專利名稱：用c16－c20芳族四氫化前列腺素治療脫發(fā)的組合物和方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的組合物和方法。具體說，本發(fā)明涉及制止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進(jìn)毛發(fā)生長的組合物和方法。
背景技術(shù)：
脫發(fā)是一種常見病，例如天然的或是因?yàn)槭褂媚承┯糜跍p輕疾病如癌癥的治療藥而由化學(xué)機(jī)制引起的。通常這種脫發(fā)還伴隨有毛發(fā)再生長的缺乏，從而使患者部分或完全禿頂。
頭皮上頭發(fā)的生長并不是連續(xù)的，而是以由生長和靜止交替階段構(gòu)成的循環(huán)形式發(fā)生的?？梢詫⑦@種循環(huán)分為3個(gè)主要階段毛發(fā)生長初期、毛發(fā)生長中期和毛發(fā)生長終期。毛發(fā)生長初期是循環(huán)的生長階段，其特征為毛囊深入真皮同時(shí)細(xì)胞迅速增生，這些細(xì)胞分化形成頭發(fā)。隨后的階段為毛發(fā)生長中期，這是一個(gè)過渡過程，其特征為細(xì)胞分化的停止，在該階段毛囊通過真皮退回且頭發(fā)停止生長。隨后的階段，毛發(fā)生長終期，其特征為靜止期，在該階段退回的毛囊包含填滿真皮乳頭細(xì)胞的毛芽。在毛發(fā)生長終期，由毛芽內(nèi)細(xì)胞的迅速增生、真皮乳頭的膨脹和基質(zhì)膜成分的形成引發(fā)新一輪的毛發(fā)生長初期。當(dāng)毛發(fā)生長停止，大部分毛囊處于毛發(fā)生長終期而未開始毛發(fā)生長初期，從而引起部分或完全禿頂。
人們已進(jìn)行了許多引發(fā)頭發(fā)再生長的嘗試，例如促進(jìn)或延長毛發(fā)生長初期。最近，美國食品和醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)了兩種用于治療男性型脫發(fā)的藥物局部米諾地爾(Pharmacia&Upjohn的商品ROGAINE)和口服非那司提(Merck&Co.，Inc的商品PROPECIA)。然而，由于一些因素如對安全的考慮和藥效不高，對有效的毛發(fā)生長誘導(dǎo)劑的研究還在進(jìn)行中。
脫碘酶I，一種銫蛋白(selenoprotein)，將人皮膚中的甲狀腺激素甲狀腺素(“T4”)轉(zhuǎn)化成甲狀腺原氨酸(“T3”)。銫缺陷會(huì)因?yàn)殇C蛋白I活性的降低導(dǎo)致T3的含量減少；而這種T3含量的減少與脫發(fā)極其相關(guān)。與這一觀察結(jié)果一致的是，有關(guān)于施用T4對頭發(fā)生長有副作用的報(bào)道，參見如Berman“L-甲狀腺素對牛毛發(fā)生長和毛色的外周影響”，Journal of Endocrinology，第20卷，第282-292頁(1960)；和Gunaratnam，“甲狀腺素對狗毛發(fā)生長的影響”，J.Small Anim.Pract.，第27卷，第17-29頁(1986)。另外，在一些關(guān)于脫發(fā)治療的專利出版物中涉及T3和T4。例如參見Fischer等人，DE1,617,477(1970年1月8日出版)；Mortimer，GB2,138,286(1984年10月24日出版)；和Lindenbaum，WO96/25943(授予Life Medical Science，Inc.，于1996年8月29日出版)。
然而不幸的是，施用T3或T4或這兩者來治療脫發(fā)是不切實(shí)的，因?yàn)檫@些甲狀腺激素引發(fā)顯著的心臟中毒。參見如Walker等人，美國專利No.5,284,971(授予Syntex，于1994年2月8日出版)；和Emmett等人，美國專利No.5,061,798(授予Smith Kline&French Laboratories，于1991年10月29日出版)。
在另一種方法中，已用前列腺素來促進(jìn)毛發(fā)生長，因?yàn)榍傲邢偎鼐哂信c甲狀腺激素相似的效益，即增加毛發(fā)的長度和改變色素沉著。天然前列腺素(如PGA2、PGB2、PGE1、PGF2α和PGI2)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2α(人體中的天然前列腺素F類似物)，其在脂環(huán)的C9和C11位包含羥基，在C5和C6間具有順式-雙鍵，和在C13和C14間包含反式-雙鍵。PGF2α的結(jié)構(gòu)式為 天然前列腺素F的類似物是本領(lǐng)域已知的。例如，參見美國專利No.4,024,179(1977年5月17日授予Bindra和Johnson)；德國專利No.DT-002,460,990(1976年7月1日出版，授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel)；美國專利No.4,128,720(1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake)；美國專利No.4,011,262(1977年3月8日授予Hess，Johnson，Bindra和Schaaf)；美國專利No.3,776,938(1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall)；P.W.Collins和S.W.Djuric，“用于治療的前列腺素和前列腺環(huán)素類似物的合成”，Chem.Rev.第93卷，第1533-1564頁(1993)；G.L.Bundy和F.H.Lincoln“PG1系列17-苯基-18，19，20-三去前列腺素I.的合成”，Prostaglandin，第19卷，第1號(hào)，第1-4頁(1975)；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“溶解黃體的前列腺素合成和生物活性”，Prostaglandin.第17卷，第2號(hào)，第301-311頁(1979)；C.Iiljebris，G.Selen，B.Resul.J.Stemschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去前列腺素F2α異丙酯潛在的抗青光眼藥物”，Journal of Medicinal Chemistry，第38卷，第2號(hào)，第289-304頁(1995)。
一般前列腺素具有很廣泛的生物活性。例如，PGE2具以下特性a)細(xì)胞增生的調(diào)節(jié)劑，b)細(xì)胞因子合成的調(diào)節(jié)劑，c)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)劑；d)血管舒張的誘導(dǎo)物。據(jù)信，血管舒張是米諾地爾提供毛發(fā)生長益處的機(jī)制之一。文獻(xiàn)中的體外結(jié)果也表明前列腺素的某些抗炎性c.f.；Tanaka，H.Br J.Pharm.，116，2298(1995)。
然而，已有的用前列腺素促進(jìn)毛發(fā)生長的嘗試并不成功。不同的前列腺素類似物可能結(jié)合于各種濃度的多種受體，而產(chǎn)生雙相作用。另外，給予天然前列腺素會(huì)產(chǎn)生副作用，如炎癥、表面刺激、平滑肌收縮、疼痛和支氣管收縮。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用前列腺素類似物生長毛發(fā)的方法，還提供促進(jìn)人和低等動(dòng)物毛發(fā)生長的組合物。本發(fā)明的另一目的是選擇合適的促進(jìn)毛發(fā)生長而不會(huì)造成明顯副作用的前列腺素類似物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療脫發(fā)的組合物和方法。這些方法包括施用包含特異性前列腺素F類似物的組合物，這種前列腺素類似物能與毛發(fā)選擇性受體(如FP受體)強(qiáng)烈反應(yīng)。前列腺素F類似物的選擇至關(guān)重要，因?yàn)槠浔仨氝x擇性地激活FP受體而不激活其它任何對活化FP受體有副作用的受體。該組合物包含成分A)前列腺素F類似物，成分B)載體，和任選的成分C)活性增強(qiáng)劑。
適合本發(fā)明的前列腺素F類似物(“PGF”)具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1宜為CO2H或CO2CH3；R2宜為H；R3和R4宜為H或CH3；X宜為OH；Y選自二價(jià)烴類基團(tuán)、O、S、S(O)、S(O)2和NR11，其中R11宜為氫原子或甲基；且Z宜為噻吩基或苯基。其它合適的PGF是如上所述結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和生物水解酰胺、酯和酰亞胺。如上所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體也適用于本發(fā)明。在所有立體化學(xué)不確定的(即C11、C12、C15和C16)立構(gòu)中心，可以設(shè)想兩種差向異構(gòu)體，其中優(yōu)選天然的那種差向異構(gòu)體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含能治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的前列腺素F類似物(“PGF”)的組合物?！爸委熋摪l(fā)”包括制止脫發(fā)和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進(jìn)毛發(fā)生長。
在本文中參考許多出版物和專利。本文將所引用的所有美國專利全部納入作為參考。
除非特別指出，本文中的所有百分比、比率和比例都是以重量計(jì)的。
術(shù)語的定義和使用以下列出了本文所用的術(shù)語的定義“激活”指受體的結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)。
“酰基”指適合以下?；膯蝺r(jià)基團(tuán)酰化氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯，?；夹纬商妓狨?，或酰化氧原子形成酯基團(tuán)。優(yōu)選的酰基包括苯甲?；⒁阴；⑹宥』阴；?、對苯基苯甲?；腿阴；?。更優(yōu)選的?；ㄒ阴；捅郊柞；?。最優(yōu)選的?；且阴；?。
“芳基”指具有單環(huán)結(jié)構(gòu)或稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)的單價(jià)基團(tuán)。單環(huán)芳基的環(huán)包含5-10個(gè)碳原子，宜為5-7個(gè)碳原子，更佳的是5-6個(gè)碳原子。雙環(huán)芳基的環(huán)中包含8-12個(gè)碳原子，宜為9-10個(gè)碳原子。芳基是未取代的。最優(yōu)選的芳基是苯基。
