專利名稱：(5R)－(甲基氨基)－5,6－二氫－4H－咪唑并[4,5,1－ij]喹啉－2(1H)－硫酮的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明為一種新的可有效用于治療帕金森病和各種性機(jī)能障礙的新的化合物。
2.相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的描述專利US5,273,975一般性地公開了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。沒有此化合物的實(shí)施例或具體提及此化合物。
PCT/US00/00505公開了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(實(shí)施例6)和(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮馬來酸鹽(實(shí)施例7)以及制備這些化合物的方法。
發(fā)明概述公開了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，一種下式的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。 也公開了一種權(quán)利要求9的方法。
發(fā)明的詳細(xì)說明專利US5,273,975一般性地公開并要求了(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。然而，沒有此化合物的
(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)優(yōu)選由相應(yīng)的非硫類似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)制備。(5R)-(甲基氨基)-5，6二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)優(yōu)選通過制備1和實(shí)施例1-6的方法制備，見圖表A。
在由(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)轉(zhuǎn)變?yōu)?5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的過程中，可以使用原料游離堿或其藥學(xué)可接受的鹽。藥學(xué)可接受的鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)酸鹽兩者。與相應(yīng)的游離胺相比藥學(xué)可接受的鹽是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兛芍苽涓苄缘暮透Y(jié)晶的化合物。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽包括下列酸的鹽鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl為0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH其中n如以上定義，HOOC-CH＝CH-COOH，Φ-COOH。其它可接受的鹽，見Int.J.Pharm.，33,201-217(1986)。
不考慮是否使用(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)的游離堿或藥學(xué)可接受的鹽為原料，產(chǎn)物都是以(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的游離堿形式存在。然后將(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的所需的藥學(xué)可接受的鹽(IX)。
將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)轉(zhuǎn)變?yōu)?5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的優(yōu)選方法在實(shí)施例11中給出。
(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)及其藥學(xué)可接受的鹽是有用的藥劑，在美國專利US5,273,975中描述。
定義和約定以下的定義和解釋是針對(duì)此全文，包括說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語。
定義全部溫度是以攝氏溫度表示的。
TLC是指薄層色譜法。
HPLC是指高壓液相色譜法。
鹽水是指飽和氯化鈉水溶液。
色譜法(柱色譜法和快速層析法)是指化合物的提純/分離方法，表示為(載體，洗脫液)。很清楚是收集適當(dāng)?shù)募?jí)份并濃縮，以得到所需要的化合物。
IR是指紅外光譜分析。
CMR是指C-13磁共振波譜法，化學(xué)位移從TMS的低場開始以ppm(δ)報(bào)告。
NMR是指核(氫核)磁共振波譜法，化學(xué)位移從四甲基硅烷的低場開始以ppm(δ)報(bào)告。
-Φ是指苯基(C6H5)。D25是用有鈉D譜線(589A)的平面偏振光在25°的轉(zhuǎn)動(dòng)角(比旋光度)。
MS是指質(zhì)譜，以m/e，m/z或質(zhì)量/電荷單位表示。+是指母體加氫原子的陽離子。EI是指電子轟擊。CI是指化學(xué)電離。FAB是指快原子轟擊。
藥學(xué)可接受的是指對(duì)患者從藥理學(xué)/毒理學(xué)的觀點(diǎn)來看和對(duì)于制造藥物的化學(xué)家從物理/化學(xué)的觀點(diǎn)來看，考慮到組合物、制劑、穩(wěn)定性、病人的接受性和生物利用度，該性質(zhì)和/或物質(zhì)是可接受的。
當(dāng)使用溶劑對(duì)時(shí)，溶劑的比例使用體積/體積(v/v)。
當(dāng)使用固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體與溶劑的比例為重量/體積(wt/v)。
