專利名稱：取代苯基衍生物,它們的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代苯基衍生物，它們是強(qiáng)的氯化物通道阻斷劑，并且在治療鐮刀細(xì)胞貧血、局部缺血或腫瘤后的腦水腫、腹瀉、高血壓(利尿的)、骨代謝失調(diào)、與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞、骨轉(zhuǎn)移癌、降低眼內(nèi)壓從而治療眼部失調(diào)(例如青光眼)方面是很有用的。
氯化物通道具有各種特定的細(xì)胞功能，因此氯化物通道對(duì)骨骼和平滑肌細(xì)胞的正常功能具有貢獻(xiàn)。已知氯化物通道阻斷劑可以用來治療局部缺血或腫瘤后的腦水腫、腹瀉、高血壓(利尿的)、鐮刀細(xì)胞貧血、骨代謝失調(diào)、骨轉(zhuǎn)移癌、與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞，并可以在眼部失調(diào)(例如青光眼)中降低眼內(nèi)壓。本發(fā)明化合物還可以治療過敏和炎癥狀況并促進(jìn)傷口愈合。鐮刀細(xì)胞貧血氯化物通道阻斷劑治療鐮刀細(xì)胞貧血的用途構(gòu)成了新的治療方式。
鐮刀細(xì)胞貧血以及鐮刀細(xì)胞血紅蛋白是第一個(gè)從分子水平上被人們認(rèn)識(shí)到的遺傳性疾病。構(gòu)成鐮刀細(xì)胞細(xì)胞貧血的遺傳缺陷引起了單一氨基酸取代，從而導(dǎo)致了突變的血紅蛋白出現(xiàn)，即鐮刀型血紅蛋白。
鐮刀型細(xì)胞疾病的機(jī)體表現(xiàn)是貧血和棘手的局部缺血危象，后者是由于紅血球(鐮刀型細(xì)胞)變形而導(dǎo)致的微循環(huán)閉合引起的。鐮刀型紅血球變形和歪曲(或鐮刀化)最初的原因是代謝活性組織中常見的低氧壓力所引起的鐮刀型血紅蛋白的可逆性聚合和膠凝。鐮刀型細(xì)胞的另一個(gè)特征是陽離子滲透性提高，其導(dǎo)致了陽離子耗盡和細(xì)胞脫水。由于聚合作用的推遲時(shí)間被描述為鐮刀型血紅蛋白濃度本身極其重要的功能，因此細(xì)胞體積的任何降低都將極大地增加鐮刀化以及由此導(dǎo)致的血管閉合的可能性。當(dāng)鐮刀型紅血球通過代謝活性組織時(shí)，那些可以阻斷鹽引起的脫氧和體積(水)喪失的化合物可以拖延細(xì)胞鐮刀化的進(jìn)程，從而足以避免血管閉合產(chǎn)生。據(jù)估計(jì)，當(dāng)鐮刀型紅血球通過代謝活性組織時(shí)，僅10秒的拖延時(shí)間就足夠了。
通常認(rèn)為幾種存在于正常紅血球中的膜離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)裝置參與了鐮刀型細(xì)胞改變的膜滲透性。比較可取的假設(shè)是對(duì)Ca2+-活化的K+通道的刺激，并且這種通道的幾種阻斷劑已被建議作為治療鐮刀細(xì)胞細(xì)胞貧血的治療制劑(紅血球中環(huán)己噻酯對(duì)于單價(jià)陽離子滲透性的作用環(huán)己噻酯在鐮刀細(xì)胞貧血治療中的效力的解釋，Berkowitz，L.R.，Orringer E.P.，Blood cells，(283-288(1982)和US No.5.273.992)。
由于K+通過K+通道的流出必須伴隨有等量的Cl-的流出從而才能保持電平衡，因此紅血球氯化物通道的阻斷應(yīng)能夠象阻斷K-通道本身一樣有效。使用氯化物通道阻斷劑的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是由于未知的K-通道類型的活化而發(fā)生的鹽喪失也將間接地被阻斷。
正如在紅血球懸浮液中同時(shí)測(cè)定氯化物傳導(dǎo)凈電通量和膜電位得到的結(jié)果所顯示的，本發(fā)明化合物是強(qiáng)的氯化物通道阻斷劑，可以預(yù)計(jì)本發(fā)明在治療鐮刀細(xì)胞貧血方面是很有用的。骨質(zhì)疏松及其它與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞骨組織通過兩種類型細(xì)胞的控制活動(dòng)不斷地更新，構(gòu)成新骨物質(zhì)的成骨細(xì)胞以及通過蛋白催化酶的分泌(例如組織蛋白酶和酸，特別是骨表面的HCl)來降解和再吸收骨組織的破骨細(xì)胞。在骨質(zhì)疏松癥中，降解和合成之間的平衡被嚴(yán)重破壞，其導(dǎo)致了骨物質(zhì)進(jìn)行性丟失以及骨架的逐步弱化。臨床上，激素取代研究已經(jīng)顯示，停經(jīng)后雌激素水平的降低是觸發(fā)這類疾病的重要因素。體外研究表明，對(duì)于雌激素來說，破骨細(xì)胞是重要的靶細(xì)胞(即Mano等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.223(3)，637-642，(1996))，并且激素通過破骨細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)(Kameda等人，J.Exp.Med.，186(4)，489-495，1997)和/或通過改變個(gè)體細(xì)胞的再吸收容量抑制了破骨細(xì)胞的骨再吸收活性。因此，看上去雌激素對(duì)于骨代謝的主要作用是通過對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用來抑制骨降解。破骨細(xì)胞生理學(xué)正如對(duì)于激素取代的選擇一樣，通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑對(duì)破骨細(xì)胞酸進(jìn)行調(diào)節(jié)使之產(chǎn)生活性是具有吸引力的，但迄今為止臨床上沒有測(cè)試其可能性。對(duì)于破骨細(xì)胞分泌HCl(骨再吸收中一個(gè)關(guān)鍵性的步驟)的生理學(xué)過程相對(duì)已經(jīng)搞得比較清楚了，并且從概念上來講與上皮轉(zhuǎn)運(yùn)相似。象上皮細(xì)胞一樣，破骨細(xì)胞從形態(tài)學(xué)上來說是高度極化的細(xì)胞，并帶有膜轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，這些膜轉(zhuǎn)運(yùn)裝置對(duì)稱地分布在面向骨的皺折膜和光滑外層膜之間。在皺折和光滑膜部分之間的邊界上，破骨細(xì)胞緊緊地附著在骨表面，因此在細(xì)胞和骨表面產(chǎn)生了密封的腔。由于HCl誘導(dǎo)的脫礦物化作用以及骨基質(zhì)的酶破壞作用，在腔的下面形成了凹部。