“碳環(huán)基團(tuán)”指單價(jià)飽和的或不飽和的碳環(huán)。碳環(huán)基團(tuán)是單環(huán)、或稠合的、螺環(huán)或橋接的雙環(huán)系。單碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)中包含4-10個(gè)碳原子，宜為4-7個(gè)碳原子，更優(yōu)選的是5-6個(gè)碳原子。雙碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)中包含8-12個(gè)碳原子，宜為9-10個(gè)碳原子。碳環(huán)是未取代的。優(yōu)選的碳環(huán)包含環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。更優(yōu)選的碳環(huán)包括環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。最優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)庚基。碳環(huán)基團(tuán)不是芳族的。
“氰基”指包含腈官能團(tuán)的基團(tuán)。
“FP促效劑”指激活FP受體的化合物。
“FP受體”指已知的人FP受體、它們的剪接變體和與已知人FP受體具有類似結(jié)合和活性的未描述過的受體?！癋P”指一類對所有天然前列腺素的PGF2α具有最高親和力的受體。FP指一種已知的蛋白。
“雜原子”指F、Cl、Br或I。較佳地，雜原子是F、Cl或Br；更優(yōu)選的是Cl或F；最優(yōu)選的是F。
“鹵化的雜基團(tuán)”指取代的雜基團(tuán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)取代基是鹵原子。鹵化的雜基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的鹵化的雜基團(tuán)具有1-12個(gè)碳原子，更佳地為1-6個(gè)碳原子，最優(yōu)選的是1-3個(gè)碳原子。優(yōu)選的鹵原子取代基是Cl和F。
“鹵化的烴類基團(tuán)”指取代的單價(jià)烴類基團(tuán)或取代的碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)取代基是鹵原子。鹵化的烴類基團(tuán)是直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的鹵化的烴類基團(tuán)具有1-12個(gè)碳原子，更佳地為1-6個(gè)碳原子，最優(yōu)選的是1-3個(gè)碳原子。優(yōu)選的鹵原子取代基是Cl和F。最優(yōu)選的鹵化的烴類基團(tuán)是三氟甲基。
“雜芳基”指環(huán)中包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的芳環(huán)。雜芳族是單環(huán)或稠合雙環(huán)。單環(huán)雜芳基的環(huán)中包含5-10個(gè)成員原子(即碳原子和雜原子)，宜為5-7個(gè)，更佳地是5-6個(gè)。雙環(huán)雜芳族環(huán)的環(huán)中包含8-12個(gè)成員原子，宜為9-10個(gè)。雜芳基是未取代的。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最優(yōu)選的雜芳基是噻吩基。
“雜原子”指雜環(huán)基團(tuán)或雜基團(tuán)鏈中除碳以外的原子。較佳地，雜原子選自氮、硫和氧原子。含有多個(gè)雜原子的基團(tuán)可能包含不同的雜原子。
“雜環(huán)基團(tuán)”指環(huán)中包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的飽和或不飽和環(huán)。環(huán)中雜原子不相鄰。雜環(huán)基團(tuán)不是芳族的。雜環(huán)基團(tuán)是單環(huán)或稠合的或橋接的雙環(huán)系。單雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)中包含4-10個(gè)成員原子(即包含碳原子和至少1個(gè)雜原子)，較佳地4-7個(gè)，更優(yōu)選的是5-6個(gè)。雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)中包含8-12個(gè)成員原子，宜為9-10個(gè)。雜環(huán)基團(tuán)是未取代的。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括胡椒酰(piperzyl)、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和哌啶基。
“雜基團(tuán)”指含有1-18個(gè)成員原子(即包含碳原子和至少一個(gè)雜原子)的飽和的或不飽和鏈。雜原子不相鄰。較佳地，鏈包含1-12個(gè)成員原子，更佳地為1-6個(gè)，最佳的為1-4個(gè)。該鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹摹?yōu)選的支鏈雜基團(tuán)具有1個(gè)或2個(gè)支鏈，較佳地為具有1個(gè)支鏈。優(yōu)選的雜基團(tuán)是飽和的。不飽和的雜基團(tuán)具有1個(gè)或多個(gè)雙鍵、一個(gè)或多個(gè)三鍵或都有。優(yōu)選的不飽和雜基團(tuán)包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵。更優(yōu)選的是，不飽和雜基團(tuán)具有一個(gè)雙鍵。雜基團(tuán)是未取代的。
“單價(jià)烴基”指1-18個(gè)(較佳地為1-12個(gè))碳原子的鏈?！暗图墕蝺r(jià)烴基”指具有1-6個(gè)(較佳地為1-4個(gè))碳原子的單價(jià)烴基。單價(jià)烴基可能是直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的單價(jià)烴基具有1個(gè)或2個(gè)支鏈，較佳地為1個(gè)支鏈。優(yōu)選的單價(jià)烴基是飽和的。不飽和單價(jià)烴基具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、一個(gè)或多個(gè)三鍵、或這兩者結(jié)合。優(yōu)選的不飽和單價(jià)烴基具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵或1個(gè)三鍵；更優(yōu)選的不飽和單價(jià)烴基具有1個(gè)雙鍵。
“藥學(xué)上可接受的”指適用于人或其它哺乳動(dòng)物的。
“PGF”指前列腺素F類似物。
“前列腺素”指具有激素的多種強(qiáng)生物活性或調(diào)節(jié)性能的脂肪酸衍生物。
“保護(hù)基團(tuán)”指替代羥基中的活潑氫從而防止羥基上的不良副反應(yīng)的基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成在的用途是本領(lǐng)域所熟知的。保護(hù)基團(tuán)的示例可見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第2版，Wiley&Sons，Inc.，1991中的第二章。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括甲硅烷基醚、烷氧基甲基醚、四氫吡喃基、四氫呋喃基、酯和取代的或未取代的二芐醚。
“安全和有效量”指足以向待治療的患者的疾病提供有效的有益改善的前列腺素量，但該量也低至避免嚴(yán)重的副作用(以適當(dāng)?shù)囊嫣?危險(xiǎn)的比例)。
“選擇性”指對特定受體比其它受體具有結(jié)合或活化優(yōu)先性，這可以用受體結(jié)合或活化試驗(yàn)定量。
“對象”指需要治療的活的、有毛發(fā)或皮毛的脊椎動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)。
“取代的芳基”指1-4個(gè)與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的芳基。優(yōu)選取代基包括鹵原子、氰基、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、芳基、取代的芳基、或它們的組合。更優(yōu)選的取代包括鹵原子、單價(jià)烴基和取代的單價(jià)烴基。優(yōu)選的取代的芳基包括萘基。取代基可以是在環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ换蛩鼈兊慕M合上取代的。優(yōu)選的環(huán)上取代模式是鄰位或間位。最優(yōu)選的取代模式是鄰位。
“取代的碳環(huán)基團(tuán)”指1-4個(gè)與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選取代基包括鹵原子、氰基、單價(jià)烴基、單價(jià)雜基團(tuán)、取代的單價(jià)烴基、芳基、取代的芳基、或它們的組合。更優(yōu)選的取代包括鹵原子和取代的單價(jià)烴基。碳環(huán)基團(tuán)不包括芳環(huán)。
“取代的雜芳基”指1-4個(gè)與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜芳基。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、氰基、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、苯基、苯氧基或它們的組合。更優(yōu)選的取代包括鹵原子、鹵化的烴基、鹵化的雜基團(tuán)、單價(jià)烴基和苯基。
“取代的雜環(huán)基團(tuán)”指1-4個(gè)與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、氰基、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、鹵化的烴基、鹵化的雜基團(tuán)、苯基、苯氧基或它們的組合。更優(yōu)選的取代基包括鹵原子和鹵化的烴基。取代的雜環(huán)基團(tuán)不是芳族的。
