專利名稱：三環(huán)咪唑并吡啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在制藥工業(yè)中用作制備藥物的活性化合物的新化合物。
本發(fā)明描述本發(fā)明提供式1的化合物和它們的鹽 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R6為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R5和R6與它們兩者連接的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，X為O(氧)或NH，除其中R4為氯或溴的那些化合物以外，如果R2a或R2b為羥基，那么同時(shí)取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫或羥基。
對(duì)本發(fā)明而言，鹵素為溴、氯或氟。
1-4C-烷基指的是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基指的是除氧原子以外包含具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基的基團(tuán)?？梢蕴峒暗膶?shí)例為丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基且優(yōu)選為乙氧基和甲氧基。
羥基-1-4C-烷基指的是以上提及的由羥基取代的1-4C-烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為羥基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指的是由以上提及的1-4C-烷氧基中的一個(gè)取代的以上提及的1-4C-烷基中的一個(gè)?？梢蕴峒暗膶?shí)例為甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指的是由以上提及的1-4C-烷氧基中的一個(gè)取代的以上提及的1-4C-烷氧基-1-4C-烷基中的一個(gè)。一個(gè)可以提及的實(shí)例為甲氧基乙氧基甲基。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指的是由氟代-1-4C-烷氧基取代的以上提及的1-4C-烷基中的一個(gè)。在此，氟代-1-4C-烷氧基指的是全部或部分氟代的1-4C-烷氧基中的一個(gè)。可以提及的全部或部分氟代的1-4C-烷氧基的實(shí)例為1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和三氟甲氧基且優(yōu)選為二氟甲氧基。
1-7C-烷基指的是具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基?？梢蕴峒暗膶?shí)例為庚、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
式1的化合物的合適的鹽尤其是所有的酸加成鹽。尤其提及的是制備成藥學(xué)中常規(guī)使用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的藥理學(xué)上可接受的鹽。那些合適的是與以下酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成鹽，包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸櫞酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中依酸是否為單-或多元酸且依哪一種鹽是所需要的而定，在鹽的制備中以等摩爾比例或它們的不同的比例使用這些酸。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，藥理學(xué)上不能接受的鹽，例如其作為工業(yè)規(guī)模下制備本發(fā)明的化合物的過(guò)程產(chǎn)物能夠被首先得到的鹽，可轉(zhuǎn)變?yōu)樗幚韺W(xué)上可接受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知本發(fā)明的化合物和它們的鹽，例如當(dāng)它們可以結(jié)晶形式分離時(shí)，能夠包含變化量的溶劑。因此，本發(fā)明也包括式1化合物的所有的溶劑合物，尤其是所有的水合物，和式1化合物的鹽的所有的溶劑合物，尤其是所有的水合物。
式1的化合物具有至少兩個(gè)手性中心。本發(fā)明提供以任何混合比例的所有的適宜的立體異構(gòu)體，包括為本發(fā)明優(yōu)選主題的純的對(duì)映體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案a)是其中R4為鹵素的式1的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案b)是式1的化合物，其中R4為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6。
強(qiáng)調(diào)的是式1*的化合物及其鹽 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R6為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R5和R6與它們兩者連接的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，X為O(氧)或NH，除其中R4為氯或溴的那些化合物以外，如果R2a為氫且R2b為羥基，那么同時(shí)R3a為氫或羥基且R3b為氫。
強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明實(shí)施方案a的化合物為其中R4為鹵素的式1*的化合物。
強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明實(shí)施方案b的化合物為式1*的化合物，其中R4為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6。
特別強(qiáng)調(diào)的是式1*的化合物及其鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫或羥基，R4為氟、氯、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基，和R6為氫、甲基或乙基，X為O(氧)或NH。
特別強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明實(shí)施方案a的化合物為其中R4為氟或氯的式1*的化合物。