在跨過皺折膜的破骨細(xì)胞HCl分泌中最終的步驟是通過泡型質(zhì)子泵的H+活性轉(zhuǎn)運(yùn)以及經(jīng)過外部精制Cl通道的Cl-的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。由于HCl的分泌，使得細(xì)胞內(nèi)部的pH有增加的傾向，且Cl-有降低的傾向，其結(jié)果是(如果允許其存在)將快速地導(dǎo)致酸分泌的停止。破骨細(xì)胞具有兩種重要的支持系統(tǒng)，其目標(biāo)是為皺折膜轉(zhuǎn)運(yùn)裝置提供細(xì)胞內(nèi)H+和Cl-的不斷供應(yīng)。首先細(xì)胞含有非常高濃度的細(xì)胞溶質(zhì)酶碳脫水酶II，其可以催化慢速(一般情況下是非常慢速)的CO2向H2CO3的水解，后者是一個(gè)可以自動(dòng)解離成H+和HCO3-的分子。其次，破骨細(xì)胞外層膜被轉(zhuǎn)運(yùn)裝置(AE2)包裝，后者可以介導(dǎo)強(qiáng)制性的Cl-/HCO3-交換。因此通過碳脫水酶產(chǎn)生的HCO3-可與細(xì)胞外Cl-進(jìn)行交換。除了紅細(xì)胞外，破骨細(xì)胞是具有這種蛋白質(zhì)最高表達(dá)水平的哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型。
總結(jié)性地說，質(zhì)子泵和Cl-通道是經(jīng)過碳脫水酶和陰離子交換劑一致的活性，相應(yīng)地通過H+和Cl-來供應(yīng)的?？赡艿乃幚韺W(xué)干預(yù)原則上，上述四種在HCl轉(zhuǎn)細(xì)胞分泌中直接涉及的任何蛋白對(duì)于利用破骨細(xì)胞的吸收性質(zhì)進(jìn)行干預(yù)來說均是有效的靶子。
采用抗菌素百非樂素(bafilomycin)A1可以獲得對(duì)質(zhì)子泵的直接阻斷，百非樂素A1是一種極強(qiáng)的可逆性抑制劑，而奧美拉唑是無效的，奧美拉唑是一種不可逆性質(zhì)子泵抑制劑，其與胃中的酸生成有關(guān)。體外骨切片分析腔形成實(shí)驗(yàn)顯示bafilomycin A1完全消除了骨吸收(Ohba等人，F(xiàn)EBS Lett.387(2-3)，175-178，1996)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示在成長的年輕大鼠身上化合物抑制了骨降解(Keeling等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，834，600-608，1997)。由于化合物的毒性限制了其一般的應(yīng)用，因?yàn)槠鋵?duì)身體其它部位的質(zhì)子泵產(chǎn)生了不需要的抑制作用。存在有泡型質(zhì)子泵的亞型，然而現(xiàn)在不知道在這些異型之間是否有可能獲得藥理選擇性。
在體外的腔形成分析中，用acetacolamide對(duì)碳脫水酶的抑制是有效的(Ohba等人，F(xiàn)EBS Lett.387(2-3)，175-178，1996)。在此之前，各種腎碳脫水酶抑制劑已被用作利尿劑。
現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到骨吸收的破骨能力與皺折膜Cl-通道的表達(dá)呈現(xiàn)高度的相關(guān)性(Schlesinger等人，Jour.Biol.Chem.，272(30)，18636-18643，1997)。用極高濃度的祗(stilbene)磺酸酯(例如DIDS)才有可能獲得皺折邊界Cl通道的阻斷，這個(gè)事實(shí)就對(duì)選擇性阻斷效力有懷疑的問題給出了肯定的結(jié)論，特別是因?yàn)殪?stilbene)非常容易阻斷陰離子交換，甚至要比阻斷Cl通道更容易。
對(duì)于破骨細(xì)胞活性來說，破骨細(xì)胞中陰離子交換劑的阻斷也可采取調(diào)節(jié)部位，任意地與氯通道阻斷進(jìn)行聯(lián)合，即同時(shí)阻斷兩個(gè)通道或阻斷其中之一。
現(xiàn)已得知，在其它骨組織有關(guān)的失調(diào)中也涉及破骨細(xì)胞(即Clohisy等人J.Orthop.Res.14(3)，396-702，1996)，用破骨細(xì)胞活性進(jìn)行干預(yù)很有可能防止這些類型的失調(diào)。單獨(dú)或聯(lián)合其它已知治療疾病性骨代謝失調(diào)的藥物一起給予本發(fā)明化合物對(duì)于這些疾病將有所作用。
正如在紅血球懸浮液中同時(shí)測(cè)定氯化物傳導(dǎo)凈電通量和膜電位得到的結(jié)果所顯示的，本發(fā)明化合物是強(qiáng)的氯化物通道阻斷劑和陰離子交換劑阻斷劑，可以預(yù)計(jì)本發(fā)明在治療鐮刀細(xì)胞疾病、骨質(zhì)疏松以及其它與骨失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞等方面是很有用的。
人們已經(jīng)對(duì)幾種氯化物通道阻斷劑和它們的用途進(jìn)行過討論P(yáng)flugers Arch(1986)，407(suppl.2)，pages 128-141描述了幾種具有氯化物通道阻斷活性的化合物。其中一個(gè)非常強(qiáng)的化合物是5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸。在這里沒有討論氯化物通道阻斷劑用于鐮刀型貧血的治療。
US專利No.4,889,612描述了Calixarene衍生物及其作為氯化物通道阻斷劑的用途。
US專利No.4,994,493描述了某些5-硝基苯甲酸衍生物及它們?cè)谥委熌X水腫方面的用途。
WO 96/16647描述了氯化物通道阻斷劑降低眼內(nèi)壓特別是治療青光眼的用途。
WO 97/45400描述了作為氯化物通道阻斷劑的其它苯基衍生物；本發(fā)明涉及一系列取代苯基衍生物，它們是強(qiáng)的氯化物通道阻斷劑，本發(fā)明還涉及它們治療鐮刀型貧血和骨質(zhì)疏松以及其它骨代謝失調(diào)的用途。本發(fā)明化合物是新的，其在取代方式和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如動(dòng)力學(xué)行為、生物利用度、溶解度和效力)方面是不同的。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的取代苯基衍生物和它們制藥上可接受的鹽類，這些化合物在治療對(duì)氯化物通道阻斷劑有反應(yīng)的失調(diào)或疾病方面是有用的。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供治療對(duì)氯化物通道阻斷劑有反應(yīng)的失調(diào)或疾病的方法，例如對(duì)于局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，青光眼，尤其是鐮刀細(xì)胞型貧血和骨質(zhì)疏松的治療方法。