“取代的雜基團(tuán)”指1-4個(gè)與鏈中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酸基)、氨基甲酰氧基、羧基、巰基、烷硫基、硫?；?、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、芐硫基和烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基和甲苯基)、取代的芳基(如烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基和鹵代苯基)、雜環(huán)基團(tuán)、雜芳基和氨基(如氨基、1-3個(gè)碳原子的單-和二-烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基、1-3個(gè)碳原子的鏈烷基(alkanyl)氨基、氨基甲酰氨基(carbamamido)、脲基和胍基)。
“取代的單價(jià)烴基”指1-4個(gè)與鏈中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的單價(jià)烴基。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、鹵化的羰基、鹵化的雜基團(tuán)、烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)；羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酸基)、氨基甲酰氧基、羧基、巰基、烷硫基、硫?；?、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、芐硫基和烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基和甲苯基)、取代的芳基(如烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基和鹵化的苯基)、雜環(huán)、雜芳基和氨基(如氨基、1-3個(gè)碳原子的單-和二-烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基、1-3個(gè)碳原子的鏈烷基氨基、氨基甲酰氨基(carbamamido)、脲基和胍基)。
本發(fā)明所用的前列腺素F類似物本發(fā)明涉及前列腺素F類似物(PGFs)在治療脫發(fā)中的用途?！懊摪l(fā)的治療”指制止脫發(fā)和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進(jìn)毛發(fā)生長。適用于本發(fā)明的PGF選自具有如下結(jié)構(gòu)的PGFs 和如上所示結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、和生物水解酰胺、酯和酰亞胺。
R1選自CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5和四唑。R5選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、芳基、取代的芳基、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基和取代的雜芳基。較佳地，R5選自CH3、C2H5和C3H7。較佳地，R1選自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7、CO2C4H9、CO2C3H7O2和C(O)NHS(O)2R5。更佳地，R1選自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5和CO2C3H7。最優(yōu)選的是，R1選自CO2H、CO2CH3和CO2C3H7。
R2選自氫原子或低級單價(jià)烴基。較佳地，R2是氫原子或甲基。
R3和R4分別選自H、CH3、C2H5、OR10、SR10和OH；條件是R3和R4不能都是OH。R10選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；條件是R10包含1-8個(gè)成員原子。較佳地，R3和R4都是氫原子。
X選自NR6R7、OR8、SR9、S(O)R9和S(O)2R9。較佳地，X選自NR6R7和OR8。更佳地是X為OH。
R6、R7和R8分別選自氫原子、?；?、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。較佳地，R6和R7選自H、CH3和C2H5。較佳地，R8選自H、CH3、C2H5和C3H7。
R9選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。較佳地，R9選自CH3和C2H5。
Y選自氧原子、二價(jià)烴基、含硫部分和含氮基團(tuán)。二價(jià)烴基結(jié)構(gòu)為(CH2)n，其中n為0-3的整數(shù)。較佳地，n為0、1或2；更佳地，n為1。
對Y而言，含硫部分選自硫原子、S(O)和S(O2)。當(dāng)Y是含硫部分時(shí)，其宜為硫原子。
對Y而言，含氮基團(tuán)的結(jié)構(gòu)為NR11。R11選自氫原子、?；?、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。較佳地，R11是H或CH3。
Z選自碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。較佳地，Z選自單碳環(huán)、取代的單碳環(huán)、單雜環(huán)、取代的單雜環(huán)、單芳環(huán)、取代的單芳環(huán)、單雜芳環(huán)、和取代的單雜芳環(huán)。更佳地，Z選自單芳環(huán)、取代的單芳環(huán)、單雜芳環(huán)和取代的單雜芳環(huán)。最佳的是，Z是噻吩基或苯基。
如上所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體也適用于本發(fā)明。在所有立體化學(xué)不確定的(即C11、C12、C15和C16)立構(gòu)中心，可以設(shè)想兩種差向異構(gòu)體。
具有如上結(jié)構(gòu)的，其中Y選自NR11、S、S(O)和S(O)2的合適的PGF的實(shí)例包括13，14-二氫-16-(3-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(3-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16-(2，6-二氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(3，5-二氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(4-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(4-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；
13，14-二氫-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-15-甲基-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-15-甲基-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-氟苯基磺酰基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(3-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-16-(3-氯苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-15-甲基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(2-噻吩基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-(2-噻吩基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(1-萘基硫代)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16-(1-萘基硫代)-16-四去前列腺素F1α；和13，14-二氫-15-丁氧基-15-脫羥基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯。
具有如上結(jié)構(gòu)的，其中Y是二價(jià)烴基的合適的PGF的實(shí)例包括13，14-二氫-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(3-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(3-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(4-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(4-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(2-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(2-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(3-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(3-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(4-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(4-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(3，5-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-18-(2-噻吩基)-18-二去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-18-(2-噻吩基)-18-二去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-17-((2-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-((2-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-((4-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-((4-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(2-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(2-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(3-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-17-(3-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氫-17-(4-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；和13，14-二氫-17-(4-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α。