試動(dòng)物，評(píng)價(jià)每個(gè)治療程序之前、期間和之后的腫瘤大小，以提供治療療效的指征。
例如，可使用涉及按照J(rèn) T Isaacs等人，Cancer Research，1981，41，5070-5075和Cancer Research，1989，49，6290-6294以及D J George等人，Cancer Research，1999，59，2395-2401公開的一般方法，在成年雄性同系繁殖的Copenhagen大鼠中植入Dunning R-3327 H前列腺癌組織并使之生長(zhǎng)的異種移植模型。通過球磨機(jī)將受試化合物懸浮在例如吐溫80(注冊(cè)商標(biāo))中，例如約16個(gè)小時(shí)，并且經(jīng)管飼法口服給藥?？梢宰C明口服施用抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合產(chǎn)品，引起組織增生的實(shí)質(zhì)性減少(例如，對(duì)切除的異種移植組織作常規(guī)的Ki67免疫染色進(jìn)行檢測(cè)到的結(jié)果)及腫瘤生長(zhǎng)速度實(shí)質(zhì)性和持續(xù)性降低。
例如，使用涉及T G Pretlow等人，Cancer Research，1994，54，6049-6052和Cancer Research，1996，56，3042-3046公開的一般方法，在植入雄性裸鼠中人CWR22雄激素-依賴性前列腺癌并使之生長(zhǎng)的異種移植物模型，可以證明口服施用抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合產(chǎn)品，引起組織增生的實(shí)質(zhì)性減少(例如，通過對(duì)切除的異種移植組織作常規(guī)Ki67免疫染色所測(cè)得的結(jié)果)及腫瘤生長(zhǎng)速度實(shí)質(zhì)性和持續(xù)性下降。
例如，使用涉及在雄性裸鼠中植入人PC-3或TSU-PR1前列腺癌并使之生長(zhǎng)的異種移植物模型，可以證明口服施用抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合產(chǎn)品，引起腫瘤生長(zhǎng)速度的實(shí)質(zhì)性和持續(xù)性下降。人臨床試驗(yàn)對(duì)出現(xiàn)前列腺癌的患者進(jìn)行疾病分期評(píng)定，并以PSA水平用作為適合腫瘤的標(biāo)志。具有適宜入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被分配到該臨床試驗(yàn)中。對(duì)一組患口服施用抗雄激素比卡魯胺，第二組患者口服施用抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839的聯(lián)合制品。定期采集血液樣本，并分析PSA水平。使用直腸指診(DRE)、計(jì)算機(jī)輔助的X線斷層(CAT)掃描和前列腺組織活組織檢查采樣，評(píng)定一種或多種局限性前列腺腫瘤生長(zhǎng)。使用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)定義臨床反應(yīng)。例如，完全反應(yīng)定義為腫塊完全退縮，部分反應(yīng)定義為最初腫瘤體積縮小50％或更多，而疾病穩(wěn)定定義為腫瘤體積縮小小于50％或者腫瘤體積沒有增加。
在患有BPH的患者也可進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一聯(lián)合治療產(chǎn)品，含有在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的非甾類抗雄激素和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。
2.按照權(quán)利要求1的聯(lián)合治療產(chǎn)品，含有在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的非甾類抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKIZD1839。
3.在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中使用的藥物組合物，其包括與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合或混合的非甾類抗雄激素和EGFR TKI。
4.按照權(quán)利要求3的在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)使用的藥物組合物，含有非甾類抗雄激素、EGFR TKI和可藥用稀釋劑或載體。
5.按照權(quán)利要求3的在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的藥物組合物，包括第一組合物和第二組合物的試劑盒，其中第一組合物含有非甾類抗雄激素盒可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有EGFR TKI和可藥用稀釋劑或載體。
6.按照權(quán)利要求3～5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中非甾類抗雄激素是比卡魯胺而EGFR TKI是ZD1839。
7.按照權(quán)利要求3～5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中非甾類抗雄激素是日口服劑量為50～300mg的比卡魯胺。
8.按照權(quán)利要求3～5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中EGFR TKI是日口服劑量為200～500mg的ZD1839。
9.按照權(quán)利要求3～5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中EGFR TKI是日口服劑量約150mg或更少的ZD1839。
10.按照權(quán)利要求3的藥物組合物，含有劑量范圍為50～300mg的非甾類抗雄激素比卡魯胺、劑量約150mg或更少的EGFR TKIZD1839，和可藥用稀釋劑或載體。
11.按照權(quán)利要求3的藥物組合物，包括含有劑量范圍為50～300mg非甾類抗雄激素比卡魯胺和可藥用稀釋劑或載體的第一組合物，和含有劑量約150mg或更少EGFR TKI ZD1839和可藥用稀釋劑或載體的第二組合物。
12.權(quán)利要求1或2的聯(lián)合治療產(chǎn)品在制備同時(shí)、順次或分隔施用于溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行砸灾委熤委熁蝾A(yù)防腫瘤的藥物中的用途。
13.治療或預(yù)防前列腺癌的方法，其包括向溫血?jiǎng)游锶缛祟惸行酝瑫r(shí)、順次或分隔施用有效量的權(quán)利要求1或2的聯(lián)合治療產(chǎn)品或者有效量的權(quán)利要求3～11的藥物組合物。
14.在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素、化學(xué)性閹割劑和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
15.按照權(quán)利要求14的聯(lián)合治療產(chǎn)品，包括在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的非甾類抗雄激素比卡魯胺、選自戈舍瑞林和亮丙瑞林的化學(xué)性閹割劑和EGFR TKI ZD1839。
16.在減少需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的同時(shí)、順次或分隔使用的含有抗雄激素和EGFR TKI的聯(lián)合治療產(chǎn)品。
17.按照權(quán)利要求16的聯(lián)合治療產(chǎn)品，含有在減少需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的同時(shí)、順次或分隔使用的抗雄激素比卡魯胺和EGFR TKI ZD1839。
18.用于減少需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的藥物組合物，其含有與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合或混合的非甾類抗雄激素和EGFR TKI。
19.按照權(quán)利要求18的用于減少需要治療的人的前列腺細(xì)胞向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的藥物組合物，包括第一組合物和第二組合物的試劑盒，其中第一組合物含有非甾類抗雄激素和可藥用稀釋劑或載體，而第二組合物含有EGFR TKI和可藥用稀釋劑或載體。
20.按照權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中非甾類抗雄激素是比卡魯胺而EGFR TKI是ZD1839。
21.按照權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中非甾類抗雄激素是日口服劑量為50～300mg的比卡魯胺。
22.按照權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中EGFR TKI是日口服劑量為200～500mg ZD1839。
23.按照權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中EGFR TKI是日口服劑量約150mg或更少的ZD1839。
全文摘要
本發(fā)明涉及在協(xié)同治療或預(yù)防前列腺癌中同時(shí)、順次或分隔使用的含有非甾類抗雄激素和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的聯(lián)合治療產(chǎn)品。更具體而言，本發(fā)明產(chǎn)品有效抑制前列腺癌細(xì)胞從激素依賴狀態(tài)向激素非依賴狀態(tài)轉(zhuǎn)變。更進(jìn)一步期望本發(fā)明產(chǎn)品具有防止遺傳上易患前列腺癌的男性發(fā)生前列腺癌的有益效果。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1420768SQ0180745
公開日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2001年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月6日
發(fā)明者B·J·A·福爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司