專利名稱：藥用氣霧劑的制作方法
本申請(qǐng)要求在2000年1月25日提交的第60/177,987號(hào)美國臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)引入本文以作參考。
背景技術(shù)：
對(duì)于MDI制劑，一旦制得，即將氣霧劑填充到裝配有計(jì)量劑量閥的氣霧劑罐內(nèi)?；颊哂檬纸?jīng)由與給出劑量適應(yīng)的驅(qū)動(dòng)器從閥門將劑量配送給患者。
氣霧劑是穩(wěn)定的很重要，這樣從計(jì)量劑量閥門放出的遞送劑量是可再現(xiàn)的。在懸浮制劑中，攪拌后的快速乳狀液分層、沉淀或絮凝是劑量不可再現(xiàn)的常見原因。當(dāng)使用僅含有藥物和推進(jìn)劑例如1，1，1，2-四氟乙烷的二元?dú)忪F劑時(shí)或者當(dāng)這樣的制劑還含有少量表面活性劑時(shí)，會(huì)尤其如此。閥門粘著也可引起劑量不可再現(xiàn)。為了克服這些問題，MDI氣霧劑經(jīng)常含有表面活性劑，表面活性劑起懸浮助劑的作用以使懸浮液穩(wěn)定足以可再現(xiàn)給藥的時(shí)間。一些表面活性劑還起潤滑劑的作用以潤滑閥門，從而保證光滑的操作。已知并公開了在氣霧劑中用作分散助劑的很多種物質(zhì)。然而，物質(zhì)的適合性取決于制劑中特定藥物和推進(jìn)劑或所用的推進(jìn)劑等級(jí)。
有時(shí)難以將足量常規(guī)表面活性劑溶解在氟代烴(HFC)推進(jìn)劑例如HFC-134a和HFC-227中。如U.S.專利5,225,183所述，已經(jīng)使用助溶劑例如乙醇來克服該問題。避免使用助溶劑的另一方法包括使用能溶解或均勻分散在氟代烴推進(jìn)劑中并且據(jù)說是氣霧劑中的有效表面活性劑或分散助劑的物質(zhì)。這樣的物質(zhì)是一些氟化表面活性劑和一些聚乙氧基表面活性劑。
在氣霧劑特征方面，較小分子的藥物比大分子更具有可預(yù)知性。在形成穩(wěn)定的并提供可再現(xiàn)劑量的氣霧劑中，分子大小為約1K道爾頓-約150K道爾頓的大分子例如肽或蛋白是非常不可預(yù)知的，并存在獨(dú)特的問題。
大多數(shù)肽和蛋白藥物例如激素如胰島素、支鏈淀粉等、酶、抗感染劑在其氨基酸組成和三維結(jié)構(gòu)方面是非常不同的。因此其表面活性是高度不同的，并且重要的是，目前還沒有獲得能夠根據(jù)其最基本的和結(jié)構(gòu)特征例如分子量、吸附能力、溶解度、分配系數(shù)和等電位pH來解釋蛋白表面活性差異的任何模型。例如，血紅蛋白對(duì)固體表面的親和力遠(yuǎn)高于白蛋白，雖然這兩種蛋白的分子量非常類似。肽和蛋白表面活性的多樣性基本上是源于作為每類蛋白的獨(dú)特特性的線性氨基酸序列。氨基酸側(cè)鏈經(jīng)常有很大的改變，因?yàn)槟承﹤?cè)鏈在任何pH不攜帶任何電荷，仍然還表現(xiàn)出顯著的極性(絲氨酸、蘇氨酸)。其它氨基酸是可離子化的，從具有相當(dāng)?shù)乃嵝?天冬氨酸和谷氨酸在7.4的生理pH帶完全的負(fù)電荷)到具有堿性官能團(tuán)例如組氨酸中的咪唑基(在pH7.4攜帶部分正電荷)，在pH7.4攜帶完全正電荷的賴氨酸和精氨酸中有更多的堿性氨基。性質(zhì)與烴多少有幾分相似的另一組氨基酸似乎表現(xiàn)出比在生物系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的許多其它氨基酸要低很多的水溶性(色氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸等)。值得注目的是，這些憎水性氨基酸的疏水性隨著其在蛋白中的特定結(jié)構(gòu)有很大不同。例如，對(duì)于從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相的自由能，丙氨酸中的單一甲基側(cè)鏈僅貢獻(xiàn)了0.5千卡/摩爾，而色氨酸中的雙環(huán)吲哚基貢獻(xiàn)了3.4千卡。應(yīng)當(dāng)預(yù)計(jì)到，氨基酸側(cè)鏈的變化與在溶液中和表面上導(dǎo)致的多種不同類型化學(xué)相互作用一起對(duì)氣霧劑穩(wěn)定性以及這些肽和蛋白生物治療劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜有顯著影響。
氨基酸側(cè)鏈多樣性與每種特定蛋白中存在的不同氨基酸組合的復(fù)雜性一起意味著，蛋白的物化性質(zhì)、其分子間和分子內(nèi)反應(yīng)性、以及其與表面相互作用的能力應(yīng)當(dāng)是高度不同的。由于其大的尺寸，以及相應(yīng)地由于大量帶電荷的氨基酸側(cè)鏈，蛋白具有很多分布在其外表面上的電荷。這可導(dǎo)致氣霧劑穩(wěn)定性和這些化合物的肺攝取有非常大的變化。肽和蛋白藥物還通常具有多個(gè)離子化位點(diǎn)，因此它們經(jīng)常表現(xiàn)出依賴于pH的溶解度特性。重要的是，這些化合物的親水性給高水溶性提供了優(yōu)良條件。
因此，大多數(shù)肽和蛋白藥物表現(xiàn)出非常低的脂溶性，這可能是為什么在氟代烴推進(jìn)劑中的這些藥物的分散性在寬范圍的儲(chǔ)存條件下是物理和化學(xué)穩(wěn)定的一個(gè)原因。需要在載體或制劑介質(zhì)(藥物基本上不溶于其中)中包含肽和蛋白藥物的藥用氣霧劑以減輕水溶液通常具有的水解和化學(xué)失活作用。
當(dāng)通過肺途徑遞送時(shí)，大的表面積、薄的吸收載體、和廣泛的脈管系統(tǒng)的組合給蛋白和肽帶來良好的吸收環(huán)境。研究表明，氣管內(nèi)(i.t.)施用肽是迅速且可定量的；然而，所導(dǎo)致的分布經(jīng)常局部集中在中樞氣道。通過例如取決于分布粒徑的氣霧劑給藥可用于給出具有更強(qiáng)肺泡穿透的均勻分布。從氣道的藥物吸收取決于沉積位置、給藥方法、溶質(zhì)呈遞類型、和制劑組成。因此，制劑和裝置特征將對(duì)從肺吸收肽的速度和程度有很大影響。研究表明，小分子量化合物的氣霧劑遞送后的吸收速度可是其i.t.遞送后的大約2倍。希望肽和蛋白呈疏水性分散體經(jīng)由多劑量吸入裝置(“pMDI”)遞送以使得藥物顆粒能夠更好地穿透到周圍肺中，在周圍肺中的吸收將顯著強(qiáng)于使用水溶液滴注劑所導(dǎo)致的藥物的中央沉積。