具有如上結(jié)構(gòu)的，其中Y是氧原子的合適的PGF的實(shí)例包括13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；
13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(2，5-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16-異丙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-乙基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16-(羥基甲基)-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-甲基-16-(4氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-16-甲基-16-(3-乙基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-16-甲基-16-(4-苯基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-苯氧基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異羥肟酸；13，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-16-甲氧基甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α甲磺酰胺；13，14-二氫-15-氟-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-15-氟-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-15-甲基硫代-15-脫羥基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氫-15-甲基硫代-15-脫羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-15-甲氧基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；
13，14-二氫-15-乙氧基-15-脫羥基-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α異丙酯；13，14-二氫-15-磺?；谆?15-脫羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-次硫酸甲基-15-脫羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-15-甲基氨基-15-脫羥基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氫-15-甲基-15-甲基氨基-15-脫羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-異羥肟酸；13，14-二氫-15-甲基-15-(N，N-二甲基氨基)-16-乙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α異丙酯；和13，14-二氫-16(2，6-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甘油酯。
合適的PGF是本領(lǐng)域已知的。合適的PGF以及它們制備的實(shí)例公開于國際專利公開物No.WO99/12895A1、WO99/12896A1和WO99/12899A1以及美國專利No.5,977,173。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明還涉及治療脫發(fā)的組合物。本發(fā)明的組合物包括成分A)以上所述的PGF和成分B)載體。本發(fā)明的組合物還可包含成分C)一種或多種任選的活性增強(qiáng)劑。本發(fā)明的組合物可以是藥物或化妝品組合物，用于脫發(fā)的治療和預(yù)防。使用標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑方法，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa(1990)中公開的那些方法。
本發(fā)明的組合物還包含載體成分B)。“載體”指一種或多種適用于給予哺乳動(dòng)物的相容物質(zhì)。載體包括固態(tài)或液態(tài)稀釋劑、水溶助長劑(hydrotope)、表面活性劑和膠囊材料。“相容”指組合物的成分能與PGF彼此混合，以在常規(guī)使用條件下不發(fā)生減少組合物效力的反應(yīng)的形式。載體必須有足夠高的純度且毒性也要足夠低，使它們適用于給予待治療的哺乳動(dòng)物。載體可能是惰性的，或具有藥物益處和/或化妝品益處。
成分B)的選擇取決于成分A)PGF要施用的途徑和組合物的形式。組合物可以是多種形式，如適用于全身施用的(如口服、直腸給藥、鼻部給藥、舌下給藥、頰部給藥或腸胃外給藥)或局部施用于需要生長毛發(fā)的位置(如在皮膚、眼睛、脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)或離子電滲療法中)。局部施用是優(yōu)選的。
全身施用的載體通常包括一種或多種選自以下的成分a)稀釋劑、b)潤滑劑、c)粘合劑、d)分散劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、h)抗氧劑、j)防腐劑、k)助流劑、m)溶劑、n)懸浮劑、o)表面活性劑和它們的組合等。
成分a)是稀釋劑。合適的稀釋劑包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；多元醇，如丙二醇；碳酸鈣；碳酸鈉；甘油；甘露醇；和山梨糖醇。
成分b)是潤滑劑。合適的潤滑劑的實(shí)例為固態(tài)潤滑劑，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、硫酸鈣；和液態(tài)潤滑劑，如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油。
成分c)是粘合劑。合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸鋁鎂；淀粉，如玉米粉和馬鈴薯粉；明膠；黃蓍膠；和纖維素及其衍生物，如乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基丙基纖維素、微晶纖維素和羥甲基纖維素鈉；卡波姆；聚烯吡酮(providone)、阿拉伯樹膠、瓜耳樹膠和黃原膠。
成分d)是分散劑。合適的分散劑包括瓊脂、海藻酸及海藻酸鈉、泡騰混合物、交聯(lián)羥甲纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、粘土和離子交換樹脂。
成分e)是色素，如FD&C染料。
成分f)是調(diào)味劑，如薄荷醇、薄荷和水果香精。
成分g)是加甜劑，如阿斯巴特和糖精。
成分h)是抗氧劑，如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯和維生素E。
成分j)是防腐劑，如苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、三氯叔丁醇(chorbutanol)、苯甲醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯銨、氯化十六烷吡啶、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸的鹽、氯化十六烷吡啶、對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。
成分k)是助流劑，如二氧化硅。
成分m)是溶劑，如水、等滲鹽水、油酸乙酯、醇如乙醇、甘油、二元醇(如聚丙二醇和聚乙二醇)和緩沖液(如磷酸鹽、乙酸鉀、硼酸、碳酸、磷酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸)。
成分n)是懸浮劑。合適的懸浮劑包括FMC Corporation of Philadelphia的AVICELRC-591、Pennsylvania和海藻酸鈉。
成分o)卵磷脂、聚山梨醇80、月桂基磺酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇糖脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基酯、蔗糖單酯、羊毛脂酯和羊毛脂醚。合適的表面活性劑是本領(lǐng)域已知的且是可以購得的，如Atlas Powder Company of Wilmington，Delaware的TWEENS。
胃腸外施用的組合物通常含有A)0.1-10％的PGF和B)90-99.9％的載體，該載體含有a)稀釋劑和m)溶劑。較佳地，成分a)是丙二醇且m)是乙醇或油酸乙酯。