特別強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明實(shí)施方案b的化合物為式1*的化合物，其中R4為羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基且R6為氫、甲基或乙基。
在所有的式1*的化合物中，優(yōu)選給出其中R3a為羥基的化合物。在以下實(shí)施例中，8位和9位的絕對(duì)構(gòu)型“R”已經(jīng)指定是那些其中R3a為羥基的式1*的化合物。
可使用通式1*和以下表1中的取代基R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4和X的含義特別提及以下舉例說(shuō)明的本發(fā)明的優(yōu)選的化合物，表1
和這些化合物的鹽。
如在以下實(shí)施例中，以例證性說(shuō)明的方式描述的，或者通過(guò)使用合適的原料，應(yīng)用類似的方法步驟，能夠制備本發(fā)明化合物(參見(jiàn)例如，WO 98/42707、WO 98/54188、EP-A-299470或Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892和Angew.Chem.1996，108，589-591)。所述原料是已知的，或者能夠以與已知化合物類似的方法制備它們。例如按照以下反應(yīng)流程能夠制備本發(fā)明化合物。流程1在以下流程中，以例證性說(shuō)明的方式概述本發(fā)明的式1的化合物的制備，其中R1＝CH3，R2a或R2b和R3a或R3b＝羥基和X＝O(氧) 在以上流程1中，以例證性說(shuō)明的方式顯示本發(fā)明(R2a或R2b和R3a或R3b在每一種情況下為羥基)的7，8-二醇的對(duì)映體選擇性合成；如果需要，隨后所述二醇能夠以合適的方式醚化。
以上化合物3中的基團(tuán)Y為適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素原子，優(yōu)選為氯。以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)行?；?，如果離去基團(tuán)為氯原子，優(yōu)選使用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。
?；螅褂醚趸瘎┞弱?、大氣氧或二氧化錳，同樣可在常規(guī)條件下進(jìn)行氧化。為隨后除去保護(hù)基團(tuán)和環(huán)合，對(duì)于所使用的輔助酸必須滿足某些條件。有利地，本發(fā)明所使用的輔助酸為甲酸。
同樣在標(biāo)準(zhǔn)條件(參見(jiàn)例如WO 98/54188)下，可進(jìn)行所述二醇的還原，其中所使用的還原劑為例如硼氫化鈉，使用它可使所產(chǎn)生的7，8-反式-二醇以大于90％的非對(duì)映體純得到。隨后進(jìn)行醚化，如果要求，其同樣以常見(jiàn)的方式進(jìn)行，得到本發(fā)明式1*的化合物，其中R2a和R3b為氫。
為制備其中R3a和R3b為氫的式1的化合物，其中Y(與以上流程類似)為適宜的離去基團(tuán)的3-羥基-3-苯基丙酸衍生物(其在羥基上被合適地保護(hù))必須用作替代化合物3的原料。流程2在以下流程中，使用式2的化合物(參見(jiàn)流程1)作為原料，以例證性說(shuō)明的方式概述本發(fā)明式1的化合物的制備，其中R1＝CH3，R2a或R2b＝羥基且X＝NH 以上流程2也以例證性說(shuō)明的方式表示對(duì)映體選擇性合成。Y再次指的是適宜的離去基團(tuán)，例如甲氧基。依需要的是其中R3a和R3b＝氫的化合物或其中R3a或R3b＝羥基的化合物而定，基團(tuán)G指的是氫或羥基(其例如由適宜的甲硅烷基保護(hù))。
環(huán)合后，用硼氫化鈉還原酮基，以大于90％的非對(duì)映體純度得到(如果G為羥基)7，8-反式-二醇。隨后通過(guò)已知的方法進(jìn)行醚化，得到式1*的最終產(chǎn)物，其中R2a和R3b為氫。通過(guò)層析法純化，由分離出7，8-反式化合物后剩余的母液中得到相應(yīng)的7，8-順式化合物。
以本身已知的方式，例如通過(guò)減壓下蒸餾除去溶劑且由適宜的溶劑中重結(jié)晶得到的殘余物，或者通過(guò)使它經(jīng)歷常規(guī)純化方法中的一種，例如適宜的固定相上的柱層析法，可分離和純化本發(fā)明的物質(zhì)。
通過(guò)把游離的化合物溶于含有需要的酸或者隨后加入需要的酸的適宜的溶劑中，例如溶于鹵代烴如二氯甲烷或氯仿，或者溶于低分子量的脂肪醇(乙醇、異丙醇)中，可得到鹽。通過(guò)過(guò)濾、重沉淀、用于加成鹽的非溶劑沉淀或者通過(guò)蒸發(fā)溶劑，可得到鹽。通過(guò)堿化或酸化能夠把得到的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的化合物，它們可再用于制備鹽。以這種方法，把藥理學(xué)上不可接受的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樗幚韺W(xué)上可接受的鹽是可能的。
以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式，例如通過(guò)對(duì)映體選擇性合成(參見(jiàn)例如這個(gè)流程)，通過(guò)在手性分離柱上層析法分離，通過(guò)用手性助劑衍生化，隨后分離非對(duì)映體并除去手性助劑基團(tuán)，通過(guò)與手性酸形成鹽隨后分離鹽并由鹽釋放出要求的化合物，或者通過(guò)由適宜的溶劑(分極)結(jié)晶，能夠得到純的對(duì)映體，尤其是其優(yōu)選由本發(fā)明提供的式1*的純的對(duì)映體。
通過(guò)在相應(yīng)的醇R2a-OH中，使產(chǎn)物在酸性條件(例如在2當(dāng)量的酸如硫酸中)下放置，能夠把所得到的醚化反式產(chǎn)物(例如化合物1*，其中R2a和R3b＝氫)至少部分轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的順式產(chǎn)物(例如其中R2b和R3b＝氫)。同樣，順式產(chǎn)物能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的反式產(chǎn)物。例如通過(guò)層析法或通過(guò)結(jié)晶，分離順式和反式產(chǎn)物。