本發(fā)明單獨(dú)或聯(lián)合包括下式化合物或其制藥上可接受的鹽類 其中R1，R2和R3之一為pKa值小于8的酸功能基基團(tuán)或可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為這類基團(tuán)的基團(tuán)；R4，R5和其它兩個(gè)取代基R1，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫；烷基；烷氧基；羥基；鹵素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；NHCOR9，CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9，-SO2N(R9)2，其中的R9代表氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R9包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈?；或R9和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈?；芳基，苯基氨基，苯氧基或雜芳基，其中的苯基、芳基或雜芳基基團(tuán)可被取代基進(jìn)行一或多次取代，這些取代基選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，NHCOR9，CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9，-SO2N(R9)2，其中的R9定義同上；或R3和R4或R4和R5一起形成一個(gè)4-8元的飽和或不飽和環(huán)，并且其它取代基R1，R2，R3，R4和R5定義同上；Y代表 其中R0和R00獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；X代表O或S；R6表義氫或烷基；R11，R12，R13，R14和R15各自獨(dú)立地選自氫；烷基；烷氧基；羥基；鹵素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；-COOR7；-NHSO2-烷基，-SO2N(R7)2，-SO2OR7，-COR7；芳基，苯基氨基，苯氧基或雜芳基，其中的苯基、芳基或雜芳基基團(tuán)可被取代基進(jìn)行一或多次取代，這些取代基選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基和烷氨基，-COOR7；-CON(R7)2；-NHSO2-R7；-SO2N(R7)2；-SO2OR7；-COR7，或R11和R12，R12和R13，R13和R14，以及R14和R15一起形成一個(gè)4-8元的飽和或不飽和環(huán)，并且其它取代基R11，R12，R13，R14和R15定義同上，并且其中的R7代表氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R7包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或芳基取代；或(R7)2和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈?。
制備上述化合物的方法，其包括a)使具下式的化合物 其中W為O或S，并且R11，R12，R13，R14和R15的定義同上，與具下式的化合物 進(jìn)行反應(yīng)，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6定義同上，或者b)使下式的化合物 其中X，Y，R6，R11，R12，R13，R14和R15的定義同上，與下式的化合物 進(jìn)行反應(yīng)，其中Hal為氫，并且R1，R2，R3，R4和R5定義同上。
在此之后任意地將得到的化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的的另一個(gè)化合物和/或采用常規(guī)的方法形成制藥上可接受的鹽類。
上述的氯化物通道阻斷劑任意地與已知的骨代謝失調(diào)治療方法合用。
含有治療有效劑量上述任意化合物或其制藥上可接受鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
上述化合物在制備用于治療包括人類的有生命體動(dòng)物失調(diào)或疾病的藥物中用途，所述失調(diào)或疾病對(duì)氯化物通道阻斷具有反應(yīng)。
治療有生命動(dòng)物(包括人類)失調(diào)或疾病藥物的方法，所述失調(diào)或疾病對(duì)氯化物通道阻斷具有反應(yīng)，其包括給予需要治療的有生命動(dòng)物治療有效劑量的上述化合物。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面包括下式化合物 其中的R1，R2和R3為3-羥基-4-氧-吡喃基，2-羥基-4-氧-嘧啶基，3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基，2，4-二氧-咪唑烷基，2，5-二氧-3-羥基-吡咯基，2，5-二氧-吡咯烷基，2，4-二氧-1，3-噻唑烷基，3-羥基-異噁唑基，5-羥基-異噁唑基，3-羥基-異噻唑基，3-羥基-1，2，5-噻二唑基，四唑基，3-羥基-三唑基，3-羥基-吡唑基，2-羥基-1，3，4-噁二唑基或2-羥基-3，4-二氧-環(huán)丁烯基，NH2，-COOR16；-CH2COOR16；-CON(R16)2；-NHSO2-R16；-SO2N(R16)2；-SO2OR16；-PO3H2，-PO3RH，-PO2NH2，-CONHOH，-CONHCN，-CONHSO2R16和-CONHNH2，其中的R16為氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R16包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，或(R16)2和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，并且取代基R1，R2和R3定義同上所述。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面包括上述化合物，其中R1，R2和R3代表COOH，CH2COOR16；-CON(R16)2，四唑基，甲基四唑基，-NHSO2-R16，-CO2R16，CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16；-SO2OR16，其中R16定義同上所述。