用于口服的組合物可以有多種劑型。例如，固態(tài)形式包括片劑、膠囊、粒劑和粉狀制劑。這些口服劑型包含安全有效量(通常為至少5％，宜為25％-50％)的A)PGF。口服劑型組合物還包含50-95％(宜為50-75％)的作為載體的B)。
片劑可以是壓制的、研制的、腸溶衣的、糖涂層的、膜涂層的或復(fù)壓片。片劑通常包含A)PGF和B)載體，載體包括選自以下的成分a)稀釋劑、b)潤滑劑、c)粘合劑、d)分散劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、k)助流劑和它們的組合。優(yōu)選的稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素。優(yōu)選的粘合劑包括淀粉、明膠和蔗糖。優(yōu)選的分散劑包括海藻酸和交聯(lián)羥甲纖維素。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。優(yōu)選的色素是FD&C染料(用于增加外觀效果)。咀嚼片宜包含g)加甜劑，如阿斯巴特和糖精，或f)調(diào)味劑如薄荷醇、薄荷醇和水果香精。
膠囊(包含緩釋和持續(xù)釋放制劑)通常包含A)PGF和B)載體，載體包括一種或多種在上述含明膠的膠囊中所公開的稀釋劑a)。粒劑通常包含A)PGF，還宜包含k)助流劑，如二氧化硅以改善其流動(dòng)性。
口服制劑中載體成分的選擇取決于次要考慮因素如口感、成本及存儲(chǔ)穩(wěn)定性，這對本發(fā)明的目的而言并不關(guān)鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進(jìn)行試驗(yàn)就可最佳化合適的成分。
可用常規(guī)方法將固態(tài)組合物涂層，通常用pH或時(shí)控的涂層，從而能在腸胃道中的不同時(shí)間釋放A)PGF以延長所需的作用。通常涂層包含一種或多種選自以下的成分苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、EUDRAGIT涂層(可從Rohm&Haas G.M.B.H.ofDarmstadt，Germany購得)、蠟和蟲膠。
口服給藥的組合物還可以是液態(tài)形式。例如，合適的液態(tài)形式包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰的粒劑重建的溶液、由非泡騰粒劑重建的懸浮液、由泡騰粒劑重建的泡騰劑、酏劑、酊劑、糖漿等?？诜┯玫囊簯B(tài)組合物通常包含A)PGF和B)載體，載體包含選自以下的成分a)稀釋劑、e)色素和f)調(diào)味劑、g)加甜劑、j)防腐劑、m)溶劑、n)懸浮劑、和o)表面活性劑。糖漿液態(tài)組合物宜包含一種或多種選自以下的成分e)色素、f)調(diào)味劑和g)加甜劑。
可用于進(jìn)行向?qū)ο笏瓦f目的化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻劑型。這些組合物通常包含一種或多種可溶性填充成分，如a)稀釋劑(包括蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)、和c)粘合劑(如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。這些組合物還可包含b)潤滑劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、h)抗氧劑和k)助流劑。
本發(fā)明的組合物還可包含成分C)任選的活性增強(qiáng)劑。成分C)宜選自i)(除PGF以外的)毛發(fā)生長刺激劑和ii)滲透增強(qiáng)劑。
成分i)是任選的毛發(fā)生長刺激劑。成分i)可列舉為血管擴(kuò)張劑、抗雄激素、環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素類似物、抗菌劑、抗炎藥、甲狀腺激素、甲狀腺激素衍生物和甲狀腺激素類似物、非選擇性前列腺素促效劑或拮抗劑、類視色素、三萜烯和它們的組合等?！胺沁x擇性前列腺素”促效劑和拮抗劑與成分A)不同，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)選擇性激活FP受體，而且它們可能會(huì)激活其它受體。
血管擴(kuò)張劑如鉀通道促效劑(包括米諾地爾和米諾地爾衍生物如阿米昔爾(amihexil))以及在美國專利No.3,382,247、5,756,092、5,772,990、5,760,043、5,466,694、5,438,058、4,973,474中所公開的那些和克羅嗎寧和二氮嗪可用作組合物中的任選的毛發(fā)生長刺激劑。
合適的抗雄激素的實(shí)例包括5-α-還原酶抑制劑如非那司提和美國專利No.5,516,779和Nane等人在癌癥研究58“C17，20-裂解酶和5α-還原酶的某些新型抑制劑的體外和體內(nèi)作用以及它們在治療前列腺癌中的潛在用途”中所公開的那些，以及乙酸環(huán)丙孕酮、壬二酸及其衍生物和那些在美國專利No.5,480,913中所公開的化合物，氟他米特和那些在美國專利No.5,411,981、5,565,467和4,910,226中所公開的化合物。
抗菌劑包括硫化硒、酮康唑、三氯卡班、三氯生、硫氧吡啶鋅、伊曲康唑、亞細(xì)亞酸、扁柏酚、米匹羅星(mipirocin)和EPA0,680,745中所公開的那些、鹽酸克林西星(clinacycin)、過氧苯甲酰、過氧化芐和米諾環(huán)素。
合適的抗炎藥的實(shí)例包括糖皮質(zhì)激素(如氫化可的松、糠酸莫米松和氫化潑尼松)、非甾類抗炎藥(包括環(huán)加氧酶或脂肪氧化酶抑制劑，如美國專利No.5,756,092中所公開的那些和芐達(dá)明)、水楊酸和那些在EPA0,770,399(1997年5月2日出版)、WO94/06434(1994年3月31日出版)和FR2,268,523(1975年11月21日出版)中所公開的化合物。
3，5，3’-三碘甲腺原氨酸是合適的甲狀腺激素的實(shí)例。
合適的非選擇性前列腺素促效劑和拮抗劑的實(shí)例包括那些在WO98/33497(Johnstone，1998年8月6日出版)、WO95/11003(Stjernschantz，1995年4月27日出版)、JP97-100091(Ueno)和JP96-134242(Nakamura)中所公開的化合物。
合適的類視色素包括異維甲酸、依曲替酸和他佐羅汀。
成分i)的其它任選的毛發(fā)生長刺激劑包括苯扎氯銨、芐索氯胺、苯酚、雌二醇、馬來酸氯苯吡胺、葉綠酸衍生物、膽固醇、水楊酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、紅椒酊劑、煙酸芐酯、D，L-薄荷醇、薄荷油、泛酸鈣、泛醇、蓖麻油、氫化潑尼松、間苯二酚、蛋白激酶C的化學(xué)活化劑、葡糖胺聚糖鏈細(xì)胞內(nèi)吸收的抑制劑、糖苷酶活性的抑制劑、葡糖胺聚糖酶抑制劑、焦谷氨酸酯、己糖酸(hexosaccharic acid)或?；募禾撬帷⒎蓟〈囊蚁?、N-酰化的氨基酸、黃酮類化合物(flavinoid)、子囊霉素衍生物和類似物、組胺拮抗劑(如鹽酸二苯海拉明)、三萜烯(如齊墩果酸和熊果酸)和那些在美國專利No.5,529,769、5,468,888、5,631,282和5,679,705、JP10017431、WO95/35103、JP09067253、WO92/09262、JP62093215和JP08193094；皂素，如EP0,558.509(Bonte等人，1993年9月8日出版)和WO97/01346(Bonte等人，1997年1月16日出版)中公開的皂素；蛋白多糖酶或葡糖胺聚糖酶抑制劑，如美國專利No.5,015,470、5,300,284和5,185,325中公開的；雌激素促效劑和拮抗劑、假特林(pseudoterin)、細(xì)胞因子和生長因子刺激劑、類似物或抑制劑如白細(xì)胞介素1抑制劑、白細(xì)胞介素-6抑制劑、白細(xì)胞介素-10刺激劑、和腫瘤壞死因子抑制劑、維生素如維生素D類似物和甲狀腺激素拮抗劑、維生素B12類似物和泛醇、干擾素促效劑和拮抗劑、醇酸如美國專利No.5,550,158中公開的那些、二苯甲酮和乙內(nèi)酰脲抗驚厥藥如苯妥英以及它們的組合。
其它毛發(fā)生長刺激劑公開于JP09-157,139(Tsuji等人，1997年6月17日出版)；EP0277455A1(Mirabeau，1988年8月10日出版)；WO97/05887(CaboSoler等人，1997年2月20日出版)；WO92/16186(Bonte等人，1992年3月13日出版)；JP62-93215(Okazaki等人，1987年4月28日出版)；美國專利No.4,987,150(Kurono等人，1991年1月22日出版)；JP29081(Ohba等人，1992年10月15日出版)；JP05-286,835(Tanaka等人，1993年11月2日出版)；FR2,723,313(Greff，1994年8月2日出版)；美國專利No.5.015,470(Gibson，1991年5月14日出版)；美國專利No.5,559,092(1996年9月24日出版)；美國專利No.5,536,751(1996年7月16日出版)；美國專利No.5,714,515(1998年2月3日出版；EPA0,319,991(1989年6月14日出版)；EPA0,357,630(1988年10月6日出版)；EPA0,573,253(1993年12月8日出版)；JP61-260010(1986年11月18日出版)；美國專利No.5,772,990(1998年6月30日出版)；美國專利No.5,053,410(1991年10月1日出版)；和美國專利No.4,761,401(1988年8月2日出版)。
最優(yōu)選的活性增強(qiáng)劑是米諾地爾和非那司提，其中地諾米爾是最優(yōu)選的。