由文獻(xiàn)已知的化合物或經(jīng)文獻(xiàn)(例如Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892)已知的方法類似地操作，例如按照以下通用流程3，能夠制備式2的原料。流程3在以下流程中，以例證性說(shuō)明的方式概述起始化合物2的制備，其中R4＝-COOC2H5或R4＝-CH2OCH3 以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，進(jìn)行轉(zhuǎn)變成化合物4。通過(guò)不同的途徑，例如使用Heck反應(yīng)(用Pd(II)、一氧化碳和乙醇)或者通過(guò)6-位的金屬化(用鋰或鎂)，隨后進(jìn)行格氏反應(yīng)，能夠進(jìn)行將4轉(zhuǎn)變?yōu)?。通過(guò)金屬化，將其它的要求的基團(tuán)R4引入到6位也是可能的，例如氟、氯或羧基。由酯基團(tuán)開(kāi)始，通過(guò)用氫化鋁鋰還原酯基團(tuán)，將其它要求的基團(tuán)R4，例如羥基-1-4C-烷基(尤其是羥基甲基)，或者通過(guò)隨后如在流程3中概述的醚化將1-4C-烷氧基-1-4C-烷基(尤其是1-4C-烷氧基甲基)，引入到6位是可能的。
同樣以本身已知的方式，例如通過(guò)使用氫/Pd(0)，進(jìn)行化合物5和6的脫芐基化/還原。如果要求的化合物為其中R4＝-CO-NR5R6的化合物，在化合物5的階段或在脫芐基化/還原之后，或者在偶姻階段(參見(jiàn)流程1和2)，可以以本身已知的方式(酯轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?，進(jìn)行相應(yīng)的衍生化。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地闡明本發(fā)明，而不限制它。以類似的方式或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，使用常規(guī)處理技術(shù)，同樣能夠制備其制備過(guò)程未明確描述的另外的式1化合物?？s寫(xiě)min代表分鐘，h代表小時(shí)和ee代表對(duì)映體過(guò)量。在一些連續(xù)的實(shí)施例中，非對(duì)映體對(duì)的制備被描述。在7R，8R，9R/7S，8R，9R對(duì)的情況下，通過(guò)柱層析法能夠分離非對(duì)映體，其中7S，8R，9R非對(duì)映體包含在第一個(gè)主要的流分中且7R，8R，9R非對(duì)映體包含在第二個(gè)主要的流分中。
或者，如下制備能夠制備標(biāo)題化合物b)開(kāi)始于40℃，在高壓釜中用氫氣(5巴)將252g的8-芐氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、84g的碳酸氫鈉和27g的鈀/炭催化劑(10％濃度)在500ml甲醇中的混合物氫化20h。然后使溫度降至20℃且氫氣壓降至2巴，繼續(xù)氫化直到氫氣緩慢吸收完全(約10h，TLC檢測(cè))。然后，濾除催化劑，用200ml的甲醇洗滌濾餅，濾液真空濃縮至干，用200ml的氯仿攪拌殘余物，濾除不溶性物質(zhì)。用150m1的氯仿充分洗滌濾餅，濾液真空濃縮至干。得到142g的熔點(diǎn)178-9℃(2-丙醇)的標(biāo)題化合物。8. 3-甲?；?2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮與實(shí)施例7a中描述的方法類似，由EP-A-299470中描述的化合物8-氨基-3-甲?；?2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶得到標(biāo)題化合物。9. 6-氯-3-甲?；?2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮與實(shí)施例4中描述的方法類似，通過(guò)用鈀/活性炭脫芐基化/氫化，由8-芐氧基-6-氯-3-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)得到標(biāo)題化合物。10. 8-芐氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在惰性氣氛下，將1.2g的8-芐氧基-6-羥基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在12ml的二甲基甲酰胺中的懸浮液與0.36g的60％在石蠟中的氫化鈉混合，在室溫下把混合物攪拌30分鐘，直到氣體停止產(chǎn)生，然后，于室溫下，與0.56ml的碘甲烷混合。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)后，將混合物傾入到100的冰-水中，用乙酸乙酯提取3次，每次100ml。合并有機(jī)相，用水洗滌。真空除去溶劑，在硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/1)層析油狀殘余物。得到0.34g熔點(diǎn)107℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。11. 6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮將溶于100ml的甲醇中的19.2g的8-芐氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶與1.9g的鈀(10％負(fù)載在碳上，得自Merck)混合，于80℃，使用50巴壓力的氫氣氫化。攝取氫氣結(jié)束后，濾除催化劑，用甲醇和二氯甲烷洗滌，將合并的濾液真空濃縮至干。于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝13/1)純化得到7.6g熔點(diǎn)103-104℃的標(biāo)題化合物。12.(8R，9R)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-5，6，7，8，9，10-六氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮通過(guò)使用水分離器，將2.66g的6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮、4.27g的(2R，3R)-3-氨基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-苯基丙酸乙酯、70mg的對(duì)-甲苯磺酸和15ml的甲苯的混合物回流下煮沸1.5h。冷卻后，加入15ml的四氫呋喃。伴隨引入氬氣，使混合物冷卻至內(nèi)溫-25℃。然后加入15.4ml的市售2摩爾的二異丙基氨化鋰(Aldrich)溶液。于-25℃，將溶液攪拌30min。之后使溶液溫?zé)嶂潦覝?30min)，傾入到30ml的飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物3次，每次20ml，將合并的提取液真空濃縮至干。