胰島素可從肺吸收進(jìn)入血流內(nèi)的事實(shí)已由多名科學(xué)家證實(shí)。一篇1990年的綜述性文章[Lung，supplement 677-684頁]從多項(xiàng)研究總結(jié)出，遞送到肺內(nèi)的氣霧化的胰島素產(chǎn)生的半衰期是15-25分鐘，但是結(jié)果是十分不同的。綜合性研究還證實(shí)了外周遞送到兔子肺內(nèi)的氣霧化的胰島素產(chǎn)生的生物利用度是50.7％以上，而滴注到中央氣道內(nèi)的液體胰島素的生物利用度是5.6％。因此，這些研究支持了這樣的論點(diǎn)，即氣霧化的胰島素必須外周遞送到肺內(nèi)，以產(chǎn)生最大效率，并且吸入的氣霧化的胰島素的偶爾中央沉積將產(chǎn)生比所希望的作用低10倍的作用。如果氣霧化的胰島素要成治療糖尿病的有效手段，在給藥中這樣的10倍差異明顯是不可接受的。因此，需要有效的高精度氣霧劑裝置以實(shí)現(xiàn)胰島素霧化給予人類患者所需的耐量。使用氣霧化的胰島素來控制糖尿病的這個(gè)觀念應(yīng)當(dāng)還適用于支鏈淀粉和胰高血糖素、在血糖濃度控制中與胰島素聯(lián)合使用的激素，這樣的激素至今必須通過皮下注射(s.c.)來施用。
肽和蛋白藥物的干粉形式在制劑中具有獨(dú)特的機(jī)會(huì)，它們不會(huì)出現(xiàn)在液體形式例如pMDIs和氣霧溶液中。由于具有改善的固態(tài)穩(wěn)定性，所以從制劑觀點(diǎn)來看肽和蛋白藥物的干粉氣霧劑是有吸引力的，因?yàn)楸苊饬嗽S多不理想的溶液和液態(tài)相互作用。關(guān)于此可參考Rubsamen等人的US專利5,672,581和Patton等人的US專利5,775,320。
Rubsamen和Patton的方法在治療上是可行的，但是由于復(fù)雜和推測(cè)的固有成本而限制了其在控制慢性疾病例如糖尿病方面的適用性。因此，使用昂貴的復(fù)雜裝置例如便攜式、電動(dòng)便攜式噴霧器來將降血糖藥物常規(guī)遞送給需要的患者是成問題的。使用大的、笨重的、難以清潔的干粉氣霧劑裝置例如Patton裝置來將降血糖藥物經(jīng)由肺遞送到體內(nèi)也是成問題的。因此，將肽或蛋白藥物配制成干粉吸入氣霧劑(DPI)的主要目標(biāo)是使得藥物以及在某些情況下所加入的賦形劑能夠形成在化學(xué)和物理上穩(wěn)定的并且可保持在懸浮液中直至藥物顆粒到達(dá)肺泡或其它吸收位置的氣霧膠體。一旦到達(dá)吸收位置，藥物顆粒應(yīng)當(dāng)能有效地捕集在沉積位置上，迅速溶解在上皮內(nèi)層液體中，以及迅速地經(jīng)由生物膜吸收，由此限制了可能由氣道中的代謝酶導(dǎo)致的失活。
噴霧干燥是用于制備藥物制劑的藥物顆粒的方法。噴霧干燥包括將溶液或懸浮液轉(zhuǎn)化成細(xì)粉末的單一步驟操作。噴霧干燥一般產(chǎn)生球形顆粒，球形顆粒通常是空的，由此導(dǎo)致與最初的材料相比，粉末具有低的堆密度。噴霧干燥材料的粉末特征(即粒徑分布、堆密度、孔隙率、水分含量、可分散性等)一般在許多方面是良好的，但是通過該方法制得的顆粒表現(xiàn)出不佳的流動(dòng)性。此外，在通過該方法形成顆粒期間需要加熱，這使得對(duì)于熱敏化合物例如肽和蛋白藥物，噴霧干燥是較不可取的。因此，問題是，大多數(shù)干粉氣霧劑在經(jīng)過裝置器件時(shí)表現(xiàn)出的粘著和不佳的流動(dòng)性，使得劑量遞送精度成為患者的難題。
與作為干粉氣霧劑的肽和蛋白制劑有關(guān)的另一問題是將物質(zhì)作為聚集物包裝在裝置中，這樣在氣霧化期間，聚集物破碎，并且個(gè)體顆粒在進(jìn)入氣道之前釋放出來。制備微米或亞微米大小顆粒的穩(wěn)固聚集物是相當(dāng)簡單的操作，可以使用或不使用聚合粘結(jié)劑通過常規(guī)制粒來實(shí)現(xiàn)。然而，對(duì)于在進(jìn)入氣道時(shí)聚集物應(yīng)當(dāng)破碎成初始顆粒的要求，可能排除了簡單的常規(guī)制粒方法，因?yàn)轭w粒間的力可能太大而不能容易、有效且迅速地解聚。兩個(gè)不相似的顆粒之間的總粘合力或者兩個(gè)相似顆粒之間的總內(nèi)聚力可視為構(gòu)成了一個(gè)或多個(gè)吸引力之和。已知許多這些力是制劑中在干粉和賦形劑顆粒之間形成粘著單元的原因。因此，任何操作顆粒間力的目標(biāo)都將是產(chǎn)生直徑為50-200μm的聚集物，這樣的聚集物足夠穩(wěn)固而經(jīng)得起流動(dòng)、儲(chǔ)存和填充在遞送裝置中，但是可通過吸入的氣流中的剪切應(yīng)力迅速完全解聚。在肽和蛋白氣霧劑中很常見的該問題在其中藥物不溶解、作為膠態(tài)分散體遞送、以及空間保護(hù)以對(duì)抗自身締合的液體制劑中可完全避免。因此，希望將肽和蛋白藥物在非水介質(zhì)例如氟代烴中配制成在噴霧到氣道中時(shí)能迅速且容易地破碎成不連續(xù)顆粒的不牢固的絮凝膠體。此外，還希望在存在肽和蛋白的制劑中藥物顆粒持續(xù)地隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，由此消除了各藥物顆粒形成聚集體的可能性。
已經(jīng)提出了其它非注射糖尿病療法，某些證實(shí)了當(dāng)與洗滌劑和其它膜滲透劑配制時(shí)，經(jīng)鼻施用胰島素后可產(chǎn)生生物治療反應(yīng)，如Moses等人，Diabetes，32卷，November 1983；和Salzman等人，NewEngland Journal of Medicine，312卷，No.17中所提出的。觀察到了不同程度的顯著的個(gè)體間差異和鼻粘膜刺激性。因?yàn)樘悄虿∈潜仨毻ㄟ^施用胰島素連續(xù)治療的慢性病，并且因?yàn)殡S著反復(fù)暴露于膜滲透促進(jìn)劑，粘膜刺激作用趨于增加，開發(fā)非侵入性經(jīng)鼻施用的胰島素的努力一直沒有工業(yè)化。因此，經(jīng)由肺遞送肽和蛋白藥物的安全、可再現(xiàn)的、有效的非侵入性遞送裝置(PMDIS)是理想的和需要的。