本明另一個(gè)優(yōu)選的方面包括上述化合物，其中R4，R5和余下的R1，R2或R3獨(dú)立地代表氫，烷基，硝基，氨基，烷氨基，CO2NR9，CF3，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，NHCOR9，CON(R9)2，被CON(R9)2，NHCOR9，SO2N(R9)2，CO2R9任意取代的芳基，其中R9定義同上所述。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面包括上述化合物，其中R11，R12，R13，R14和R15中的一或多個(gè)獨(dú)立地代表CF3，鹵素，COOH，CH2COOR16，CON(R16)2，NHSO2R16，CO2R16，CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16，-SO2OR16，或被NHCOR7，CO2R7，-CON(R7)2，-NHSO2R7，-SO2N(R7)2任意取代的芳基，其中的R7定義同上所述；或R11及R12和與之相連的苯基一起形成6元不飽和環(huán)；R16和R7定義同上所述。
Y優(yōu)選地代表-NHCONH-；在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，Y優(yōu)選地代表-NHCONH-；R1代表四唑基，并且R3代表鹵素，特別是溴；或R3代表被SO2N(R16)2取代的苯基，其中的R16為氫，烷基，環(huán)烷基，或R16包含任意含有雙鍵并任意含有一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，或(R16)2和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈?。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面是Y代表-NHCONH-；R12代表CF3或鹵素，特別是溴或氯；R13代表氫或鹵素，特別是氯；并且R14代表氫或CF3。
本發(fā)明最優(yōu)選的方面包括下化合物N-苯基-N’-2-(羧基苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基苯基)-N-甲基脲；N-(三氟甲基苯基)-N’-(4-溴-2-羧基苯基)脲；N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氯苯基)脲；N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氟-苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-氨甲?；?2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-羧基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N-苯基氨甲酰基)-2-(5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(2-1，2-二氫化茚)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(4-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-乙酰基苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-(1-甲基四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-[3’-硝基-2-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-[4’-磺酰胺基-N-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-[4’-氨甲酰基-N-甲基哌嗪)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基]脲；N-(3，5-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，4-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-萘基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-乙氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-(2，3-二氟苯基)脲；N-(2-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-乙基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-[2-丙基]苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(5-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-乙酰基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；或N-(4-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，及上述任意化合物制藥上可接受的加成鹽類。
本發(fā)明化合物制藥上可接受的加成鹽包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、甲苯對(duì)磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、水楊酸鹽和乙酸鹽。這些鹽可用已知的方法來制備。
其它酸(例如草酸)，其本身不是制藥上可接受的，但在獲得本發(fā)明化合物以及它們制藥上可接受的酸加成鹽的過程中，可用來制備作為中間體的鹽類。
取代基的定義鹵素是指氟、氯、溴、碘。
烷基是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基以及己基；甲基、乙基、丙基和異丙基是優(yōu)選的基團(tuán)。
烷氧基是指O-烷基，其中的烷基同上定義。
氨基是指NH2或NH-烷基或N(烷基)2，其中的烷基同上定義。
?；侵窩O-烷基，其中的烷基同上定義。
芳基是指芳香烴，例如苯基和萘基；pKa值小于8的酸功能基或可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為這類基團(tuán)的酸功能基包括有3-羥基-4-氧-吡喃基，2-羥基-4-氧-嘧啶基，3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基，2，4-二氧-咪唑烷基，2，5-二氧-3-羥基-吡咯基，2，5-二氧-吡咯烷基，2，4-二氧-1，3-噻唑烷基，3-羥基-異噁唑基，5-羥基-異噁唑基，3-羥基-異噻唑基，3-羥基-1，2，5-噻二唑基，四唑基，3-羥基-三唑基，3-羥基-吡唑基，2-羥基-1，3，4-噁二唑基或2-羥基-3，4-二氧-環(huán)丁烯基，NH2，-COOR16；-CH2COOR16；-CON(R16)2；-NHSO2-R16；-SO2N(R16)2；-SO2OR16；-PO3H2，-PO3RH，-PO2NH2，-CONHOH，-CONHCN，-CONH SO2R16和-CONHNH2，其中的R16為氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R16包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，或R16和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)。