成分ii)是可以加到全身給藥的所有組合物中的滲透增強(qiáng)劑。組合物中成分ii)的存在量通常為1-5％。滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥基-丙酸酯、己-2，5-二醇、聚氧乙烯(2)乙醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2，4-二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-1-醇、1，4-二噁烷、四氫呋喃、丁-1，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛醇、油醇的聚氧乙烯酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二芐酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、琥珀酸二丁酯、鄰苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸芐酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、磷化氫氧化物、糖酯、四氫糠醇、脲、二乙基-間-甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、ω3脂肪酸和魚油以及它們的組合。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，局部施用PGF?？梢跃植渴┯糜谄つw的局部化合物可以是任何形式，包括溶液、涂油、乳膏、軟膏、凝膠、洗液、香波、免洗或要清洗的護(hù)發(fā)素、乳液、清洗劑、保濕劑、噴霧、皮膚貼片等。局部用的組合物包含上述的成分A)PGF和成分B)載體。局部用的組合物的載體宜協(xié)助PGF滲透入皮膚，到達(dá)毛囊的環(huán)境。成分B)還可包含一種或多種任選的成分。局部用的組合物還宜包含C)一種或多種上述任選的活性增強(qiáng)劑。
局部用的組合物中各成分的實(shí)際量取決于多種因素。成分A)的用量取決于所選用的PGF的IC50。“IC50”指抑制50％的濃度。加到局部用的組合物中的成分A)的量為IC50×10-2≥成分A)的百分比≥IC50×10-3，其中IC50以毫微摩爾單位表示。例如，若PGF的IC50為1nM，則成分A)的量為0.001-0.01％。若PGF的IC50為10nM，則成分A)的量為0.01-0.1％。若PGF的IC50為100nM，則成分A)的量為0.1-1.0％。若PGF的IC50為1000nM，則成分A)的量為1.0-10％，宜為1.0-5％。如果成分A)的量超出了上述范圍(即高于或低于)，則可能降低治療的效力?？梢园匆韵碌膮⒖祭?的方法計(jì)算IC50。無需試驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可計(jì)算IC50。
局部用的組合物還宜包含1-20％成分C)和足量的成分B)，使成分A)、B)和C)的總量達(dá)到100％。與PGF聯(lián)用的B)載體的量應(yīng)足以提供實(shí)際量的材料以給予單位劑量化合物。配制用于本發(fā)明方法的劑型的工藝和組合物在以下文獻(xiàn)中有描述“現(xiàn)代藥學(xué)”第9和10章，Banker&Rhodes編輯(1979)；Lieberman等人，“藥物劑型片劑”(1981)；和Ansel，“藥物劑型導(dǎo)論”，第2版(1976)。
成分B)載體可包含單種成分或兩種或多種成分的組合。在局部用的組合物中，成分B)是局部載體。優(yōu)選的局部載體包括一種或多種選自以下的成分水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、異山梨酸二甲酯和它們的組合等。更優(yōu)選的載體包括丙二醇、異山梨酸二甲酯和水。
局部載體可以包含一種或多種選自以下的成分q)乳化劑、r)推進(jìn)劑、s)溶劑、t)濕潤劑、u)增稠劑、v)粉末和w)香精，以補(bǔ)充或替代上述優(yōu)選的局部載體成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需試驗(yàn)就能最佳化局部用的組合物的載體成分。
成分q)是乳化劑。局部用的組合物中成分q)的量通常為5-95％。合適的乳化劑包括十八烷醇、單蓖麻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鯨臘醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨臘酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨臘醇、棕櫚酸鯨臘酯、癸二酸二-正-丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化的羊毛脂醇、礦脂、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、聚二甲基硅氧烷和它們的組合。優(yōu)選的乳化劑包括十八烷醇和聚二甲基硅氧烷。
成分r)是推進(jìn)劑。局部用的組合物中成分r)的量通常為5-95％。合適的推進(jìn)劑包括丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮和它們的組合。
成分s)是溶劑。局部用的組合物中成分s)的量通常為5-95％。合適的溶劑包括水、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和它們的組合。優(yōu)選的溶劑是乙醇。
成分t)是濕潤劑。局部用的組合物中成分t)的量通常為5-95％。合適的濕潤劑包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、酞酸二丁酯、明膠和它們的組合。優(yōu)選的濕潤劑包括甘油。
成分u)是增稠劑。局部用的組合物中成分u)的量通常為0-95％。
成分v)是粉末。局部用的組合物中成分v)的量通常為0-95％。合適的粉末包括白堊、滑石、漂白土、白陶土、淀粉、樹膠、膠質(zhì)二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學(xué)改性的硅酸鎂鋁、有機(jī)改性的蒙脫石粘土、水合的硅酸鋁、二氧化硅粉末、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、單硬脂酸乙二醇和它們的組合。
成分w)是香精。局部用的組合物中成分w)的量通常為0.001-0.5％，宜為0.001-0.1％。
成分C)任選的活性增強(qiáng)劑如上所述?？梢詫⑷魏蝘)毛發(fā)生長刺激劑和ii)滲透增強(qiáng)劑加到局部用的組合物中。較佳地，局部用的組合物包含0.01-15％成分i)任選的毛發(fā)生長刺激劑。更優(yōu)選的是，組合物包含0.1-10％成分i)，最優(yōu)選的是包含0.5-5％成分i)。較佳地，局部用的組合物包含1-5％成分ii)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，用常規(guī)方法制備施用于眼睛的局部藥物組合物。施用于眼睛的局部藥物組合物包含A)PGF、B)載體(如純水)和一種或多種選自以下的成分y)糖，如葡聚糖，尤其是葡聚糖70；z)纖維素或其衍生物；aa)鹽；bb)EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)；和cc)pH調(diào)節(jié)添加劑。
適合施用于眼睛的局部藥物組合物中的成分z)纖維素衍生物的實(shí)例包括羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素。羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的。
適合施用于眼睛的局部藥物組合物中的成分aa)鹽的實(shí)例包括氯化鈉、氯化鉀和它們的組合。
cc)pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括HCl或NaOH，其存在量足以將施用于眼睛的局部藥物組合物的pH調(diào)節(jié)至7.2-7.5。
本發(fā)明還涉及使毛發(fā)變黑、變密和逆轉(zhuǎn)毛發(fā)泛灰的方法。這種方法包括將局部用的組合物施用于毛發(fā)和/或毛發(fā)部位的皮膚來治療脫發(fā)。例如，可將局部用的組合物施用于長頭發(fā)的頭皮或睫毛上。這種局部用的組合物可以是例如用上述方法制備的化妝品組合物?？墒┯糜诮廾慕M合物的實(shí)例是睫毛膏?？蓪⑶傲邢偎丶拥奖绢I(lǐng)域已知的睫毛膏組合物中(例如美國專利No.5,874,072中所公開的睫毛膏，本文將其納入作為參考)。睫毛膏還可包含dd)水不溶性材料、ee)水溶性成膜聚合物、ff)蠟、o)表面活性劑、gg)色素和s)溶劑。
成分dd)是水不溶性材料，選自丙烯酸共聚物；苯乙烯/丙烯酸/異丁烯酸共聚物；丙烯酸乳膠；苯乙烯/丙烯酸酯共聚物乳膠；聚乙酸乙烯酯乳膠；乙酸乙烯酯/乙烯共聚物乳膠；苯乙烯/丁二烯共聚物乳膠；聚氨酯乳膠；丁二烯/丙烯腈共聚物乳膠；苯乙烯/丙烯酸/丙烯腈共聚物乳膠和它們的混合物，其中丙烯酸酯共聚物和苯乙烯/丙烯酸/異丁烯酸共聚物還可包含氨、丙二醇、防腐劑和表面活性劑。
成分ee)是水溶性、成膜聚合物。成分ee)選自乙烯醇/聚(烯氧基)丙烯酸酯；乙烯醇/乙酸乙烯酯/聚(烯氧基)丙烯酸酯；聚氧乙烯；聚氧丙烯；丙烯酸酯/辛烷基-丙烯酰胺共聚物和它們的混合物。
成分ff)是蠟?！跋灐敝傅腿埸c(diǎn)的有機(jī)混合物或高分子量的、室溫下為固態(tài)的化合物，在組合物中通常與脂肪和油類似，但它們不含甘油酯。其中一些是烴類，其它則是脂肪酸和醇的酯。用于本發(fā)明的蠟選自動(dòng)物蠟、植物蠟、礦物蠟、天然蠟的各種餾分、合成蠟、石油蠟、乙烯型聚合物、烴類(如Fischer-Tropsch)蠟、有機(jī)硅石蠟和它們的混合物，其中蠟的熔點(diǎn)在55-100℃之間。
成分o)是如上所述的表面活性劑。睫毛膏中的成分o)宜為HLB為3-15的表面活性劑。合適的表面活性劑包括那些在C.T.F.A.Cosmetic IngredientHandbook，第587-592(1992)；Remington’s Pharmaceutical Science，第15版，第335-337頁(1975)；和McCutcheon’s，第1卷，Emulsifiers&Detergents，North American Edition，第236-239頁(1994)中公開的表面活性劑。
成分gg)是色素。合適的色素包括無機(jī)色素、有機(jī)沉淀染料、珠光顏料和它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的無機(jī)色素包括金紅石或銳鈦礦二氧化鈦(以顏色指數(shù)編碼的參考號(hào)為CI 77,891)；黑、黃、紅和棕色氧化鐵(編碼的參考號(hào)為CI 77,499、77,492和77,491)；錳紫(CI 77,742)；群青(CI 77,007)；三氧化二鉻(CI 77,288)；氫氧化鉻(CI 77,289)；和鐵籃(ferric blue)(CI77,510)和它們的混合物。
可用于本發(fā)明的有機(jī)染料和沉淀染料包括選自以下的染料D&C紅No.19(CI 45,170)、D&C紅No.9(CI 15,585)、D&C紅No.21(CI 45,380)、D&C橙No.4(CI 15,510)、D&C橙No.5(CI 45,370)、D&C紅No.27(CI 45,410)、D&C紅No.B(CI 15,630)、D&C紅No.7(CI 15,850)、D&C紅No.6(CI 15,580)、D&C黃No.5(CI 19,140)、D&C紅No.36(CI 12,085)、D&C橙No.10(CI45,425)、D&C黃No.6(CI 15,985)、D&C紅No.30(CI 73,360)、D&C紅No.3(CI 45,430)和以胭脂蟲紅為基礎(chǔ)的染料或沉淀染料(CI 75,570)和它們的混合物。