發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以不使用加到小分子藥物二元?dú)忪F劑中的助溶劑例如乙醇或表面活性劑例如脫水山梨醇三油酸酯而獲得新的且穩(wěn)定的大分子藥物的藥用氣霧劑。穩(wěn)定的藥用氣霧劑可通過使用保護(hù)性膠體穩(wěn)定劑來獲得。
發(fā)明詳述本申請(qǐng)參考于1998年9月22日提交的第09/158,369號(hào)U.S.申請(qǐng)，該申請(qǐng)全文引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明涉及適于加壓遞送的穩(wěn)定的懸浮液氣霧劑，其中包含(1)大分子藥劑或藥物顆粒，(2)合適的推進(jìn)劑，和(3)合適的穩(wěn)定劑。
合適的大分子藥劑或藥物是適于通過吸入施用的藥物，其中所述吸入是用于經(jīng)口和經(jīng)鼻吸入治療。描述了藥物在流體例如空氣、烴氣體、含氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑或非-CFC推進(jìn)劑例如四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙烷(HFA-227)中的穩(wěn)定的膠態(tài)分散體。
使用多離子穩(wěn)定劑例如氨基酸和小分子肽來作為引起藥物顆粒之間的粘著結(jié)合強(qiáng)度下降的非活性制劑組分。由此形成了所選藥物的駐極體或立體穩(wěn)定的氣霧膠體顆粒。駐極體是永久磁體的靜電同等物，但是在水分例如存在于空氣中的水分存在下或者在呼吸道的周圍濕度條件下易于破裂。因此，本發(fā)明適于干粉氣霧劑、便攜式噴霧器系統(tǒng)、以及加壓計(jì)量劑量吸入器制劑。
所得氣霧膠體是化學(xué)和物理穩(wěn)定的，并且可保持在懸浮液中直至所選的藥劑或藥物顆粒到達(dá)所治療的患者例如人、動(dòng)物的肺泡或氣道中的其它吸收位點(diǎn)。一旦到達(dá)吸收位點(diǎn)，由于周圍水分的作用，藥物顆粒應(yīng)當(dāng)能有效地捕集在沉積位點(diǎn)上，迅速溶解在上皮內(nèi)層液體中，以及迅速地經(jīng)由患者的生物膜吸收，由此限制了可能由氣道中的代謝酶導(dǎo)致的失活。
本發(fā)明涉及的合適的藥物是能形成適于遞送給患者例如人或動(dòng)物的穩(wěn)定疏水性分散體的藥物。藥物一般包括分子大小為0.5千道爾頓-150千道爾頓的肽、多肽、或蛋白生物治療藥物。特別是，肽、多肽、或蛋白生物治療藥物包括糖尿病助劑；胰島素和胰島素類似物；支鏈淀粉；胰高血糖素；表面活性劑；免疫調(diào)節(jié)肽例如細(xì)胞因子、趨化因子、淋巴因子、白介素例如紫杉醇、白介素-1、白介素-2、和干擾素；紅細(xì)胞生成素；溶栓劑和肝素；抗蛋白酶劑(antiproteases)、抗胰蛋白酶劑(antitrypsins)和阿米洛利；rhDNase；抗生素和其它抗感染藥物；激素和生長因子例如甲狀旁腺激素、LH-RH和GnRH類似物；核酸；DDAVP；降鈣素；山地明；利巴韋林；酶；肝素；造血因子；環(huán)孢菌素；疫苗；免疫球蛋白；血管活性肽；反義劑(antisense agent)；基因；低聚核苷酸；和核苷酸類似物。
術(shù)語糖尿病助劑包括天然、合成、半合成和重組藥物例如苯丙酸諾龍、胰高血糖素、胰島素、促生長素抑制素、胰島素原、支鏈淀粉等。
術(shù)語“胰島素”應(yīng)當(dāng)理解為包括天然提取的人胰島素、重組產(chǎn)生的人胰島素、從牛和/或豬來源提取的胰島素、重組制得的豬和牛胰島素、和任意這些胰島素產(chǎn)品的混合物，該術(shù)語還包括常用于治療糖尿病的基本上純形式的多肽，但是也包括該術(shù)語以其包含另外的賦形劑的市售形式的應(yīng)用。胰島素優(yōu)選是重組制得的，并且可以脫水(完全干燥)或在溶液中。
術(shù)語“胰島素類似物”、“單體胰島素”等在本文中交替使用，并且包括如上所定義的“胰島素”的任何形式其中多肽鏈內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸已經(jīng)被另外的氨基酸代替和/或其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸已經(jīng)缺失，或其中已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)另外的氨基酸加到多肽鏈或氨基酸序列，它們被作為起降低血糖水平作用的胰島素。本發(fā)明“胰島素類似物”一般包括如在U.S.專利5,547,929(該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考)中公開的“胰島素lispro類似物”，胰島素類似物包括LysPro胰島素和humalog胰島素，以及其它“超級(jí)胰島素類似物”，其中這樣的胰島素類似物影響血糖水平的能力比常規(guī)胰島素以及肝選擇性胰島素類似物(在肝臟中的活性比在脂肪組織中的活性強(qiáng))強(qiáng)很多。優(yōu)選的類似物是單體胰島素類似物，它們是為了實(shí)現(xiàn)與胰島素相同的一般目的而使用的胰島素樣化合物例如胰島素lispro，即施用以降低血糖水平的化合物。
術(shù)語“支鏈淀粉”包括天然人支鏈淀粉，牛、豬、大鼠、兔支鏈淀粉，以及合成、半合成或重組支鏈淀粉，或支鏈淀粉類似物，包括普蘭林肽和如在U.S.專利5,686,411和U.S.專利5,854,215中公開的其它支鏈淀粉激動(dòng)劑，這兩篇專利全文引入本發(fā)明以作參考。
