專利名稱：用于提高了儲(chǔ)存穩(wěn)定性的藥物制劑的包衣及粘合劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于提高了儲(chǔ)存穩(wěn)定性的藥物制劑的包衣及粘合劑。
背景技術(shù)：
WO00/05307記載了一種用于口服配制品或皮膚藥物的包衣及粘合劑的生產(chǎn)過程，所述配制品由以下成分構(gòu)成(a)35-98％重量的由自由基聚合而成的C1-C4丙烯酸或甲基丙烯酸酯構(gòu)成的共聚物，進(jìn)一步的，含有具有官能性叔銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯單酯，和(b)1-50％重量的增塑劑，及(c)1-15％重量且HLB值至少為14的乳化劑，(a)、(b)、(c)組分互相混合，可加水或不加水，任選的，可加入藥學(xué)活性化合物，進(jìn)一步的，可加入常用的添加劑，包衣及粘合劑經(jīng)過熔化、澆鑄、涂布或噴霧制備得到，共聚物(a)制成平均粒徑為1-40μm的粉末形式。
按照以上定義的粉末形式制備的配制品，其結(jié)合有增塑劑和乳化劑，可使之不必加入酸，就能由對(duì)應(yīng)的共聚物轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的水溶液或水分散體。其另一優(yōu)點(diǎn)是可避免其它配制品中包衣劑的苦味。包衣及粘合劑雖更難溶于水，卻能更快的在人工胃液中分散。因此它們尤其適合于制備能在胃液中快速分解的能隔離苦味的制劑。但是本文沒有詳述關(guān)于包衣的水滲透性。
目標(biāo)及成果當(dāng)一系列的藥學(xué)活性化合物在干燥空氣中非常穩(wěn)定時(shí)，它們對(duì)于水分及與水分相關(guān)的在堿性pH范圍中的pH變換非常的敏感。用于包衣或結(jié)合藥物制劑的儲(chǔ)存條件并不是隨處都優(yōu)選的，由此，比如，在熱帶地區(qū)，所述藥物制劑在使用前暴露于相對(duì)較高的空氣濕度中能保存相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間。因此，讓盡可能少的水分透過藥劑包衣劑或粘合劑進(jìn)入封合的活性化合物是很重要的。所以，制備可用于口服或皮膚配制品且能確保隔離大氣濕度的包衣及粘合劑可看作是本發(fā)明的目標(biāo)之一。
本發(fā)明基本上以WO00/05307展開。此處所描述的包衣及粘合劑，特別的將進(jìn)一步改進(jìn)成具有這樣的效果它們的水蒸氣滲透性將在不增加其它性質(zhì)(如，在人工胃液中快速的崩解及原本優(yōu)良的可加工性受到不利的影響)的情況下得到改進(jìn)。
所述目的通過用于口服或皮膚藥劑的包衣及粘合劑的生產(chǎn)過程而實(shí)現(xiàn)。所述操作過程基本上包括(a)由自由基聚合的C1-C4丙烯酸或甲基丙烯酸酯組成的共聚物，進(jìn)一步的，含具有叔銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體，共聚物制成平均粒徑為1-40μm的粉末形式(b)基于組分(a)計(jì)3-15％重量的乳化劑，其HLB值至少為14(c)基于組分(a)計(jì)5-50％重量的C12-C18一元羧酸或者C12-C18羥基化合物將組分(a)、(b)和(c)互相混合，可加入或不加入水，任選的，可加入一種藥學(xué)活性化合物，進(jìn)一步的，可加入常用的添加劑，再通過熔化、澆鑄、鋪展、噴霧或制粒將包衣及粘合劑從混合物的形式制成產(chǎn)品。
按照DIN53122測(cè)定WO00/05307中的包衣及粘合劑的水蒸汽滲透性為400(g/m2/d)或更高，本發(fā)明的包衣及粘合劑的水蒸汽滲透性最高為350(g/m2/d)，優(yōu)選最高為300(g/m2/d)，特別優(yōu)選最高為200(g/m2/d)。將組分(a)、(b)與組分(c)相結(jié)合，其與WO00/05307相應(yīng)的包衣及粘合劑的已知優(yōu)良特性沒有受到不良的影響，這樣的效果是不可預(yù)見的。具體來說，使用組分(c)還極有可能或者完全不需要使用常用的增塑劑。這是一項(xiàng)更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槿藗円恢痹谂p少藥物制劑中的組分?jǐn)?shù)量。
發(fā)明的實(shí)施組分(a)共聚物(a)基本上或完全由自由基聚合而成的C1-C4丙烯酸或者甲基丙烯酸酯組成，進(jìn)一步的含具有叔銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。
合適的具有叔銨基團(tuán)的單體列于US4705695的第3欄64行到第4欄13行之間。特別提及的，單體可以由丙烯酸二甲胺乙酯、丙烯酸2-二甲胺丙酯、甲基丙烯酸二甲胺丙酯、丙烯酸二甲胺芐酯、甲基丙烯酸二甲胺芐酯、丙烯酸(3-二甲胺-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二甲胺-2，2-二甲基)丙基酯、丙烯酸(3-二乙胺-2，2-二甲基)丙基酯和甲基丙烯酸(二乙胺-2，2-二甲基)丙基酯構(gòu)成。特別優(yōu)選的是甲基丙烯酸二甲胺乙酯。