于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到5.2g為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，δ)，7.33-7.45(m，5H)，5.95(d，1H)，4.55-4.65(dd，1H)，4.2-4.4(dd，2H)，3.2-3.75(m，3H)，3.3(s，3H)，2.91-3.1(q，1H)，2.15(s，6H)，0.6(d，9H)，0.08(d，3H)，-0.3(d，3H)。13.(8R，9R)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮將8.35g的(8R，9R)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-5，6，7，8，9，10-六氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮和50g的二氧化錳在160ml的氯仿中的混合物回流下加熱16小時(shí)，與另外40g的二氧化錳混合，回流下煮沸另外24小時(shí)。冷卻后，濾除固體成分，用二氯甲烷洗滌，將合并的濾液真空濃縮至干。于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/1)純化得到0.85g為無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，δ)，7.2-7.5(m，7H)，4.3-4.7(m，4H)，3.4(s，3H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)，0.65(s，9H)，0.02(s，3H)，-0.2(s，3H)。14.(8R，9R)-8-羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮將0.8g的(8R，9R)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮在8ml的四氫呋喃中的溶液與2ml的市售氟化四丁基銨的THF溶液(1M溶液)混合，室溫下攪拌3小時(shí)，然后與50ml的碳酸氫鈉溶液(于水中飽和)混合，用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，將合并的有機(jī)相真空濃縮至干，于硅膠上(流動(dòng)相乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)純化剩余的固體。得到0.41g熔點(diǎn)206-208℃的標(biāo)題化合物。15.(7S，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘于室溫，將0.2g的硼氫化鈉以小份加入到溶于20ml的甲醇中的0.4g的(8R，9R)-8-羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮中，在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。然后減壓下除去溶劑，使殘余物與水混合，用二氯甲烷提取3次。合并有機(jī)相，真空濃縮至干。于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到80mg熔點(diǎn)182-3℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.54(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。16.(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例15類似，使0.4g的(8R，9R)-8-羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘-7-酮與硼氫化鈉反應(yīng)。于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化后，得到120mg熔點(diǎn)202-5℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。17.(7S，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘將溶于10ml的甲醇中的180mg的(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與110mg的濃硫酸混合，使其于室溫下放置16小時(shí)。然后用100ml的水稀釋該混合物，使用1N氫氧化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8，用二氯甲烷提取3次，每次50ml。將合并的有機(jī)相真空蒸發(fā)至干，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)層析殘余物。得到100mg熔點(diǎn)126-9℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.62(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。18.(7R，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例17類似，使(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與硫酸和甲醇反應(yīng)，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到30mg熔點(diǎn)181-3℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。19.(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例15類似，通過(guò)使(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與2-甲氧基乙醇反應(yīng)，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到250mg熔點(diǎn)158-160℃的標(biāo)題化合物[Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。20.