術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)蛋白”包括細(xì)胞因子、趨化因子、淋巴因子補(bǔ)體組分、免疫系統(tǒng)輔助和粘著分子及其人或非人動(dòng)物特異性的受體?？墒褂玫膶?shí)例包括GM-CSF、IL-2、IL-12、OX40、OX40L(gp34)、lymphotactin、CD40、CD40L?？墒褂玫膶?shí)例包括白介素例如白介素1-15、α-干擾素、β干擾素或γ-干擾素、腫瘤壞死因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、趨化因子例如嗜中性激活蛋白(NAP)、巨噬細(xì)胞化學(xué)誘引劑和激活因子(MCAF)、RANTES、巨噬細(xì)胞炎性肽MIP-1a和MIP-1b、補(bǔ)體組分及其受體，或輔助分子例如B7.1、B7.2、ICAM-1、2或3和細(xì)胞因子受體。OX40和OX40-配體(gp34)是免疫調(diào)節(jié)蛋白的其它有用的實(shí)例。對(duì)于不同目的，免疫調(diào)節(jié)蛋白可以是人或非人動(dòng)物特異性的，并且對(duì)于本發(fā)明目的，根據(jù)具體情況以及方便起見，可由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或者具有天然蛋白結(jié)合活性的其它片段、其突變蛋白(muteins)、及其與其它多肽序列例如與免疫球蛋白重鏈恒定域的融合蛋白代表。當(dāng)編碼插入一種以上免疫調(diào)節(jié)蛋白的核苷酸序列時(shí)，它們可例如包含一種細(xì)胞因子或細(xì)胞因子與輔助/粘著分子的組合。
本文所用術(shù)語“干擾素”或“IFN”是指抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高度同系種特異性蛋白科。干擾素根據(jù)其細(xì)胞來源和抗原性分為三類α-干擾素(白細(xì)胞)、β-干擾素(成纖維細(xì)胞)和γ-干擾素(免疫活性細(xì)胞)。已經(jīng)開發(fā)了每組的重組形式和類似物，并且可市售獲得。每組中的亞型是根據(jù)抗原/結(jié)構(gòu)特征來劃分的。已經(jīng)通過分離和測(cè)定編碼這些肽的DNA的序列而鑒定出了具有不同氨基酸序列的至少24種α-干擾素(分成A亞型-H亞型)。還參見Viscomi，1996Biotherapy 1059-86，該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考。術(shù)語“α-干擾素”、“α干擾素”、“干擾素α”、“人白細(xì)胞干擾素”和IFN在本文中是可交換地互用來描述該組的成員。天然和重組α干擾素包括共有干擾素例如在U.S.專利4,897,471(該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考)中描述的那些，并且可用于實(shí)施本發(fā)明。以該方式制得的人白細(xì)胞干擾素包含具有不同氨基酸序列的人白細(xì)胞干擾素的混合物。可用于實(shí)施本發(fā)明的純化的天然人α干擾素及其混合物包括但不限于產(chǎn)自Sumitomo，Japan的Sumiferon RTM干擾素α-n1；產(chǎn)自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Welfferong干擾素α-n1(Ins)；和產(chǎn)自Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn的AlferonRTM干擾素α-n3。
術(shù)語“紅細(xì)胞生成素”是指合成、半合成、重組、天然、人、猴子、或其它動(dòng)物或微生物分離的多肽產(chǎn)物，其具有部分或所有天然紅細(xì)胞生成素的一級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)象(即連續(xù)的氨基酸殘基序列)和一種或多種生物性質(zhì)(例如免疫性質(zhì)以及體內(nèi)和體外生物活性)，包括其等位變型。這些多肽還具有這樣的獨(dú)特特征，即它們是通過基因組或cDNA克隆或基因合成獲得的外源性DNA序列的原核生物或真核生物宿主表達(dá)產(chǎn)物(例如在培養(yǎng)物中通過細(xì)菌、酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá))。在脊椎動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物和鳥類動(dòng)物)細(xì)胞中的微生物表達(dá)產(chǎn)物的另一特征可以是不與人蛋白或與在其天然哺乳動(dòng)物細(xì)胞環(huán)境中或者在細(xì)胞外流體例如血漿或尿中的紅細(xì)胞生成素有關(guān)的其它污染物結(jié)合。典型酵母(例如啤酒糖酵母(Saccaromyces cerevisiae))或原核生物(例如大腸桿菌(E.coli))宿主細(xì)胞的產(chǎn)物不與任何哺乳動(dòng)物蛋白結(jié)合。根據(jù)所用的宿主，本發(fā)明多肽可以是被哺乳動(dòng)物或其它真核生物糖類糖基化的或者可以是未糖基化的。本發(fā)明多肽還可以包含初始的蛋氨酸殘基(在1-位)。本發(fā)明新的糖蛋白產(chǎn)物包括具有足以是天然(例如人)紅細(xì)胞生成素的復(fù)制物的一級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)象以具有一種或多種其生物性質(zhì)并具有不同于天然(例如人)紅細(xì)胞生成素的平均糖類組成的那些。
術(shù)語“肝素”和“溶栓劑”包括抗凝因子例如肝素、低分子量肝素、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶(Abbokinase)和用于控制血凝的其它因子。
術(shù)語“抗蛋白酶”和“蛋白酶抑制劑”可交換使用，并且是指合成、半合成、重組、天然或非天然存在的、可溶性或固定的與受體起反應(yīng)的、或起抗體、酶或核酸作用的活性劑。這些包括調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)的受體、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)的受體(例如T-細(xì)胞受體)和調(diào)節(jié)神經(jīng)反應(yīng)的受體(例如谷氨酸受體、甘氨酸受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體)。這些包括細(xì)胞因子受體(涉及關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、移植物排斥、自身免疫性疾病和炎性疾病)、與呈遞抗原結(jié)合的主要組織相容性(MHC)I和II類受體、細(xì)胞毒性T-細(xì)胞受體/或T-輔助細(xì)胞受體(涉及自身免疫性疾病)和凝血酶受體(涉及血凝、心血管疾病)。這些還包括識(shí)別自身抗原的抗體例如涉及自身免疫性疾病的抗體和識(shí)別病毒(例如HIV、單純性皰疹病毒)和/或微生物抗原的抗體。