共聚物中含叔胺基團(tuán)的單體的有利范圍在30％和70％重量之間，優(yōu)選在40％和60％重量之間。C1-C4丙烯酸或者甲基丙烯酸酯的比例在70-30％重量之間，可以由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯組成。
組分(a)相應(yīng)的含叔胺基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物是可以合成的，例如，20-30％重量的甲基丙烯酸甲酯、20-30％重量的甲基丙烯酸丁酯和60-40％重量的甲基丙烯酸二甲胺乙酯。配制品中組分(a)的比例優(yōu)選在50-90％重量之間。
共聚物(a)基本上可通過自由基物質(zhì)、溶液、珠?；蛉橐壕酆戏磻?yīng)按已知方法得到。在操作前必須通過適宜的研磨、干燥或者噴霧的方法使它們具有與本發(fā)明范圍相符的粒徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于適合制備粉末的設(shè)備都是熟知的，如噴氣磨(air-jet mills)、孔盤磨(pinneddisc mills)、扇風(fēng)磨(fan mills)。如有需要，可增加適當(dāng)?shù)倪^篩操作。適宜大工業(yè)量的磨是，例如，可在過壓約6巴的條件下進(jìn)行操作的反噴氣磨(counter-jet mill，Multi No.4200)。
粉末的平均粒徑可按以下方法測(cè)定-通過噴氣篩分的方法將研磨產(chǎn)品的單一部分變成若干分散的小部分。該方法所能達(dá)到的測(cè)定范圍在一定程度上比其它方法更不精確。至少70％，優(yōu)選90％質(zhì)量(質(zhì)量分布)的粒子的粒徑在本發(fā)明所述的1-40μm，優(yōu)選10-30μm之間。
-特別適合于測(cè)定粒子粒徑分布的方法是激光散射。商業(yè)可得的儀器允許在空氣介質(zhì)(Malvern S3.01粒度分級(jí)器)中測(cè)量，或者，優(yōu)選在液體介質(zhì)中測(cè)定(LOT，Galai CIS 1)。使用液體介質(zhì)測(cè)定的先決條件是測(cè)量時(shí)，聚合物不會(huì)在其中溶解或以其它的方式發(fā)生顆粒轉(zhuǎn)變。適宜的介質(zhì)是，例如，高度稀釋(約0.02％濃度)的多乙氧基醚(polysorbate80)水溶液。粒子的平均直徑必須在1-40μm，優(yōu)選5-35μm，特別優(yōu)選10-20μm之間。
組分(b)乳化劑或者表面活性劑是具有兩性溶解性質(zhì)的表面活性物質(zhì)，即，其分子中具有非極性、親脂性和極性、親水性的中心(P.H.List，Arzneiformen-lehre，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH斯圖加特，1982，Chap.6.2.)。由于分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系，離子型和非離子型乳化劑之間存在著區(qū)別。
HLB是非離子型表面活性劑親水程度或親脂程度的尺度，由1950年Griffin介紹使用。其可通過苯酚滴定法在試驗(yàn)中確定，該方法參照Marszall；cf.“Parfümerie，Kosmetik”(香料，化妝品)，第60卷，1979年，第444-448頁；進(jìn)一步的可參考Rmpp，Chemie-Lexikon第8版，1983年，1750頁。也可參見，如，US4795643(seth)。
HLB(親水性/親脂性平衡值)只能在非離子型乳化劑的情況下準(zhǔn)確的測(cè)定。當(dāng)乳化劑是陰離子型時(shí)，只能通過計(jì)算的方法得出，但事實(shí)上所得的值經(jīng)常超過、或者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過14。
根據(jù)本發(fā)明，可以理解乳化劑(b)的HLB值應(yīng)在低于14，親水性、非離子型乳化劑的HLB范圍至少為14，同樣的，親水性、陰離子型乳化劑及其鹽計(jì)算所得的HLB值超過14。HLB值低于14的乳化劑，如甘油單硬脂酸酯，事實(shí)上還可含有，但其并不能代替HLB值至少為14的乳化劑(b)。適宜的乳化劑(b)是，例如，十二烷基硫酸鈉和十六烷基硬脂基硫酸鈉、蔗糖硬脂酸酯和多乙氧基醚(polysorbate80)。乳化劑(b)使用量為組分(a)重量的1-15％，優(yōu)選5-10％。同樣，也可使用乳化劑的混合物。
配制品中乳化劑(b)的加入可采用大家熟知的方法，直接加入，加在水性溶液中或者在經(jīng)過熱預(yù)處理的混合物中。
根據(jù)類型(親脂型或親水型)及所用量不同，乳化劑會(huì)影響聚合物層的官能度。
組分(c)組分(c)組分(a)重量的5-50％，優(yōu)選10-20％C12-C18一元羧酸或者C12-C18羥基化合物。組分(c)對(duì)配制品出乎意料的低水蒸氣滲透性起關(guān)鍵作用。
優(yōu)選無支鏈的C12-C18一元羧酸或者C12-C18羥基化合物[sic]。任選的，所提及物質(zhì)的含支鏈的衍生物也是適用的。
C12-C18一元羧酸是，例如，具體的說，十二酸和十四酸。優(yōu)選十六酸和十八酸。
C12-C18羥基化合物，具體說是，具有端羥基的鏈烷醇，諸如，例如，十二烷醇或者十八烷醇。
其它添加劑通常在操作中，會(huì)向本發(fā)明的配制品中加入包衣及粘合劑的常用添加劑。