可用于本發(fā)明的珠光顏料包括選自以下的珠光顏料白色珠光顏料，如用氧化鈦、氯氧化鉍包涂的云母；有色珠光顏料，如氧化鐵包涂的鈦云母、鐵藍(lán)、氧化鋯等包涂的鈦云母、用選自上述的有機(jī)顏料以及氯氧化鉍包涂的鈦云母和它們的混合物。
成分s)是如上所述的溶劑，優(yōu)選水。
添加到睫毛膏中的A)PGF的量如上局部用的組合物所述。
還可以脂質(zhì)體送遞系統(tǒng)的形式施用PGF，如單層小泡、單層大泡和多層小泡?？梢杂啥喾N磷脂(如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂)制成脂質(zhì)體。局部送遞本發(fā)明化合物的優(yōu)選制劑使用以下文獻(xiàn)所述的脂質(zhì)體Dowton等人，“脂質(zhì)體組合物對局部送遞膠囊化的環(huán)孢菌素A的影響I.用無毛小鼠皮膚進(jìn)行的體外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第3卷，第404-407頁(1993)；Wallach和Philippot，“新型脂類小泡Novasome”，Liposome Technology，第1卷，第141-156頁(1993)；Wallach，美國專利No.4,911,928(授予Micro-Pak，Inc.，于1990年3月27日出版)；和Weiner等人，美國專利No.5,834,014(授予密西根大學(xué)和Micro-Pak Inc.，于1998年11月10日出版)(在Weiner等人的文獻(xiàn)中，在此所述的化合物替代或補(bǔ)充米諾地爾)。
還可用離子電滲療法施用PGF。參見，如網(wǎng)址www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html；Banga等人，“用于透皮送遞肽/蛋白藥物的水凝膠-基礎(chǔ)的離子電滲療法送遞裝置”，Pharm.Res.，第10(5)卷，第697-702頁(1993)；Ferry，“用于透皮藥物送遞的離子電滲療法的治療模型”，Pharmaceutical ActaHelvetiae，第70卷，第279-287頁(1995)；Gangarosa等人，“局部送遞藥物的新型離子電滲療法”，Int.J.Pharm.第123卷，第159-171頁(1995)；Green等人，“體外離子電滲療法送遞系列三肽透過皮膚”，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127頁(1991)；Jadoul等人，“在皮膚中用離子電滲療法送遞芬太尼和TRH的定量和定位”，Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8頁(1995)；O′Breien等人，“對其抗病毒活性、藥物動(dòng)力學(xué)特性和治療效力的最新綜述”，Drugs，第37卷，第233-309頁(1989)；Parry等人，“阿昔洛維在人皮膚中的生物可利用性”，J.Invest.Dermatol.第98(6)卷，第856-63頁(1992)；Santi等人，“在透皮離子電滲療法中鮭魚降鈣素的藥物存儲(chǔ)組合物和送遞”，Pharm.Res.，第14(1)卷，第63-66頁(1997)；Santi等人，“逆向離子電滲療法-確定電滲流的參數(shù)I.pH和離子強(qiáng)度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165頁(1996)；Santi等人，“逆向離子電滲療法-確定電滲流的參數(shù)II.電極室制劑”J.Control.Release，第42卷，第29-36頁(1996)；Rao等人，“逆向離子電滲療法在人體內(nèi)的非擴(kuò)散的葡萄糖監(jiān)測”，Pharm.Res.，第12(12)卷，第1869-1873頁(1995)；Thysman等人，“用離子電滲療法向大鼠送遞人的降鈣素”，J.Pharm.Pharmacol.第46卷，第725-730頁(1994)；和Volpato等人“離子電滲療法增強(qiáng)由電排斥和電滲透向裸鼠皮膚送遞阿昔洛維”，Pharm.Res.，第12(11)卷，第1623-1627頁(1995)。
可將PGF裝入藥盒，這種藥盒包含PGF、上述的全身和/或局部用的組合物；和信息和/或說明書，說明用此藥盒能提供對哺乳動(dòng)物(尤其是人)脫發(fā)的治療。這種信息和說明書可以是文字和/或圖片等的形式。此外或代替之，藥盒還可包含PGF和/或組合物；和信息和/或說明書，說明PGF或組合物的施用方法，較佳地還附帶治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的益處。
在所有上述組合物和所有施用途徑中，PGF可單獨(dú)使用或兩種或多種PGF組合使用。組合物還可包含其它藥物或適合該疾病的賦形劑。
本發(fā)明的方法本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的方法。這種方法包括對患脫發(fā)的哺乳動(dòng)物(尤其是人)施用上述PGF。例如，可用本發(fā)明的方法治療診斷患有脫發(fā)的哺乳動(dòng)物，包括男性型禿頭和雌性型禿頭。較佳地，將包含A)PGF和B)載體的全身或局部用的組合物施用于哺乳動(dòng)物。更佳地，這種組合物是包含A)PGF、B)載體和C)任選的活性增強(qiáng)劑的局部用的組合物。
施用的PGF的劑量取決于施用的方法。對全身給藥(如口服、直腸給藥、鼻部給藥、舌下給藥、頰部給藥或腸胃外給藥)而言，通常每天給予0.5mg-300mg，較佳地為0.5mg-100mg，更佳地為0.1mg-10mg的PGF。這些劑量只是示范性的，可根據(jù)多種因素調(diào)節(jié)每天的給藥劑量。要施用的PGF特定劑量、以及治療的持續(xù)時(shí)間和治療是局部的或是全身的都是相互關(guān)聯(lián)的。劑量和療法也取決于這樣的因素如所用的特定PGF、治療的適應(yīng)性、化合物的效力、對象的個(gè)人特征(如，體重、年齡、性別和對象對藥物的反應(yīng))、療法的順應(yīng)性和治療的任何副作用的存在情況和嚴(yán)重性。
對局部給藥(如在皮膚、眼睛上的局部施用，脂質(zhì)體送遞系統(tǒng)或離子電滲療法)而言，通常每天一次施用局部用的組合物。每天施用局部用的組合物持續(xù)時(shí)間相對較短(即幾周)。通常，6-12周就夠了。局部用的組合物宜為免洗組合物。通常，局部用的組合物在施用后的至少幾小時(shí)內(nèi)不應(yīng)清除。
除治療脫發(fā)的益處以外，發(fā)明人還驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物和方法中的PGF還能使毛發(fā)變黑和變密，且能逆轉(zhuǎn)毛發(fā)泛灰。
實(shí)施例用這些實(shí)施例向本領(lǐng)域技術(shù)人員說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍進(jìn)行限制。
參考例1-放射性配體結(jié)合試驗(yàn)用放射性配體結(jié)合試驗(yàn)可以確定PGF相對于PGF2α的IC50。作為對照，PGF2 α本身的IC50應(yīng)不低于1.0nM且不高于5.0nM。
在此試驗(yàn)中，用LipofectAMINE試劑，以hFP重組質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染COS-7細(xì)胞。48小時(shí)后，用Hanks平衡鹽溶液(HBSS，無CaCl2、MgCl2、MgSO4或酚紅)洗滌轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。用依地酸(versene)分離細(xì)胞，并加入HBSS。在200g離心該混合物10分鐘，在4℃讓細(xì)胞沉淀。將沉淀物重懸浮于磷酸鹽緩沖鹽水-EDTA緩沖液(PBS；1mM EDTA；pH7.4；4℃)。4℃，用800psi氮?dú)饪涨换?Parr model4639)破裂細(xì)胞15分鐘。將此混合物在4℃、1000g離心10分鐘。將上清液在4℃、100,000g離心60分鐘。將沉淀物重懸浮成1mg蛋白質(zhì)/ml TME緩沖液(50mMTris；10mM MgCl2；1mM EDTA；pH6.0；4℃)，用Pierce BCA蛋白質(zhì)試劑盒確定蛋白質(zhì)的水平。用Kinematica POLYTRON(購自KINEMATICAAG，Luzernerstrasse147A CH-6014 Littau，Switzerland)混合此勻漿10秒。然后將此膜制劑儲(chǔ)藏于-80℃直到試驗(yàn)使用時(shí)凍融。
以96孔形式進(jìn)行受體競爭性結(jié)合試驗(yàn)。各孔含有100g hFP膜、5nM(3H)PGF2和各種競爭化合物，總量為200L。將這些板在23℃培養(yǎng)1小時(shí)。用PackardFiltermate 196采集裝置通過用TME緩沖液預(yù)濕的Packard UNIFILTERGF/B濾器(購自Packard Instrument Co.，Inc.of Downers Grove Illinois)的快速過濾終止培養(yǎng)。用TME緩沖液洗濾器4次。將Packard Microscint 20(一種高效液態(tài)閃爍混合物)加到濾板孔中，在計(jì)數(shù)前讓這些平板室溫保持3小時(shí)。用Packard TOPCOUNT微板閃爍計(jì)數(shù)器(同樣購自Packard Instrument Co.，Inc.)進(jìn)行這些平板的讀數(shù)。
參考例2-毛發(fā)生長終期的逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)用毛發(fā)生長終期的逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)測試PGF對毛發(fā)生長的潛力。毛發(fā)生長終期逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)測定PGF將處于毛發(fā)生長周期靜止階段(“毛發(fā)生長終期”)的小鼠轉(zhuǎn)變到毛發(fā)生長周期的生長階段(“毛發(fā)生長初期”)的潛力。