術(shù)語“激素”和“生長因子”包括源自天然、人、豬、牛、羊、合成、半合成、或重組來源的激素釋放激素例如生長激素、甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH，包括超級(jí)激動(dòng)劑和拮抗劑例如亮丙瑞林(leuprolide)、deltirelix、戈舍瑞林、那法瑞林、達(dá)那唑等)。這些還包括促生長素抑制素類似物例如奧曲肽(Sandostatin)。該類生物治療劑中的其它藥劑包括用于子宮收縮的藥物(例如催產(chǎn)素)、用于利尿的藥物(例如后葉加壓素)、用于中性白細(xì)胞減少癥的藥物(例如GCSF)、呼吸疾病(例如過氧化物歧化酶)、RDS(例如任選包含脫輔蛋白質(zhì)的表面活性劑)等。
術(shù)語“酶”包括重組脫氧核糖核酸酶例如得自Corporation的DNAse(Genentech)，蛋白酶(例如絲氨酸蛋白酶如胰蛋白酶和凝血酶)，聚合酶(例如RNA聚合酶、DNA聚合酶)，逆轉(zhuǎn)錄酶和激酶，涉及關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、炎性疾病、糖尿病、過敏反應(yīng)、器官移植排斥、致癌基因激活(例如二氫葉酸還原酶)、信號(hào)傳導(dǎo)、自循環(huán)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和修復(fù)的酶。
術(shù)語“核酸”包括含有天然或非天然核苷的任何DNA或RNA片斷，或者能夠經(jīng)由互補(bǔ)氫鍵與其它核酸或低聚核苷酸特異性結(jié)合并且還能夠與非核酸ligates結(jié)合的其它類蛋白質(zhì)物質(zhì)。關(guān)于此可參考Bock，L.，等人，Nature 355564-566(1992)，該文獻(xiàn)報(bào)道了使用相似DNA來抑制凝血酶催化的血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白。
可依據(jù)本發(fā)明合成和選擇其先導(dǎo)分子的生物分子的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞膜受體的激動(dòng)劑和拮抗劑、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素和毒液、病毒表位、激素、阿片劑、甾族化合物、肽、酶作用物和抑制劑、輔因子、藥物、凝集素、糖、低聚核苷酸、核酸、低聚糖、脂質(zhì)、蛋白、和任何上述分子的類似物。
術(shù)語“類似物”是指這樣的分子，它與認(rèn)為它是其類似物的分子具有共同的機(jī)能活性，并且通常也具有共同的結(jié)構(gòu)特征。
術(shù)語“重組”是指在原核生物細(xì)胞中表達(dá)的任何類型的克隆生物治療劑或基因工程分子，或可進(jìn)一步加工成另一狀態(tài)以形成另一個(gè)組合庫的分子組合庫，尤其是含有提高生物治療劑的物化、藥理、和臨床安全性的保護(hù)基的分子。
術(shù)語“疫苗”是指用于刺激體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的治療組合物，刺激是單獨(dú)進(jìn)行的，或者是經(jīng)由抗原呈遞細(xì)胞例如能夠激活T-細(xì)胞以產(chǎn)生抗所選抗原的多價(jià)細(xì)胞免疫反應(yīng)的激活的樹狀細(xì)胞進(jìn)行的。潛在的抗原呈遞細(xì)胞通過與體外的細(xì)胞接觸受刺激產(chǎn)生多肽復(fù)合物。多肽復(fù)合物可包含樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白和多肽抗原，但是多肽抗原優(yōu)選是組織特異性腫瘤抗原或致癌基因產(chǎn)物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，其它抗原例如病毒抗原可用于這樣的組合以產(chǎn)生免疫刺激反應(yīng)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，形成免疫刺激多肽復(fù)合物的一部分的樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白是GM-CSF。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，形成該復(fù)合物的一部分的多肽抗原是腫瘤特異性抗原前列腺酸磷酸酶。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，多肽抗原可以是任何一種致癌基因產(chǎn)物肽抗原。多肽復(fù)合物還可以在樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白與多肽抗原之間包含連接肽。多肽復(fù)合物還可以包含共價(jià)連接在多肽抗原上的樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白，這樣的多肽復(fù)合物優(yōu)選是從樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白、優(yōu)選GM-CSF和多肽抗原形成的。多肽抗原優(yōu)選是組織特異性腫瘤抗原例如前列腺酸磷酸酶(PAP)，或致癌基因產(chǎn)物例如Her2、p21RAS、和p53；然而，其它實(shí)施方案例如病毒抗原也包含在本發(fā)明內(nèi)。
術(shù)語“免疫球蛋白”包括涉及宿主防御機(jī)制例如通過一種或多種基因載體來編碼、在宿主防御細(xì)胞中綴合核酸的不同結(jié)合部分、或偶聯(lián)表達(dá)載體以幫助治療人或動(dòng)物個(gè)體的多肽低聚核苷酸。包含在這類多肽中的藥物包括單獨(dú)或彼此組合的IgG、IgE、IgM、IgD。