在藥劑薄膜或者包衣中的常用添加劑的使用量和使用方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。常用添加劑可以是，如，脫模劑、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、致孔劑、促滲透劑、光澤劑、芳香物質(zhì)或者矯味劑。它們作為加工助劑使用，為安全及可重復(fù)的配制品操作過程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存的優(yōu)良穩(wěn)定性提供了保證，或者，它們使劑型增加了其它的優(yōu)良特性。在操作前，先將添加劑加入到聚合物配制品中，這樣能影響包衣的滲透性；這項(xiàng)操作任選可作為一種附加的控制參量。
●脫模劑脫模劑通常具有親脂特性，常加入到噴霧混懸液中。它們用于防止薄膜包衣中小核的結(jié)塊。優(yōu)選的是滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、重質(zhì)硅酸(ground silicic acid)、高嶺土或HLB值在3-8之間的非離子型乳化劑。在本發(fā)明包衣及粘合劑中通常使用的脫模劑的量是按組分(a)重量計(jì)的0.5-100％。
在一項(xiàng)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，加入脫模劑用作非薄膜包衣的最后膜層。操作中脫模劑以粉末(以濃縮的形式，濃度90-100％)的形式使用，或者從噴霧形成的含5-30％固體內(nèi)容物的水性混懸液。所需脫模劑的量少于摻入聚合物膜層時(shí)的情況，應(yīng)是按藥劑型重量計(jì)的0.1-2％。
●著色劑基本上以可溶性色素的形式加入。通常，使用氧化鋁或者氧化鐵顏料。二氧化鈦?zhàn)鳛榘咨伭鲜褂谩１景l(fā)明包衣及粘合劑[無色]中著色劑的常用量是聚合物混合體重量的20-60％。由于著色劑的高粘合力，其操作量也可高至100％重量。
在一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，著色劑用作非薄膜包衣的最后膜層。著色劑以粉末(以濃縮的形式，濃度90-100％)的形式，或者從噴霧形成的含5-30％固體內(nèi)容物的水懸浮液中起作用。所需著色劑的量少于摻入聚合物膜層時(shí)的情況，應(yīng)是藥劑型重量的0.1-2％。
原則上，同樣也是當(dāng)然的，使用的所有物質(zhì)必須是毒理學(xué)上可接受的，并在用于藥學(xué)上時(shí)不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生危險(xiǎn)的。
其它的添加劑也可以是增塑劑。常用量在0-50％重量，優(yōu)選0-20％重量，特別是0-10％重量。特別優(yōu)選的量是至多5％重量，或者不含增塑劑，這是因?yàn)橛捎诩尤肓私M分(c)[sic]之后，配制品通常已具有足夠的彈性，而附加的增塑劑則將產(chǎn)生我們所不期望的粘性。
增塑劑對(duì)聚合物膜層的官能度產(chǎn)生的影響依賴于其類型(親脂性或者親水性)及所加入的量。通過與聚合物發(fā)生物理反應(yīng)，增塑劑能降低其玻璃轉(zhuǎn)化溫度，且，根據(jù)其加入量的不同，增塑劑能促進(jìn)薄膜包衣。適宜的物質(zhì)通常其分子量在100-20000之間，且在分子中含有一種或多種親脂性的基團(tuán)，如，羥基、酯基或胺基。
示例性的適宜的增塑劑是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸乙酰三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。上述物質(zhì)可用通常在室溫下是液體的酯類制備而得，如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸酯和癸二酸酯。
向配制品中加入增塑劑可通過熟知的方法操作，直接的以水溶液加入或者經(jīng)過熱預(yù)處理的混合物加入。當(dāng)然也可以使用多種增塑劑的混合物。
生產(chǎn)過程組分(a)、(b)和(c)在室溫或者較高的溫度下互相混合，可加入或不加入水，如有需要，可加入藥學(xué)活性化合物，進(jìn)一步的，可加入常用的添加劑，之后包衣及粘合劑通過熔化、澆鑄、鋪展、噴霧或者制粒制備而成。決定藥劑型中功能性效果的先決條件是所述包衣及粘合劑的薄膜包衣。
在操作過程中，薄膜包衣是獨(dú)立進(jìn)行的，其需要能量的供給。能量的供給可通過(熱)對(duì)流、輻射(紅外或微波)或者傳導(dǎo)進(jìn)行。作為懸浮劑使用的水在此需要進(jìn)行蒸發(fā)，如有需要，也可使用真空加速蒸發(fā)。薄膜包衣所需的溫度依賴于所用組分之間的結(jié)合程度。
使用本發(fā)明配制品用于粘合劑的生產(chǎn)作為粘合劑使用的操作，例如，將水性聚合物懸浮液噴涂在不含活性化合物的核芯(空白顆粒，nonpareilles)上，同時(shí)加入其粉末化的活性化合物或者混合物。進(jìn)一步的實(shí)施方案是將聚合物的水懸浮液和溶解于其中或混懸于其中的活性化合物一起噴涂。