實(shí)施例無需進(jìn)一步的詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用前文的描述，將本發(fā)明實(shí)踐至完善的程度。下面的詳細(xì)的實(shí)施例描述了如何制備本發(fā)明的各種化合物和/或進(jìn)行本發(fā)明的各種過程，它們僅僅是說明性的，而不是用于以任何方式限制前述所公開的內(nèi)容。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快地認(rèn)識(shí)到可以適當(dāng)?shù)馗淖兎椒ǖ姆磻?yīng)物和反應(yīng)條件以及工藝。
制備1(R)-萘普生(Naproxen)鹽酸鹽將R-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260克)、二氯甲烷(3.33千克)和DMF(8.2毫升)加入到反應(yīng)器中。向此混合物中慢慢地加入草酰氯(191.8克)。加入草酰氯后，將淤漿在5到10°攪拌而后慢慢地升溫到20-25°。濃縮得到的混合物以除去二氯甲烷，將支鏈的辛烷加入到濃縮液中然后將混合物再次濃縮。再次將支鏈的辛烷加入到濃縮液中，然后將混合物冷卻到0°，然后攪拌至結(jié)晶。過濾結(jié)晶的漿液，用辛烷洗滌結(jié)晶濾餅，在20-25°干燥以得到標(biāo)題化合物。
將第一批濾液濃縮，加入支鏈辛烷，然后冷卻混合物，攪拌至得到第二批標(biāo)題化合物。過濾漿液，用支鏈辛烷洗滌結(jié)晶濾餅，并在20-25°干燥。
實(shí)施例11-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)將4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.Heterocyclic Chem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)的DMF(10毫升)混合物冷卻到0°，用叔丁醇鉀的THF溶液(1.98M，3.2毫升，6.3mmol)處理，維持反應(yīng)溫度在0°。將得到的混合物在0°下攪拌10分鐘。然后加入芐基溴(0.73毫升，6.1mmol)同時(shí)維持反應(yīng)溫度，而后用甲基叔丁基醚(MTBE)從水洗滌，而后用水洗滌幾次。減壓濃縮MTBE相。將濃縮液冷卻到0°，過濾，用0°的MTBE洗滌兩次。將產(chǎn)物在50°下在氮?dú)獯祾呦聹p壓干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。
實(shí)施例2(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)將1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，實(shí)施例1，240克)、乙腈(1.086千克)、水(227毫升)和氟硼酸(48.5％，13.4克)混合并冷卻到0到5°。將二溴縮二丙氨酸(Dibromantin)(163.5克)攪在乙腈中并加入到反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)在0到5°進(jìn)行約3小時(shí)。反應(yīng)完成后，于約45分鐘內(nèi)加入甲基叔丁基醚，保持反應(yīng)器中的溫度低于10°。將淤漿冷卻到-10到-15°，攪拌一小時(shí)，而后過濾。用預(yù)冷的甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)物，用40°的氮?dú)飧稍?，得到?biāo)題化合物，CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ。
實(shí)施例3(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)向反應(yīng)器中加入(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1ij]喹啉-2(1H)-酮(III，實(shí)施例2，143克)、二氯甲烷(3.136克)，N-甲基嗎啉(100.2克)和4-二甲基氨基吡啶(497毫克)，然后將混合物冷卻到0至5°。將(R)-萘普生鹽酸鹽(制備1，118.5克)溶于二氯甲烷(694毫升)，于約1小時(shí)內(nèi)加入到反應(yīng)器中，然后在0到5°攪拌此混合物，直到反應(yīng)完成。如果必要的話，補(bǔ)充加入萘普生鹽酸鹽以完成此反應(yīng)。將用水稀釋的碳酸鉀溶液加入到混合物中。用二氯甲烷提取水相，然后將合并的二氯甲烷相用水洗滌。通過真空蒸餾濃縮洗滌后的混合物，進(jìn)行溶劑與乙酸乙酯的替換。將濃縮液冷卻到-10°，并攪拌。過濾結(jié)晶漿液，用預(yù)冷的甲基叔丁基醚洗滌結(jié)晶濾餅并在50°下干燥，得到固態(tài)的標(biāo)題化合物，(5S，6S)1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
不想要的異構(gòu)體(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)留在濾液中，可通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法回收，得到(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，CMR(CDCl3)δ173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.1。
實(shí)施例4(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)將(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA，實(shí)施例3，110克)在乙腈(1.297克)中攪和。之后加入甲胺水溶液(40wt％，327克)，然后在大約30°下進(jìn)行反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮混合物，并加入乙酸乙酯。加入稀鹽酸以獲得標(biāo)題化合物的水溶性鹽。副產(chǎn)物(R-萘普生甲基酰胺雜質(zhì))不溶于水，殘留在乙酸乙酯相中。進(jìn)一步地進(jìn)行萃取和洗滌以便更好的分離(萘普生乙酰胺)雜質(zhì)，所需要的產(chǎn)物損失最小。然后向水相中加入氫氧化鈉溶液，將標(biāo)題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。游離堿在水中溶解性較小，被提取到乙酸乙酯中。濃縮產(chǎn)物混合物，將溶劑換為乙酸乙酯以除去水。通過加入支鏈辛烷并冷卻混合物進(jìn)行結(jié)晶。過濾得到的淤漿，洗滌并在50°干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