對(duì)于準(zhǔn)備吸入到肺內(nèi)的本發(fā)明制劑，優(yōu)選將藥劑或藥物微?；虼酥委熡行Я炕虿糠?例如90％或更多)的藥物是微粒。顆粒的直徑一般小于約10微米，優(yōu)選小于約5微米，這樣可將顆粒吸入到呼吸道和/或肺內(nèi)。
所選的藥劑或藥物以治療有效量存在于本發(fā)明制劑中，即該量使得藥物可以作為分散體、氣霧劑經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來施用，并且產(chǎn)生所需的療效，優(yōu)選作為單次劑量或經(jīng)由數(shù)次劑量施用。藥物一般作為氣霧劑從常用閥門例如計(jì)量劑量閥門經(jīng)由已知還作為驅(qū)動(dòng)器的氣霧劑接合器來施用。
本文所用術(shù)語“量”是指對(duì)于上下文來說視情況而定的量或濃度。構(gòu)成治療有效量的藥物的量隨著因素例如特定藥物的效力、制劑的給藥途徑、和用于施用制劑的機(jī)械系統(tǒng)而變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可考慮這些因素來選擇一種或多種特定藥物的治療有效量。按所選的流體或推進(jìn)劑為100重量份計(jì)，治療有效量一般為約0.001重量份-約5重量份。
合適的流體包括空氣，烴例如正丁烷、丙烷、異戊烷等或推進(jìn)劑。合適的推進(jìn)劑是任何碳氟化合物例如含有1-6個(gè)氫的碳氟化合物(例如CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3和CF3CHFCF3)，全氟烴例如具有1-4個(gè)碳原子的全氟烴(例如CF3CF3、CF3CF2CF3)；或上述推進(jìn)劑的任何混合物，所述推進(jìn)劑具有足夠的蒸氣壓以使得它們能有效地用作推進(jìn)劑。某些典型的適當(dāng)推進(jìn)劑包括常規(guī)含氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑例如推進(jìn)劑11、12或114或它們的混合物。非CFC推進(jìn)劑例如1，1，1，2-四氟乙烷(推進(jìn)劑134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(推進(jìn)劑227)或其混合物是優(yōu)選的。當(dāng)這樣使用時(shí)，流體或推進(jìn)劑優(yōu)選以足以推進(jìn)多個(gè)所選劑量的藥物從氣霧劑罐中釋放的量存在。
選擇合適的穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑包括(1)選自下列的氨基酸(a)式H2N-R-COOH(I)一氨基羧酸，(b)式H2N-R(COOH)2(II)一氨基二羧酸，和(c)式(H2N)2-RCOOH(III)二氨基一羧酸，其中R是具有1-22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以被下列結(jié)構(gòu)部分例如硫化物(-S-)、氧化物(-O-)、羥基(-OH)、酰胺(-NH)、硫酸根(-SO4)單取代或多取代；下式所示芳基 其中X是氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基和硝基；和雜環(huán)基，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、和嘧啶基化合物；(2)選自下列的氨基酸衍生物(a)得自無機(jī)酸和有機(jī)酸的氨基的酸加成鹽，所述無機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和高氯酸，以及有機(jī)酸例如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、草酸；(b)羧酸基的酰胺，例如谷酰胺，二肽例如氧化和未氧化的L-半胱氨酰甘氨酸、γ-L-谷氨?；?L-半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸-甘氨酸的鹽和酯，綴合、未綴合或聚合形式的L-Gly-L-Glu和L-Val-L-Thr，L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸、胞壁?；模瑺I養(yǎng)素例如L-酪氨?；?L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰基-L-酪氨酸、L-酪氨?；?L-精氨酸、N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH及其鹽或酯、甘氨酰基-甘氨酸、N-乙?；?L-天冬氨酸-L-谷氨酸(NAAG)等；和三肽，例如氧化和未氧化的γ-L-谷氨?；?L-半胱氨?；拾彼?；胞壁酰基三肽等，(c)得自具有1-6個(gè)碳原子的脂族直鏈或支鏈醇的羧酸基的酯，例如L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯(Aspartame)，(3)任何上述化合物的醚；(4)任何上述化合物的水合物或半水合物，和(5)氨基酸和氨基酸衍生物的混合物。
合適的式I氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、亮氨?；彼帷⒌鞍彼?、蘇氨酸、異纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸、和羥基脯氨酸例如反式-4-羥基脯氨酸。式II化合物包括天冬氨酸、和谷氨酸，式(III)化合物包括精氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、鳥氨酸、天冬酰胺、和瓜氨酸。
流體制劑或氣霧劑優(yōu)選包含下述量的保護(hù)性膠體穩(wěn)定劑相對(duì)于不含穩(wěn)定劑的相同制劑，該量的穩(wěn)定劑能有效地穩(wěn)定該制劑，這樣攪動(dòng)后藥物不會(huì)過快地沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝而妨礙藥物的可再現(xiàn)給藥。如果攪動(dòng)后制劑在約15秒-約5分鐘的時(shí)間內(nèi)保持基本上均勻的藥物濃度，可實(shí)現(xiàn)再現(xiàn)性的給藥。