使用本發(fā)明配制品用于包衣劑的生產(chǎn)預(yù)先制備用于包衣的載體是膠囊、片劑、顆粒、小丸、規(guī)則或不規(guī)則晶體。顆粒、小丸或者晶體的尺寸在0.01-2.5mm之間，片劑在2.5-30.0mm之間。膠囊由明膠、淀粉或者纖維素衍生物構(gòu)成。
通常，粉末和晶體含有100％的生物活性物質(zhì)。預(yù)先制備的載體含有約0.1-99％的生物活性物質(zhì)或藥學(xué)活性化合物，及[sic]1-99.9％重量的可進(jìn)一步含有的藥用賦形劑。
通常的制備操作是直接壓片、干粉壓片、潮濕或燒結(jié)制粒、擠壓及隨后圓形化、濕法或者干法制?；蛘咧苯映赏?如，通過平板)，或，將不含活性化合物的小球(nonpareilles)或含活性化合物的顆粒與粉末相結(jié)合(粉末分層)。
除了活性化合物之外，還可以含有進(jìn)一步的藥學(xué)輔料粘合劑，如纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、濕潤劑、崩解促進(jìn)劑、潤滑劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶劑或其它。
特別重要的是核芯的崩解時(shí)間，它影響著活性化合物的釋放。如今，根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)，在崩解度的測(cè)試中需要達(dá)到低于5分鐘或者低于10分鐘的快速崩解時(shí)限。長(zhǎng)時(shí)間的崩解時(shí)限因此就成了一個(gè)問題，因?yàn)楦郊拥陌聦⑦M(jìn)一步的延長(zhǎng)活性化合物的釋放時(shí)間，且將帶來治療效果上的問題。如今30分鐘被視為崩解時(shí)間的最高值。測(cè)試在水中和人工胃液(0.1N HCl)中進(jìn)行。使用的核芯具有均勻或者分層的結(jié)構(gòu)。如果表面上嵌有刻紋，必須使之用包衣盡可能覆蓋，但是只能微量的填入。本發(fā)明聚合物粉末上膜層的厚度變化的幅度很大，其依賴于操作的過程或者添加劑的量。該厚度在1-100μm之間，優(yōu)選10-50μm。在常見片劑中，該厚度與使用0.5-5％重量的聚合物相對(duì)應(yīng)。
經(jīng)包衣的微型顆?？赏ㄟ^K.Lehmann等的德國制藥Drugs made inGermany 37，2，53-60(1994)及T.E.Beckert等的國際藥劑學(xué)雜志International Journal of Pharmaceutics 143，(1996)，13-23所述的方法壓片，以獲得聚合物功能未受顯著影響的崩解片劑。
在最終劑型中的薄膜包衣聚合物膜層的功能可以是多種多樣的●為對(duì)抗由濕度、空氣、光等造成的不利的環(huán)境影響所作的保護(hù)●隔離氣味或者口味●以顏色作為標(biāo)志●機(jī)械穩(wěn)定
●隔離互不相容的成分●避免與粘膜發(fā)生粘附●活性化合物暫時(shí)的遲滯釋放●活性化合物pH控制型釋放●將核芯與深層包衣相隔離即使所含的固體內(nèi)容物高達(dá)30％，聚合物混合物的低粘度在水性分散體中依然是有利的，至于片劑表面有刻紋的情況，則應(yīng)仔細(xì)反復(fù)的制備。
尤其有利的是本發(fā)明聚合物混合體的優(yōu)良的保護(hù)和隔離作用，同時(shí)對(duì)片劑的崩解所造成的影響很微弱。即使使用1％重量這樣很少量的聚合物，也能使味覺的隔離持續(xù)30秒以上。含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的比例為25∶25∶50的共聚物(EUDRAGITEPO)的增厚的包衣膜改善了味覺的隱藏效果，且沒有延長(zhǎng)配制品在0.1N HCl中的崩解時(shí)間。同樣的優(yōu)點(diǎn)是用有高含量的著色劑聚合物包衣可以對(duì)有色的核芯進(jìn)行允許的掩蓋。一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案是在含活性化合物的核芯上的包衣膜中嵌入第二種活性化合物。
本發(fā)明配制品在載體生產(chǎn)上的應(yīng)用本發(fā)明配制品可通過制粒、澆鑄、鋪展或者通過以粉末的形式噴霧、作為一種熔化物或者水性混懸液的方式應(yīng)用。水在此處作為主要的載體使用，以在球形核芯上均勻的涂布薄層的包衣膜，如，通過噴涂的方法。當(dāng)用于包衣時(shí)，應(yīng)進(jìn)行鋪展的操作方法。使用的操作方式主要依賴于載體物的選擇。干粉末通過鋪展或者敷粉的方式使用，如果合適的話也可使用靜電力。薄膜包衣可依靠熱的作用進(jìn)行。在具體實(shí)施中，形成均一、密封的衣膜是最關(guān)鍵的。
背景技術(shù)：
中的應(yīng)用操作可參見，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald、Rothgang的“berzogene Arzneiformen”(包衣劑型)。Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH斯圖加特，第7章，第165-196頁。
與申請(qǐng)相關(guān)的特性、所需進(jìn)行的測(cè)試及詳細(xì)的說明已列于藥典中。
詳細(xì)內(nèi)容可見于教科書，如●Voigt，R.(1984)Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie(制藥工藝課本)；Verlag Chemie Weinheim-BeerfieldBeach/佛羅里達(dá)州-Basle。
●Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie(制藥工藝)，Georg Thieme Verlag斯圖加特(1991)，特別參見第15和16章，第626-642頁。
●Gennaro，A.R.(編者)，Remington’s pharmaceutical sciences(雷鳴頓藥物科學(xué))，Mack出版公司，Easton賓夕法尼亞州(1985)，第88章，第1567-1573頁。
●List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre(藥物劑型理論)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，斯圖加特。
生物活性物質(zhì)本發(fā)明中使用的藥學(xué)物質(zhì)意在用于人體或動(dòng)物體體表或者體內(nèi)，用以1.治療、減輕、預(yù)防或者診斷其疾病、痛苦、體傷或者病理學(xué)癥狀。
2.能夠識(shí)別身體狀態(tài)或者精神狀態(tài)的情況、狀態(tài)或者功能。
3.替代產(chǎn)生于人體或者動(dòng)物體的活性化合物或者體液。
4.對(duì)抗、消滅或者反映有害的病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)，或者5.影響身體狀態(tài)或者精神狀態(tài)的情況、狀態(tài)或者功能。
常用的藥物可從參考書中獲得，比如Rote Liste或者默克索引。
本發(fā)明配合物適用于優(yōu)選以隔離或者被保護(hù)狀態(tài)給藥的任一種基本或所需的藥學(xué)活性化合物的使用，如，抗抑郁劑、β-受體拮抗劑、抗糖尿病藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、肌松藥、糖皮質(zhì)激素、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎治療劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、抗真菌劑、止咳藥、動(dòng)脈硬化劑、利尿劑、酶類、酶抑制劑、抗痛風(fēng)藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心甙、免疫治療劑及細(xì)胞因子、通便劑、hypolipidaemics、降血脂藥物、胃腸道治療劑、抗偏頭痛藥、礦物質(zhì)制劑、耳科藥物、抗帕金森藥物、甲狀腺治療劑、鎮(zhèn)痙藥、血小板凝集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑及轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥物、化學(xué)治療劑和氨基酸。
示例性的適宜的活性化合物是阿卡波糖、非甾體鎮(zhèn)痛藥、強(qiáng)心甙、乙酰水楊酸、抗病毒劑、阿克拉霉素[sic]、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、α-和β-擬交感神經(jīng)藥物、別嘌醇[sic]、alosetrone、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨喋呤、順-對(duì)氨基水楊酸、阿米替林、氨氯地平[sic]、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、阿伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他斯汀、苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮及其衍生物、布地奈德、bufexamac、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、cefalosporins[sic]、celetoxib、西替利嗪、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、茶葉堿及其衍生物、胰蛋白酶類、西米替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、cotrimazole、可待因、咖啡因、維生素D及其衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素及其衍生物、半胱氨酸、阿糖孢苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、環(huán)丙孕酮、阿糖孢苷[sic]、達(dá)哌拉唑、炔雌醇、地奈德、雙肼曲嗪、地爾硫、麥角生物堿、茶苯海明、次硫酸二甲基酯、二甲硅油[sic]、dipyridarnoi[sic]、多潘立酮及其衍生物[sic]、donepzil、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、苯吡甲醇胺、達(dá)哌唑[sic]、苯并二氮、雙氯芬酸、抗生素甙類、