實(shí)施例5(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烯并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)將(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，實(shí)施例4，70克)和THF(1.389克)蒸餾濃縮以除去所有水分，以預(yù)防正丁基鋰與水的反應(yīng)性。將混合物冷卻到約-10°，加入正丁基鋰以得到原料的鋰鹽，反應(yīng)為放熱反應(yīng)，形成正丁烷副產(chǎn)物。慢慢地加入苯磺酰氯，通過放熱反應(yīng)產(chǎn)生苯磺酸酯。將反應(yīng)混合物升溫到20-25°以完成反應(yīng)。加入碳酸鉀水溶液以清除苯磺酸，然后將混合物攪拌至結(jié)晶。加入水以使結(jié)晶完全，攪拌淤漿，冷卻并過濾。用水而后用支鏈辛烷洗滌結(jié)晶濾餅，然后在40至50°干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
實(shí)施例6(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII)將(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烯并[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)酮(VI，實(shí)施例5，40克)、叔戊醇(42.4克)和無水氨(1,200克)的混合物用鋰在-33°下處理。完成鋰的加入后，反應(yīng)混合物從黃色淤漿變成一種深藍(lán)色混合物。攪拌此深藍(lán)色混合物30-60分鐘，然后加入水猝滅。從冷凝器除去冷卻的餾份，并使氨氣蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇。然后濃縮混合物至干得到標(biāo)題化合物，該化合物可不經(jīng)分離直接用于下一步。
實(shí)施例7(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII，實(shí)施例6，15.0克，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1克，81.2mmol)在吡啶(300毫升)中的混合物在125°油浴及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱。攪拌反應(yīng)5小時(shí)。冷卻混合物至20-25°，而后減壓除去吡啶。加入氫氧化鈉(2.2N，200毫升)，接著發(fā)生劇烈的反應(yīng)。補(bǔ)充加入氫氧化鈉(1N)，直到形成溶液。將溶液用氯化鈉飽和，用二氯甲烷(2.5L，分批)萃取。將有機(jī)相吸收在二氧化硅(40克)上并通過柱色譜(二氧化硅，225克；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)純化。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并濃縮。將此物質(zhì)用甲醇/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＝210-213°；IR(位移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI) m/z219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；HRMS(FAB)以C11H13N3S計(jì)算(MH+)＝220.0908，實(shí)測＝220.0904。
實(shí)施例8(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽(IX) 將馬來酸(0.317克，2.36mmol)在最小量的甲醇(～1毫升)中的溶液加入到(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，實(shí)施例7，0.493克，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物中。過濾收集得到的固體，得到標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(位移)3140，3112，3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+)。實(shí)施例9(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮馬來酸鹽(VII)將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII，實(shí)施例6，28.0克)溶于水然后通過加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至10。將混合物分批加到XAD-16樹脂柱上，將其首先用水然后用乙醇洗脫。首先從柱上洗脫下無機(jī)鹽，然后用乙醇洗脫所需要的產(chǎn)物。將從柱上的乙醇洗脫液用馬來酸處理，通過與乙醇的共沸蒸餾降低水含量。過濾分離沉淀的產(chǎn)物，用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(DMSO-d6)δ167.6，153.9，136.4，127.1，121.5，119.6，114.1，107.5，51.9，31.3和26.5。實(shí)施例10(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(VIII)向(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮馬來酸鹽(VII，實(shí)施例9，850克)在乙醇(7.65升)中的淤漿中加入濃鹽酸(425毫升)。將混合物在20-25°下攪拌并在補(bǔ)充加入乙醇的同時(shí)進(jìn)行濃縮。過濾分離產(chǎn)物，用乙醇淋洗濾餅并干燥，得到標(biāo)題化合物，[α]25D＝-35°(水)；UV206(59400)，227(7020)，279(5540)，282(5570)；NMR(400MHz，D2O)δ 7.05-7.09，6.95-6.99，4.73，4.09-4.13，3.96-4.01，3.88-3.93，2.94-3.25和2.76；CMR(100MHz，D20)δ 155.25，126.26，126.08，123.08，120.88，114.27，108.97，52.60，39.72，31.49和26.34。