(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例15類似，通過(guò)使700mg的(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與2-甲氧基乙醇反應(yīng)，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到440mg熔點(diǎn)158-160℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。21.(7R，8R，9R)-8-羥基-7-乙氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例15類似，通過(guò)使(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與乙醇反應(yīng)，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到350mg熔點(diǎn)184-6℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。22.(7S，8R，9R)-8-羥基-7-乙氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與實(shí)施例15類似，通過(guò)使700mg的(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮萘與乙醇反應(yīng)，于硅膠上(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝100/3)純化得到230mg熔點(diǎn)163-4℃(分解)的標(biāo)題化合物[Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝13/1)]。商業(yè)用途式1化合物及其鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)使得它們?cè)谏虡I(yè)上具有可利用性。特別是，在溫血?jiǎng)游锾貏e是在人中，它們呈現(xiàn)顯著的抑制胃酸分泌作用和極好的胃腸保護(hù)作用。在這方面，本發(fā)明的化合物以作用的高選擇性、優(yōu)良的作用持續(xù)時(shí)間、特別好的腸活性、沒(méi)有明顯的副作用和大的治療范圍為特征。
在這方面的“胃和腸的保護(hù)作用”，可以理解為預(yù)防和治療胃腸道疾病，特別是預(yù)防和治療包括人類的哺乳動(dòng)物的胃腸道炎性疾病和損傷以及與胃酸有關(guān)的疾病(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸過(guò)多或與藥物有關(guān)的功能性胃病、回流性食管炎、佐林格-埃利森綜合征、胃灼熱)，這些疾病可以由，例如，微生物(如幽門(mén)螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如某些抗炎藥和抗風(fēng)濕藥)、化學(xué)品(如乙醇)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。
在它們的優(yōu)良性質(zhì)中，令人驚訝地證實(shí)本發(fā)明的化合物在測(cè)定抗致潰瘍和抗分泌性質(zhì)的各種模型中明顯地優(yōu)于先有技術(shù)已知的化合物。由于這些性質(zhì)，式1化合物和它們的藥理學(xué)上可接受的鹽是特別適宜用于人和獸的醫(yī)療中，其中，尤其將它們用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的疾病。
因此，本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
同樣，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的用途。
本發(fā)明另一方面涉及含有一種或更多種式1化合物和/或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽的藥物。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的及本身已知的方法制備所述藥物。作為藥物，本發(fā)明的藥理活性化合物(＝活性化合物)可原樣使用，或優(yōu)選與適宜的藥用輔料或賦形劑混合以片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(如作為T(mén)TS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之間并且通過(guò)輔料和賦形劑的適宜選擇，可以獲得十分適合所述活性化合物和/或所需的作用開(kāi)始和/或作用持續(xù)時(shí)間的藥物給予形式(如一種延緩釋放的形式或一種腸溶的形式)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)熟悉適合所需藥物制劑的輔料和賦形劑。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它的活性化合物賦形劑之外，還可能使用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或特別是滲透促進(jìn)劑和配位劑(如環(huán)糊精)。
可以口服、胃腸外或經(jīng)皮給予所述活性化合物。
通常，在人的醫(yī)療中，已經(jīng)證明在口服給藥的情形下以大約0.01到20，優(yōu)選0.05到5，特別是0.1到1.5mg/kg體重的日劑量給予所述活性化合物是有利的，如果適合的話，以多個(gè)單劑量，優(yōu)選1到4個(gè)單劑量給藥以便獲得理想的結(jié)果。在胃腸外治療的情形下，可以使用類似的或(特別是在靜脈給予活性化合物的情形下)通常較低的劑量。本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員在其專業(yè)知識(shí)的基礎(chǔ)上可以容易地確定在每種情形下所需給予活性化合物的最佳劑量和方式。
如果采用本發(fā)明的化合物和/或它們的鹽治療上述疾病，該藥用制劑也可以含有其它類藥物的一種或更多種藥理學(xué)上的活性成分，例如安定藥(例如來(lái)自苯并二氮雜類，如地西泮)、解痙藥(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或phencarbamide)、局麻藥(如丁卡因或普魯卡因)，并且，如果適宜，也包括酶、維生素或氨基酸。