雜芳基為5-或6-元雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)。這類單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基。
任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、環(huán)己基、環(huán)己烯基、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩、二氫吡啶、二氫噠嗪、二氫嘧啶、二氫吡嗪、四氫吡啶、四氫噠嗪、四氫嘧啶、四氫吡嗪、高哌嗪、高哌啶和氮雜環(huán)辛烷。
本發(fā)明化合物可以與制藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)結(jié)合，以非溶劑化或溶劑化的形式存在。通常情況下認(rèn)為，溶劑化形式與非溶劑化形式就達(dá)到本發(fā)明目的而言是等價(jià)的。
立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物含有幾個(gè)手性中心，因此這類化合物可以異構(gòu)體形式存在(即對(duì)映體)。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體以及包括外消旋混合物在內(nèi)的它們的任意混合物。
本發(fā)明化合物中的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋形式存在。采用已知的方法，可以將外消旋混合物拆分成光學(xué)對(duì)映體，例如用光學(xué)活性的酸將它們的非對(duì)映異構(gòu)體鹽分離，再用堿處理將光學(xué)活性的胺化合物釋放出來。另一個(gè)將外消旋混合物拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法是在光學(xué)活性的基質(zhì)上進(jìn)行層析。本發(fā)明消旋化合物可被拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體，例如通過d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽的分步結(jié)晶。使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的活化羧酸進(jìn)行反應(yīng)(例如衍生自(+)或(-)的苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸的羧酸)，生成非對(duì)映的酰胺，或使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的氯代甲酸或類似物進(jìn)行反應(yīng)，從而可以拆分本發(fā)明化合物。
也可以采用本領(lǐng)域人員已知的其它拆分光學(xué)異構(gòu)的方法，其對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)一般人員來說也是顯而易見的。這類方法包括那些被J.Jaques，A.Collet以及S.Wilen在“對(duì)映體、外消旋體及拆分”，Jphn Wiley和Sons，New York(1981)中所討論的方法。
制備方法本發(fā)明化合物可用各種方法進(jìn)行制備。本發(fā)明化合物及制藥學(xué)上可接受的衍生物可用任何上述的方法或本領(lǐng)域內(nèi)已知的制備類似結(jié)構(gòu)化合物的方法進(jìn)行制備，下文中將顯示具有代表性的實(shí)施例。
生物學(xué)本發(fā)明化合物在正常和鐮刀型紅細(xì)胞中是強(qiáng)的氯化物通道阻斷劑。該類化合物阻斷紅細(xì)胞氯化物通道的能力無法用傳統(tǒng)的電生理測(cè)量(例如patch clamping)來證明，這是因?yàn)橥ǖ绬挝坏膫鲗?dǎo)性在這些技術(shù)的檢測(cè)限之下。
因此，所有的劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)均通過紅細(xì)胞懸浮液中Cl-的傳導(dǎo)凈流量(JC1)以及膜電位(Vm)的伴隨測(cè)量來進(jìn)行(Bennekou，P.和Christophersen，P.(1986)，在Protronophore存在下，真菌霉素介導(dǎo)的K+跨過人類紅細(xì)胞膜流量的流量比例，CCCP.J.Membfane Biol.93，221-227)。
通過下列方程可以計(jì)算出膜Cl-傳導(dǎo)性(GC1)(Hodgkin，A.L.和Huxley，A.F.(1952)，在Loligo巨大體軸中膜傳導(dǎo)性的組成，J.Physiol.Lond.116，449-472)GC1=F*JC1(Vm-EC1)]]>其中F為Faraday常數(shù)，EC1為Cl離子的Nernst電位。給予正常紅細(xì)胞3-三氟甲基苯基-2-羧基苯基脲可以阻斷95％以上的GC1，并帶有KD值為1.3μM。該化合物可等強(qiáng)度地阻斷來自氧化及脫氧化純合體鐮刀型紅細(xì)胞的GC1。
在此實(shí)驗(yàn)中，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲的KD值為0.3μM。
本發(fā)明化合物作為破骨細(xì)胞骨降解活性的阻斷劑是很有用的。為了測(cè)定化合物的活性，可以采用本領(lǐng)域內(nèi)已知的不同的破骨細(xì)胞抑制分析方法。
藥物組合物盡管本發(fā)明化合物可以化學(xué)原料藥的形式給藥進(jìn)行治療，優(yōu)選的還是以活性成分的藥物制劑形式提供出來。本發(fā)明化合物可以任意地與其它治療化合物一起給藥。其可以任意地采取含有一種以上化合物的藥物組合物形式。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有發(fā)明化合物或其制藥上可接受的鹽類或衍生物以及一或多種制藥上可接受的載體的藥物組合物，并且其中還可以任意的含有其它治療和/或預(yù)防成分?！翱山邮堋陛d體的含義是其必須能與組合物中的其它成分進(jìn)行配伍并對(duì)接受者無害。