實(shí)施例11(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽(IX)回流(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(VIII，實(shí)施例10，11.0千克)和五硫化磷(20.4千克)的吡啶溶液，直到反應(yīng)完成。用氫氧化鉀水溶液猝滅反應(yīng)。將溶液真空蒸餾，并用水稀釋。加入濃鹽酸以降低pH值至10.0-10.5，然后用正丁醇/乙酸乙酯(20/80)的混合物在大約70°萃取該溶液。在加入甲醇的同時(shí)真空蒸餾有機(jī)萃取液。將淤漿與馬來酸(6.0千克)的甲醇溶液混合。過濾使溶液澄清，在加入乙醇的同時(shí)真空濃縮濾液。過濾分離得到的結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醇洗滌濾餅并干燥，得到標(biāo)題化合物，[α]25D＝-56°(水)；UV215(26800)，248(18000)，299(21800)，307(29800)；NMR(400MHz，D2O)δ7.33-7.37，7.22-7.26，6.34，4.52-4.56，4.35-4.40，4.26-4.30，3.50-3.55，3.36-3.40和2.95；CMR(100MHz，D20)δ171.02，165.33，134.80，129.30，124.93，122.02，115.58，109.65，52.92，42.39，31.48和26.22。
圖A 圖A-續(xù) 圖A-續(xù)
權(quán)利要求
1.下式的化合物 及其藥學(xué)可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中藥學(xué)可接受的鹽選自下列酸的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲磺酸，CH3-(CH2)nl-COOH、其中nl為0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定義，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，該化合物為
5.(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮及其藥學(xué)可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽選自下列酸的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲磺酸，CH3-(CH2)nl-COOH、其中nl為0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定義，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，該化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，該化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。
9.一種制備(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的方法，該方法包括(1)使(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其藥學(xué)可接受的鹽與十硫化四磷接觸，以及(2)加熱至超過100°。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中加熱到約125°。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是吡啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮是以游離堿的形式存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中藥學(xué)可接受的鹽選自下列酸的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲磺酸，CH3-(CH3)nl-COOH、其中nl為0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定義，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮是以鹽酸鹽的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明為一種新的藥物，(5R)－(甲基氨基)－5，6－二氫－4H－咪唑并[4，5，1－ij]喹啉－2(1H)－硫酮及其藥學(xué)可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1420886SQ01807259
公開日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2001年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月27日
發(fā)明者B·A·阿克爾, R·F·赫伊爾, A·Q·金, M·W·穆恩 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司