在這方面特別強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的化合物與抑制酸分泌的藥物如H2受體阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)的聯(lián)合用藥，或另外與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)聯(lián)合用藥和與胃泌素拮抗劑聯(lián)合用藥，目的是在加合或超加合的意義上增強(qiáng)主要作用和/或消除或降低副作用，或另外與控制幽門(mén)螺桿菌的抗菌活性物質(zhì)(如頭孢菌素、四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類或鉍鹽)聯(lián)合用藥。例如，可提到的合適的抗菌聯(lián)合成分為美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(如克拉霉素+甲硝唑)。藥理學(xué)本發(fā)明的化合物的優(yōu)良的胃保護(hù)作用和胃酸分泌抑制作用可以在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯恐械玫阶C實(shí)。已提供在下述模型中研究的本發(fā)明的化合物，其編號(hào)對(duì)應(yīng)于這些化合物在實(shí)施例中的編號(hào)。灌流大鼠胃的抑制胃酸分泌作用的試驗(yàn)在以下表A中，顯示體內(nèi)靜脈給予本發(fā)明的化合物對(duì)五肽胃泌素刺激的灌流大鼠的胃酸分泌的影響。表A
方法在氣管切開(kāi)術(shù)后，通過(guò)正中的上腹部切口打開(kāi)已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)腹部并將一個(gè)PVC導(dǎo)管經(jīng)口固定在食管中而另外一個(gè)PVC導(dǎo)管通過(guò)幽門(mén)以便該管的末端剛好突出到胃腔中。從幽門(mén)引出的導(dǎo)管通過(guò)一側(cè)開(kāi)口通向右腹壁中。
在徹底沖洗(大約50-100ml)后，使溫?zé)?37℃)的生理NaCl溶液連續(xù)通過(guò)胃(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita 1)。在每種情況下測(cè)定以15分鐘的間隔收集的流出物中pH(pH計(jì)632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和通過(guò)用新制備的0.01N NaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm)測(cè)定分泌的HCl。
在手術(shù)結(jié)束后大約30分鐘(即在測(cè)定2個(gè)最初的流分后)，通過(guò)靜脈連續(xù)輸注1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股靜脈)刺激胃分泌。在開(kāi)始五肽促胃泌素連續(xù)輸注后，以1ml/kg液體體積靜脈給予受試物質(zhì)60分鐘。
通過(guò)紅外線照射和加熱墊(自動(dòng)的，通過(guò)一個(gè)直腸的溫度傳感器的連續(xù)(無(wú)級(jí))控制)保持動(dòng)物的體溫在恒定的37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.一種式1的化合物及其鹽 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R6為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R5和R6與它們兩者連接的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，X為O(氧)或NH，除其中R4為氯或溴的那些化合物以外，如果R2a或R2b為羥基，那么同時(shí)R3a或R3b為氫或羥基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，該化合物為式1*化合物及其鹽 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R6為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R5和R6與它們兩者連接的氮原子一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，X為O(氧)或NH，除其中R4為氯或溴的那些化合物以外，如果R2b為羥基，那么同時(shí)R3a為氫或羥基。
3.一種權(quán)利要求2的式1*化合物及其鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫或羥基，R4為氟、氯、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR5R6，其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基，和R6為氫、甲基或乙基，X為O(氧)或NH。
4.一種權(quán)利要求2的式1*化合物及其鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R3a為羥基，R3b為氫，R4為1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，X為O(氧)或NH。
5.一種權(quán)利要求2的式1*的化合物及其鹽其中R1為甲基，取代基R2a和R2b中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，R3a為羥基，R3b為氫，R4為甲氧基甲基，X為NH。
6.一種權(quán)利要求3的化合物，其中R4為氟或氯。
7.一種權(quán)利要求3的化合物，其中R4為羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或二氟甲氧基甲基。
8.一種包含權(quán)利要求1的化合物和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽以及常規(guī)的藥用輔料和/或賦形劑的藥物。
9.權(quán)利要求1的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防和治療胃腸疾病的用途。
全文摘要
其中取代基如在說(shuō)明書(shū)中所定義的式(1)的化合物用于預(yù)防和治療胃腸疾病。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1420890SQ01807164
公開(kāi)日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月29日
發(fā)明者W·A·西蒙, S·波斯蒂烏斯, W·克羅默, J·森-比爾芬格, W·布爾, R·胡伯, E·施圖爾姆 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司