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依納普利、麻黃素、腎上腺素、依泊汀及其衍生物、嗎啡喃類、鈣拮抗劑、伊利替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、抗生素肽、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸酯、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、依索拉唑、雌激素及其衍生物、gestagen及其衍生物、睪丸激素及其衍生物、雄激素及其衍生物、乙水楊胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、一羥茶堿、依托泊甙、泛替洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、回旋酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福莫特羅、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加蘭他敏、戈洛帕米、更替洛韋、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏屬、St.John’s植物、格列本脲、作為口服抗糖尿病使用的脲衍生物、胰高血糖素、氨基葡萄糖及其衍生物、谷胱甘肽、甘油及其衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、回旋酶抑制劑[sic]、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素及其衍生物、透明質(zhì)酸、肼曲嗪、氫氯噻嗪及其衍生物、水楊酸酯、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、米帕明、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘及其衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨醇及其衍生物、依曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左旋美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸及其衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、羅氮芥、洛派丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯咪唑、美貝韋林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲潑尼松、美羅培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃靜、二甲雙胍、甲氨喋呤、哌醋甲酯、甲潑尼龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、嗎啡及其衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、那他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟滅酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素及其衍生物、諾氟沙星、novamine sulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉秦、奧美拉唑、奧莫康唑、odansetrone、奧利司他、奧賽米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧西康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對(duì)乙酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素類、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅西康、普拉克索、帕伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素類、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利舍平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、rosiglitazone、羅沙替丁、羅紅霉素、螺可吉寧、蘆丁及其衍生物、sabadilla、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、selegenin、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林[sic]、硅酸酯、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司氟沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺類、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬普坦、氯琥珀膽堿、他克林、他可莫司、他林洛爾、他莫昔芬、牛黃羅定、tazorotene、替加色羅、替馬西泮、替尼泊苷、替諾西康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑啉、可可堿、茶堿、butizine、甲巰咪唑、吩噻嗪、塞替哌、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺[sic]、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替堪、托拉塞米、anti6strogens[sic]、曲馬朵、曲馬唑啉、群多普利、反丙環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍及其衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpine、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸[sic]、鵝去氧膽酸[sic]、伐昔洛韋、戊地克西、丙戊酸、萬古霉素、維庫氯銨、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、尼克占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、zoplicone、佐替平等等。
如果需要的話，這些活性化合物可以其藥學(xué)可接受的鹽或者衍生物的形式使用，具有手性活性化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體和外消旋體或者非對(duì)映異構(gòu)體的混合物也可以使用。如有需要，本發(fā)明組合物可含有兩種或者多種藥學(xué)活性化合物。
示例性的、特別優(yōu)選的活性化合物是乙酰水楊酸、卡貝索酮、頭孢噻吩、epinefrine[原文](腎上腺素)、丙咪嗪、碘化鉀、酮洛芬、左旋多巴、尼群地平、硝普鹽、鹽酸土霉素、異丙嗪、奧美拉唑或者其它苯丙咪唑衍生物和鏈霉素。
給藥形式原則上，所述藥物劑型可直接通過口服給藥。本發(fā)明的膠囊、小丸或者顆粒制劑可分裝在明膠膠囊、小袋或者適宜的具有劑量裝置的多劑量容器中。以固體或者液體混懸液的形式進(jìn)行給藥。如果在混合了其它賦形劑后進(jìn)行壓片，則所得的片劑在給藥后分解，并通常釋放出被包衣的子單元。同樣，在用于制備栓劑或者陰道藥物的聚乙二醇或者脂類中摻入塊狀物質(zhì)是可以理解的。被包衣的片劑包裝入泡眼包裝或者多劑量容器中，這樣病人在服藥前可以攜帶移動(dòng)藥片。
活性化合物及物質(zhì)通常會(huì)有苦味，可通過使用本發(fā)明包衣及粘合劑很好的制備達(dá)到避免苦味的效果，這些活性物質(zhì)如鎮(zhèn)痛藥和抗風(fēng)濕藥撲熱息痛、雙氯芬酸、乙酰氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、左旋乙酰美杉醇、羥考酮、精神藥物異丙嗪、donepizil、莫達(dá)非尼、萘發(fā)扎酮、reboxetin、舍吲哚、舍曲林抗生素紅霉素、羅紅霉素、甲紅霉素、格雷沙星、環(huán)丙沙星、左氟沙星、西洛沙星、trovafloxacin、nevirapinβ-阻斷劑普萘洛爾、美托普洛、比索洛爾、耐比氟洛抗糖尿病藥物甲福明、米格列醇、瑞格列奈H1抗組胺藥
苯海拉明、fexofenadine、咪唑斯汀H2抗組胺藥西米替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、cetridine、雷尼替丁維生素維生素B1硝酸酯；其它硫酸奎尼丁、amiloprilose HCl、鹽酸假麻黃堿、西地那非、托吡酯、谷尼色創(chuàng)、瑞巴派特、鹽酸奎寧。
實(shí)施例實(shí)施例1-14分散或者溶解比例為25∶25∶50且平均粒徑為15μm的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的共聚物(EUDRAGITEPO)。
制備操作事先在容器中加入完全除去礦物質(zhì)的水，然后將權(quán)利要求1的組分(a)、(b)和(c)邊加入邊用葉片式攪拌機(jī)以大約400轉(zhuǎn)/分鐘[sic]的速度攪拌。整個(gè)操作過程用400倍放大率的偏光顯微鏡進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
所述分散體或者溶液具有15％干物質(zhì)，且具有較低的粘度。
實(shí)施例15將比例為25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的共聚物(EUDRAGITE100)溶解于異丙醇/丙酮(6∶4)中，再使用。其中所含的共聚物為12.5％重量。
以下表1中列舉的試驗(yàn)在批重量為100g的基礎(chǔ)上計(jì)算，增加的數(shù)量是相對(duì)于共聚物的量而言的。
縮寫rel.to＝相對(duì)于RT＝室溫表1包衣及粘合劑的制備


否定實(shí)施例

背景技術(shù)：