為了使作為干粉或氣霧劑懸浮液的氣霧劑達(dá)到最佳功能和治療性能，穩(wěn)定劑作為粗糙的載體(例如20-90μm)或作為直徑≤10μm的細(xì)微粉化的粉末存在。在任一種情況下，都能夠獲得可再現(xiàn)的藥物劑量測(cè)定，而無需培訓(xùn)患者的吸入操作。因此，以最高達(dá)2升的潮式氣流或低至15升/分鐘-約90升/分鐘的吸氣流速獲得了優(yōu)良的劑量一致性。
構(gòu)成有效量的穩(wěn)定劑的特定量取決于特定的穩(wěn)定劑、特定的推進(jìn)劑、和制劑中所用的特定藥物。因此列舉出本發(fā)明特定制劑所用的具體有效量是不實(shí)際的，但是這樣的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮上述因素而容易地確定。然而，穩(wěn)定劑在制劑中存在的量一般為約0.001份/百萬份-約200,000份/百萬份，更優(yōu)選約1份/百萬份-約10,000份/百萬份，最優(yōu)選約10份/百萬份-約5,000份/百萬份總的制劑。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制劑無需使用助溶劑例如乙醇或表面活性劑即是穩(wěn)定的。然而，另外的組分例如常規(guī)潤滑劑或表面活性劑、助溶劑、乙醇等也可以以易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的量存在于本發(fā)明氣霧劑中。在這點(diǎn)上，可參考U.S.專利5,225,183，該專利全文引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明制劑可這樣制得，將下列組分合并(i)其量足以提供多個(gè)治療有效劑量的藥物；(ii)其量能有效地穩(wěn)定制劑各組份的穩(wěn)定劑；(iii)其量足以從例如氣霧劑罐中推進(jìn)多個(gè)劑量的流體或推進(jìn)劑；和(iv)任何其它任選組分例如用作助溶劑的乙醇；和將這些組分分散。這些組分可以使用常規(guī)混合器或均化器通過振搖或通過超聲能量來分散。這些組分還可以使用砂磨機(jī)或微流化儀來分散?？赏ㄟ^使用閥門對(duì)閥門轉(zhuǎn)移方法、壓力式填充或使用常規(guī)冷填充法將大批量制劑轉(zhuǎn)移到較小的個(gè)體氣霧劑瓶中。在懸浮液氣霧劑中使用的穩(wěn)定劑無需溶解在推進(jìn)劑中?？蓪⒉荒艹浞秩芙獾姆€(wěn)定劑以適當(dāng)量包衣在藥物顆粒上，然后可將包衣的顆粒摻入到上述制劑中。
可使用裝配有常規(guī)閥門、優(yōu)選計(jì)量劑量閥門的氣霧劑罐來遞送本發(fā)明制劑。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與氣霧劑一起使用的適當(dāng)閥門組件的選擇取決于特定的穩(wěn)定劑和其它所用輔助劑(如果有的話)、推進(jìn)劑、和所用的特定藥物。在遞送常規(guī)CFC制劑的計(jì)量劑量閥門中使用的常規(guī)氯丁橡膠和布納閥門橡膠經(jīng)常具有較差的閥門遞送特征，并且當(dāng)與含有HFC-134a或HFC-227的制劑一起使用時(shí)較不易于操作。因此，一些本發(fā)明制劑優(yōu)選經(jīng)由這樣的閥門組件配送，其中的隔膜是用丁腈橡膠例如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，111.)或EPDM橡膠例如VistalonTM(Exxon)、RoyaleneTM(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)制成的。還合適的是通過擠塑、注模法或壓模法由熱塑彈性材料例如FLEXOMERTMGERS 1085 NT聚烯烴(Union Carbide)形成的隔膜。
可使用包被或未包被的、陽極氧化或未陽極氧化的常規(guī)氣霧劑罐例如鋁、玻璃、不銹鋼、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯氣霧劑罐，和用epon、環(huán)氧等包被的罐或筒來包含本發(fā)明制劑。
常規(guī)噴霧器系統(tǒng)可以與本發(fā)明制劑以及粉末氣霧劑一起使用。
可通過經(jīng)口吸入將本發(fā)明制劑遞送到呼吸道和/或肺中，以實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張或治療易受吸入治療影響的病癥例如哮喘、慢性堵塞性肺病。還可以通過經(jīng)鼻吸入來遞送本發(fā)明制劑以治療例如過敏性鼻炎、鼻炎、(局部)或(全身性)糖尿病，或者可通過局部(例如口腔)施用來遞送本發(fā)明制劑以治療例如心絞痛或局部感染。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其中包含(a)治療有效量的分子大小為約1千道爾頓-約150千道爾頓的蛋白或肽藥物；(b)包含所述藥物的流體載體；和(c)選自氨基酸、氨基酸衍生物、或其混合物的穩(wěn)定劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述藥物選自胰島素、胰島素類似物、支鏈淀粉、免疫調(diào)節(jié)蛋白、白介素、干擾素、紅細(xì)胞生成素、肝素、溶栓劑、抗胰蛋白酶劑、抗蛋白酶劑、激素、生長因子、酶、核酸、免疫球蛋白、抗生素、抗感染藥物、降鈣素、造血因子、疫苗、血管活性肽、反義劑、低聚核苷酸、DNase、環(huán)孢菌素、利巴韋林、或任何上述藥物的混合物。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述藥物選自胰島素、胰島素類似物、支鏈淀粉、胰高血糖素、LH-RH、deltirex、亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、奧曲肽、促生長素抑制素、降鈣素、甲狀旁腺激素、TRH、促生長激素釋放激素、G-CSF、G-SF、細(xì)胞因子、rhDNAse、肝素、抗生素、白蛋白、卵清蛋白、aminloride、DDAVP、VIP、環(huán)孢菌素、紅細(xì)胞生成素、干擾素、IgG、IgE、IgM、IgA、IgD、白介素、IRAP、木瓜蛋白酶、過氧化物酶、serratio肽酶、過氧化氫酶、α-1-抗胰蛋白酶、基因、載體、阿米洛利、rhDNAse、低聚核苷酸、利巴韋林、或任何上述藥物的混合物。