藥物制劑包括那些適合口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、陰道以及非腸道(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈)給藥的制劑或適合于通過吸入或吹入給藥的制劑。
可將本發(fā)明化合物與常規(guī)的輔助劑、載體或稀釋劑一起放入藥物組合物或其單位劑型中。這些劑型可以采用固體，例如片劑或填充膠囊，或采用液體，例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或填充有同樣物質(zhì)的膠囊，它們均可口服應(yīng)用，還可以采用用于直腸給藥的栓劑；或采用用于非腸道(包括皮下)給藥的無菌注射溶液形式。這類藥物組合物或其單位劑型可以含有常規(guī)比例的常規(guī)成分，并含有或不含其它活性化合物或成分，同時(shí)，這類單位劑型可以任意地含有與每日欲消耗劑量范圍相稱的合適的有效劑量的活性成分。每片含有10mg活性成分(或更廣泛地是0.1-100mg)的制劑是合適的具代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以各種口服和非腸道劑型進(jìn)行給藥。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見下列劑型既可以包含本發(fā)明化合物也可以包含其制藥上可接受的鹽類來作為活性成分。
為了從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，制藥上可接受的載體可以是固體也可以是液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散顆粒。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，它們可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包裹物質(zhì)。
在粉劑中，載體是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的活性成分混合在一起。
在片劑中，活性成分與具有必要粘和能力的載體以合適的比例混合在一起，并壓制成所需要的形狀和大小。
優(yōu)選粉劑和片劑中含有5或10-約70％的活性化合物。合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”包括將活性化合物與作為載體的包裹物質(zhì)進(jìn)行組配，由此提供一種膠囊，其中活性物質(zhì)(帶有或不帶載體)被載體包裹，載體因此而與活性物質(zhì)產(chǎn)生聯(lián)系。相似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
對(duì)于栓劑制備來說，首先將低熔點(diǎn)的蠟(例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，通過攪拌將活性成分均勻地分散到其中。將熔化的均相混合物傾入合適大小的模子中，使之冷卻并固化。
合適于陰道給藥的制劑可以陰道栓、塞子、霜?jiǎng)?、凝膠、膏劑、泡沫劑或噴霧劑等形式進(jìn)行給藥，其中除了活性成分外，還可以含有本領(lǐng)域內(nèi)已知的合適載體。
液體劑型包括溶液、懸浮液和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如非腸道注射液體制劑可以配成水性的聚乙二醇溶液。
根據(jù)本發(fā)明，化合物可以配成非腸道給藥的制劑(例如通過注射，如一次性注射或持續(xù)的滴注)，并可以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積滴注液或加防腐劑的多劑量容器等單位劑型給藥。組合物可以采用在油性或水性載體中的栓劑、溶液或乳劑，還可以含有組配用的試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑、和/或分散劑。另外，活性成分可以粉末形式存在，它可以通過無菌固體的無菌分離或溶液的冷凍干燥獲得，使用前與合適的載體(例如無菌并不含熱原質(zhì)的水)進(jìn)行臨時(shí)配制。
將活性成分溶于水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備得到適合于口服使用的水溶液。
將細(xì)分的活性成分分散到帶有粘性物質(zhì)(例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的懸浮劑)的水中，可以制備得到適合于口服使用的水性懸浮液。
這里還包括在使用之前臨時(shí)將其轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體劑型的固體制劑。這類液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。除了活性成分之外，這些制劑還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
對(duì)于表皮局部給藥來說，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┖拖磩蛘呤瞧ね傅母嗨?。例如采用水性或油性的基質(zhì)并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑，可以配制出軟膏劑和霜?jiǎng)?。采用水性或油性的基質(zhì)可以配制洗液，并通常含有一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于口腔局部給藥的制劑包括含有活性制劑的錠劑，上述錠劑處于芳香基質(zhì)中，通常是蔗糖或金合歡或黃耆膠；錠劑含有處于惰性基質(zhì)中的活性成分，例如明膠和甘油或蔗糖和金合歡；口腔洗液含有處于合適的液體載體中的活性成分。
溶液和懸浮液可以采用常規(guī)的方法直接用于鼻腔，例如采用滴管、移液管或噴霧器。制劑可以單或多劑量的形式提供。在采用滴管或移液管的多劑量情況下，可以通過讓患者服用合適的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)。在采用噴霧的情況下，其可以借助計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
借助氣溶膠制劑可以進(jìn)行呼吸道給藥，其中的活性成分以帶有合適推進(jìn)劑的壓力包裝形式提供，上述推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。上述氣溶膠通常也含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量經(jīng)過可以通過計(jì)量閥來控制。