不希望束縛于理論，毛發(fā)生長周期有3個(gè)主要階段毛發(fā)生長初期、毛發(fā)生長中期和毛發(fā)生長終期。據(jù)信，在約40天齡-75天齡、毛發(fā)生長同步化的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)中，毛發(fā)生長終期較長。據(jù)信，在75天齡后毛發(fā)就不再同步化。用約40天齡的、深色毛(褐色或黑色)的小鼠進(jìn)行毛發(fā)生長試驗(yàn)，在毛發(fā)(毛)的生長過程中發(fā)生黑素形成，在此過程中評估毛發(fā)生長刺激劑的局部施用。本文用毛發(fā)生長終期的逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)通過測定黑素形成篩選有毛發(fā)生長潛力的PGF。
使用3組44天齡的C3H小鼠載體對照組、陽性對照組和測試PGF組，其中對測試PGF組施用本發(fā)明方法所用的PGF。試驗(yàn)的長度為24天，其中15天為處理天(處理從星期一到星期五)。第一天為處理的第一天。下表1列出了典型研究的設(shè)計(jì)。表1列出了典型劑量濃度，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員易理解這些濃度是可以改變的。
表1-試驗(yàn)參數(shù)
*T3是3，5，3’-三碘甲腺原氨酸**載體是60％乙醇、20％丙二醇和20％異山梨酸二甲酯(購自SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)。
從星期一到星期五，在小鼠的下背(尾巴基部到下肋骨)局部處理小鼠。用移液器和吸頭將400μl送遞到每只動(dòng)物的背部。邊推開小鼠身上的皮毛邊緩慢施用400μl試劑，使其到達(dá)皮膚。
每次對小鼠進(jìn)行局部處理時(shí)，對每只動(dòng)物處理區(qū)域的皮膚顏色打分，外觀分級0-4。當(dāng)小鼠從毛發(fā)生長終期向毛發(fā)生長初期轉(zhuǎn)化時(shí)，其皮膚的顏色會(huì)變得更青黑。如表2所示，0-4的分級表示目測觀察到的皮膚從白色到青黑色的變化。
表2-評分標(biāo)準(zhǔn)
實(shí)施例1用參考例1所述的方法測試具有如下結(jié)構(gòu)的PGF
平均第23、25和26天后的7只小鼠的分級計(jì)算平均分級。表3列出的結(jié)果。PGF使毛發(fā)生長。
實(shí)施例2用參考例1所述的方法測試具有如下結(jié)構(gòu)的PGF
平均第23天后7只小鼠的分級計(jì)算平均分級。表3列出的結(jié)果。PGF使毛發(fā)生長。
表3-平均分級
實(shí)施例3制備局部施用的組合物，其包含
組合物中的PGF如下
用本發(fā)明的方法治療患男性型禿頭的男性對象。具體說，每天將上述一種組合物局部施用于對象引發(fā)毛發(fā)生長，持續(xù)6周。
實(shí)施例4按Dowton等人，“脂質(zhì)體組合物對局部送遞膠囊化的環(huán)孢菌素A的影響I.用無毛小鼠皮膚進(jìn)行的體外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第3卷，第404-407頁(1993)所述的方法，用PGF替代環(huán)孢菌素A并用NOVASOME1(購自Micro-Pak，Inc.，of Wilmington，Delaware)(用于非離子的脂質(zhì)體制劑)，制備局部施用的組合物。
用上述組合物每天治療患男性型禿頭的男性對象。具體說，每天將上述組合物局部施用于對象，持續(xù)6周。
實(shí)施例5制備包含以下成分的香波
用本發(fā)明的方法治療患男性型禿頭的人對象。具體說，對象每天使用上述香波，共12周。
實(shí)施例6制備睫毛膏組合物。該組合物包含
該P(yáng)GF與實(shí)施例3-1所用的相同。
女性對象每天使用此組合物。具體說，將上述組合物局部施用于對象6周，使睫毛變黑變密。
實(shí)施例7用常規(guī)方法，如混合和直接壓制，制備片劑形式的藥物組合物，其成分如下成分 量(mg/片劑)PGF 0.5微晶纖維素 100羥基乙酸淀粉鈉 30硬脂酸鎂3本實(shí)施例的前列腺素與實(shí)施例3-3所用的相同。
讓對象每天一次口服上述組合物，共6-12周，以促進(jìn)毛發(fā)生長。
實(shí)施例8用常規(guī)方法制備液態(tài)形式的藥物組合物，其成分如下成分量PGF 0.1mg磷酸鹽緩沖的生理鹽水10ml對羥基苯甲酸甲酯0.05ml本實(shí)施例的前列腺素與實(shí)施例3-3所用的相同。
將1.0ml上述組合物每天一次在脫發(fā)的部位皮下施用，共6-12周，以促進(jìn)毛發(fā)生長。
實(shí)施例9用常規(guī)方法制備局部用藥物組合物，其成分如下成分 量(wt％)PGF 0.004葡聚糖70 0.1
羥丙基甲基纖維素 0.3氯化鈉 0.77氯化鉀 0.12EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉) 0.05苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.2-7.5純水 q.s.至100％本實(shí)施例的前列腺素與實(shí)施例3-3所用的相同。
將上述組合物每天一次用于對象的眼部，持續(xù)6-12周，以促進(jìn)睫毛的生長。
發(fā)明效果本發(fā)明的組合物和方法能向需要這種治療的對象提供毛發(fā)生長及外觀美感的益處。
權(quán)利要求
1.一種治療脫發(fā)的局部組合物，其特征在于，所述的組合物包含A)活性成分，選自如下結(jié)構(gòu)的前列腺素F類似物 和該前列腺素F類似物的藥學(xué)上可接受的鹽和水合物；該前列腺素F類似物的可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺；該前列腺素F類似物的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體；以及它們的組合；其中R1選自CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5和四唑；R2選自氫原子和低級單價(jià)烴基；R3和R4分別選自H、CH3、C2H5、OR10、SR10和OH；條件是R3和R4不能都是OH；R5選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、芳基、取代的芳基、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基和取代的雜芳基；X選自NR6R7、OR8、SR9、S(O)R9和S(O)2R9；R6、R7和R8分別選自氫原子、?；?、單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R10選自單價(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；條件是R10包含1-8個(gè)成員原子；Y選自氧原子、二價(jià)烴基、含硫部分和含氮基團(tuán)；和Z選自碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；和B)載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的R1選自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7、CO2C4H9、CO2C3H7O2和C(O)NHS(O)2R5；R2選自氫原子和甲基；且R3和R4都是氫原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述的Y是呈式(CH2)n的二價(jià)烴基，其中n為1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述的Y選自硫原子、氧原子、S(O)和S(O)2。
5.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述的Y是呈式NR11的含氮基團(tuán)，其中R11選自氫原子、?；蝺r(jià)烴基、取代的單價(jià)烴基、雜基團(tuán)、取代的雜基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)、取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的組合物，其特征在于，所述的Z選自單碳環(huán)、取代的單碳環(huán)、單雜環(huán)、取代的單雜環(huán)、單芳環(huán)、取代的單芳環(huán)、單雜芳環(huán)、和取代的單雜芳環(huán)。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的組合物，其特征在于，所述的成分A)的添加量為IC50×10-2≥成分A)的百分比≥IC50×10-3，其中成分A)的IC50以毫微摩爾單位表示。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含成分C)活性增強(qiáng)劑，所述的成分C)選自i)毛發(fā)生長刺激劑、ii)滲透增強(qiáng)劑和它們的組合。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，加入組合物中的所述成分C)的量為1-20％，且加入足夠量的成分B)使成分A)、B)和C)的總量為100％。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的組合物，其特征在于，所述的成分B)包含選自以下的成分水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、異山梨酸二甲酯、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、q)乳化劑、r)推進(jìn)劑、s)溶劑、t)濕潤劑、u)增稠劑、v)粉末、w)香精和它們的組合。
全文摘要
用含前列腺素F類似物的組合物治療哺乳動(dòng)物脫發(fā)的方法。這種組合物可局部施用于皮膚。這種組合物可以制止、逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)生長。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1419437SQ01807351
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者M·A·德隆, J·M·姆西維爾, R·S·揚(yáng)奎斯特 申請人:寶潔公司