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自20種天然氨基酸、其任何混合物、及其任何衍生物。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自(1)選自下列的二肽氧化和未氧化的L-半胱氨酰甘氨酸、γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸-甘氨酸的鹽和酯；(2)綴合的、未綴合或聚合形式的L-Gly-L-Glu和L-Val-L-Thr；(3)L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸；(4)胞壁?；?；(5)選自下列的營養(yǎng)素L-酪氨酰基-L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰基-L-酪氨酸、L-酪氨?；?L-精氨酸、N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH及其鹽或酯；(6)甘氨?；?甘氨酸；(7)N-乙?；?L-天冬氨酸-L-谷氨酸；(NAAG)；(8)選自氧化和未氧化形式的γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨?；拾彼岬娜幕虬邗；牡?；和(9)任何上述穩(wěn)定劑的混合物。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述流體載體是選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物的推進(jìn)劑。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中所述流體載體是選自正丁烷、丙烷、異戊烷或其混合物的烴類推進(jìn)劑。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑還包含助溶劑。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述助溶劑包含乙醇。
10.權(quán)利要求1的制劑，其中所述穩(wěn)定劑以能足夠長時(shí)間有效地防止制劑沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝，以使得在將制劑攪動(dòng)后能可再現(xiàn)給藥的量存在。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中所述穩(wěn)定劑以約0.001份/百萬份-約200,000份/百萬份制劑總重量的量存在。
12.一種制備權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥用氣霧劑的方法，包括(a)將下列組分合并(i)其量足以提供多個(gè)治療有效劑量的藥物；(ii)其量足以推進(jìn)多個(gè)所述治療有效劑量的所述流體載體；和(iii)其量能有效地穩(wěn)定制劑的所述穩(wěn)定劑；和(b)將組分(i)、(ii)和(iii)分散。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述藥用氣霧劑還包括在步驟(a)中與助溶劑合并，和在步驟(b)中將組分(i)、(ii)、(iii)與所述助溶劑分散。
14.一種治療人或動(dòng)物中能通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來治療的病癥的方法，包括將通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入給所述人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1的制劑。
15.一種在具有計(jì)量劑量閥門的氣霧劑罐中的權(quán)利要求1的制劑。
16.一種穩(wěn)定包含推進(jìn)劑和蛋白或肽藥物的懸浮液氣霧劑的方法，包括將選自合適的氨基酸、其衍生物、或其任何混合物以能足夠長時(shí)間有效地防止制劑沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝的量摻入到制劑中，以使得在將制劑攪動(dòng)后能可再現(xiàn)給藥。
17.一種包含藥用氣霧劑的計(jì)量劑量吸入器，所述制劑包含(a)治療有效量的蛋白或肽藥物；(b)推進(jìn)劑；和(c)選自氨基酸、氨基酸衍生物、或其任何混合物的合適的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑以其量足以穩(wěn)定制劑，能足夠長時(shí)間有效地防止其沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝的量存在，以使得在將制劑攪動(dòng)后能可再現(xiàn)給藥。
18.權(quán)利要求17的計(jì)量劑量吸入器，其中所述穩(wěn)定劑選自20種天然氨基酸、其任何混合物、及其任何衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了藥物制劑。所述制劑包含治療有效量的蛋白或肽藥物，用于包含所述分子量為約1千道爾頓－約150千道爾頓的藥物的流體；包含所述藥物的流體載體；和選自氨基酸、氨基酸衍生物、或其混合物的穩(wěn)定劑。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1440298SQ01807195
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月25日
發(fā)明者A·L·阿德杰, Y·朱, J·Z·孫, S·斯特發(fā)諾斯 申請(qǐng)人:氣體藥品技術(shù)公司