另外，活性成分還可以干燥粉末的形式提供，例如化合物與合適的粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的混合物。粉末載體將會(huì)在鼻腔中方便地成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如膠囊或藥筒(例如明膠)或水泡眼包裝，通過吸入可以獲得藥物粉末。
在欲通過呼吸道進(jìn)行給藥的制劑(包括鼻內(nèi))中，化合物通常具有較小的顆粒粒徑，例如5μm或更小。這種顆粒粒徑可以用已知的方法獲得，例如微粉化作用。在需要時(shí)，可以采用能夠持續(xù)釋放活性成分的制劑。
優(yōu)選藥物制劑以單位劑型存在。在這種劑型中，制劑可以再分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，該包裝中含有若干個(gè)單獨(dú)量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊以及處于小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或任意這些包裝形式適當(dāng)數(shù)量的組合。
用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈給藥的液體是優(yōu)選的組合物。
治療方法本發(fā)明化合物在治療鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞和青光眼方面非常有用，這是由于它們具有強(qiáng)的氯化物通道阻斷活性。這些性質(zhì)使得本發(fā)明化合物在治療鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞和青光眼以及對(duì)本發(fā)明化合物氯化物通道阻斷活性敏感的其它失調(diào)方面非常有用。因此可以將本發(fā)明化合物給予需要治療的包括人類的有生命動(dòng)物以緩解或消除與氯化物通道阻斷活性有關(guān)或?qū)ζ溆蟹磻?yīng)的癥狀。這些失調(diào)特別包括鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞以及青光眼。
合適的劑量范圍為0.1-500mg/天，尤其是10-70mg/天，一天一或兩次，其通常取決于具體的給藥方式、給藥劑型、需要治療的癥狀、給藥對(duì)象的情況、體重以及負(fù)責(zé)醫(yī)生或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)與其它治療這類疾病的化合物合用時(shí)，需要降低給藥劑量。
本發(fā)明單獨(dú)或聯(lián)合包括以下內(nèi)容使用任何上述化合物制備治療下述疾病的藥物的用途鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，青光眼、過敏或炎癥或愈合性潰瘍；任何上述化合物與其它骨代謝控制化合物合用治療骨代謝失調(diào)的用途。
上述用途，其中已知的化合物為雙磷酸鹽，例如羥乙(叉二)磷酸鹽、帛米酸鈉或任意與鈣結(jié)合的氯甲雙磷酸鹽；雌激素受體活性化合物，例如雌激素，即雌二醇和乙基雌二醇，降鈣素，1，25-二羥基維生素D及其代謝物，氟化物，生長激素，甲狀旁腺激素，三碘甲狀腺素，蛋白酶抑制劑，即骨膠原降解酶或癌癥治療劑。
治療有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病的方法，其中的失調(diào)或疾病為鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，青光眼、過敏或炎癥或潰瘍，其包括給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的任意上述化合物。
治療有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病的方法，其中的失調(diào)或疾病為骨代謝失調(diào)，其包括聯(lián)合給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的任意上述化合物及其它骨代謝控制化合物。
在本發(fā)明中，骨代謝失調(diào)或疾病涵蓋了在骨形成和/或骨吸收中出現(xiàn)的任何偏差，即與疾病或失調(diào)有關(guān)的破骨、與年齡有關(guān)的骨密度下降、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)稀少、骨生成缺陷、骨硬化病、骨硬化、Paget’s骨疾病、骨轉(zhuǎn)移癌、骨髓炎、骨壞死、氟中毒、骨惡性腫瘤等，并且通常涵蓋了上述疾病的所有臨床類型。
在本發(fā)明中，已知可以治療骨代謝失調(diào)的化合物包括雙磷酸鹽，例如羥乙(叉二)磷酸鹽、帛米酸鈉、雌激素受體結(jié)合化合物，例如雌激素，即雌二醇和乙基雌二醇；降鈣素，1，25-二羥基維生素D及其代謝產(chǎn)物，氟化物，生長激素，甲狀旁腺激素，三碘甲狀腺素，癌癥治療劑以及骨膠原降解酶抑制劑，例如蛋白酶抑制劑。
在本發(fā)明中，有生命體動(dòng)物(包括人類)疾病和失調(diào)的治療方法包含任意地與已知的化合物一起給予本發(fā)明化合物以及任意地以降低的劑量給予這些化合物；這類疾病和失調(diào)的治療可以是慢性或長期治療，也可以是疾病或失調(diào)過程中突發(fā)危象的治療。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-3-三氟甲基苯基-N’-2-羧基苯基脲攪拌3-三氟甲基苯基異氰酸酯(1.87g，10mmol)和2-氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液，直至2-氨基苯甲酸消耗完畢。過濾產(chǎn)品。M.p.171-172℃。