水蒸氣滲透性，成膜的性質(zhì)已制備的分散體膜用250μm的刮片拉至電容器紙上，在室溫下干燥過夜。干燥后的薄膜的厚度為30-35μm(包括電容器紙)，之后按照DIN53122的方法在溫度23℃、相對(duì)濕度85％情況下研究其水蒸汽滲透性。在每一分散體中，平行進(jìn)行6次測(cè)試。
測(cè)試說明秤取3g具有濕度指示劑作用的1-3mm/Merck硅膠顆粒，置于玻璃制成的平板測(cè)試小孔(內(nèi)徑2cm)中，并在110℃下干燥3小時(shí)。測(cè)試小孔的表平面用聚硅氧烷涂抹，這樣能確保在薄膜包衣后封閉不透氣。所選用的膜[lacuna]涂膜并覆蓋以上述平板聚硅氧烷涂過的玻璃環(huán)。使用已成形的3.14cm2尺寸的薄膜表面，在溫度23℃、相對(duì)濕度85％的情況下，在16小時(shí)和24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)，用重量分析法測(cè)定水蒸汽滲透性(WVP)。
WVD(g/m2/d)＝24/t×Δm/A×24t＝兩次稱重之間的試驗(yàn)時(shí)間的小時(shí)數(shù)，從中可以判斷出重量差異Δm，即18-2＝16或者24-2＝22Δm＝16或者22小時(shí)之后水分?jǐn)U散通過薄膜的克數(shù)；以測(cè)試孔的重量+2小時(shí)后的薄膜重量作為參照值A(chǔ)＝薄膜的測(cè)試面積，以cm2計(jì)算＝3.14cm2從至少5個(gè)測(cè)試孔中所得的結(jié)果中計(jì)算出平均值(16和22小時(shí))。
從上述實(shí)施例的分散體中得到的包衣膜在Erweka包衣鍋中對(duì)批重量為2.5-3kg的空白片進(jìn)行噴霧包衣試驗(yàn)，空白片劑可以部分的用硫酸奎尼丁或硅膠片替代。所用的聚合物為2-4mg/cm2。
使用Ultra Turrax人為地將脫模劑在分散體中均勻分布約15分鐘，之后用雙通道噴霧槍(Walter NBA，口徑1.2mm)，在0.8-1巴壓力下將其噴灑在旋轉(zhuǎn)的片劑上。物料的溫度可以在27-34℃[sic]之間，噴霧速率可以在2.2-3g/min/kg之間。之后在40℃循環(huán)干燥爐中干燥4小時(shí)。
表2

Copo＝共聚物崩解時(shí)限的測(cè)定遵照[sic]歐洲藥典的方法進(jìn)行。
表3當(dāng)與4mg共聚物/cm2一起放置在溫度40℃、相對(duì)濕度75％的空氣調(diào)節(jié)箱中時(shí)，硅膠片的吸水度。

用重量分析法測(cè)定吸水度
權(quán)利要求
1.用于口服或皮膚藥物劑型的包衣及粘合劑的生產(chǎn)方法，所述劑型基本上由以下組分組成(a)由游離基聚合而成的C1-C4丙烯酸或者甲基丙烯酸酯組成的，進(jìn)一步可含有具有官能性叔銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，所述共聚物以平均粒徑1-40μm的粉末形式使用，(b)3-15％按組分(a)重量計(jì)的乳化劑，其HLB值至少為14(c)5-50％按組分(a)重量計(jì)的C12-C18一元羧酸或C12-C18羥基化合物其中組分(a)、(b)和(c)互相混合，可加入或者不加入水，可適當(dāng)?shù)募尤胍环N藥學(xué)活性化合物及其它常用添加劑，所述包衣及粘合劑從混合物中通過熔化、澆鑄、鋪展、噴霧或者制粒制備得到。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于包衣及粘合劑中使用了一種脫模劑作為非薄膜包衣的最后膜層。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于包衣及粘合劑中使用了一種著色劑作為非薄膜包衣的最后膜層。
4.按照權(quán)利要求1-3其中一項(xiàng)方法制備的用于藥物劑型的包衣及粘合劑。
5.含有權(quán)利要求4中包衣及粘合劑和一種藥學(xué)活性化合物的藥物劑型。
6.權(quán)利要求5的藥物劑型，其特征在于從由鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕藥、治療胃潰瘍的活性化合物、抗生素、抗低血壓藥物、抗抑郁藥、甲狀腺治療劑、抗帕金森癥的活性化合物、抗焦慮藥或者神經(jīng)藥物組成的活性化合物組中選用一種濕度敏感性藥學(xué)活性化合物。
7.權(quán)利要求6的藥物劑型，其特征在于所選用的濕度敏感性藥學(xué)活性化合物是乙酰水楊酸、卡貝索酮、頭孢噻吩、腎上腺素、丙咪嗪、碘化鉀、酮洛芬、左旋多巴、尼群地平、硝普鹽、鹽酸土霉素、異丙嗪、奧美拉唑或者其它苯丙咪唑衍生物或鏈霉素。
8.權(quán)利要求4的包衣和粘合劑用于含活性化合物藥物組合物中水分隔離包衣的用途。
9.權(quán)利要求4的包衣和粘合劑用于含活性化合物藥物組合物中味道隔離包衣的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服或者皮膚藥物劑型的一種包衣及粘合劑的制備方法，該劑型基本上由(a)由游離基聚合而成的C
文檔編號(hào)A61P9/02GK1419445SQ01807190
公開日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2001年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者H－U·皮特雷特, C·枚爾, E·羅斯 申請(qǐng)人:羅姆兩合公司