可用相似方法制備下列化合物N-苯基-N’-2-(羧基苯基)脲，M.p.168-169℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基苯基)-N-甲基脲，M.p.113-116℃。N-(三氟甲基苯基)-N’-(4-溴-2-羧基苯基)脲，M.p.177-178℃。N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氯苯基)脲，M.p.167-168℃。N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氟-苯基)脲，M.p.176℃。N-(3-溴苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p＞240℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.258-260℃。N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.242-244℃。N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.173-175℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.175-180℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.280-282℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.252-253℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.262-263℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-羧基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.＞300℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N-苯基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.＞300℃。N-(2-1，2-二氫化茚)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.154-157℃。N-(4-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.224-226℃。N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.189-191℃。N-(3-乙?；交?-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.115-120℃。N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-(1-甲基四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.170-171℃。N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.232-234℃。N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲鹽酸鹽，M.p.211-213℃。N-(3-溴苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.＞275℃。N-(3-溴苯基)-N’-[3’-硝基-2-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯基)脲，M.p.266-268℃。N-(3-溴苯基)-N’-[4’-磺酰胺基-N-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基]脲；M.p.176-177℃。N-(3-溴苯基)-N’-(4’-氨甲?；?N-甲基哌嗪)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，M.p.155-158℃。N-(3，5-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.246-255℃。N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.263-264℃。N-(4-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.242-243℃。N-(3-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.180-200℃。N-(3-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.254-256℃。N-(3-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.258-263℃。N-(3，4-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.228-231℃。N-(2-萘基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.230℃(分解)。N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.231-234℃。N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.269-271℃。N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.268-271℃。N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.258-268℃。N-(4-乙氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.168-170℃。N-(4-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.215-218℃。N-(2-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.268-270℃。N-(2-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.277-279℃。N-(2-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.270-273℃。N-(2-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.270-273℃。N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.259-261℃。N-(3-溴苯基)-N’-(2，3-二氟苯基)脲，M.p.210-220℃。N-(2-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.261-264℃。N-(2-乙基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.272-273℃。N-(4-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.253-254℃。N-(2-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.270-272℃。N-(3-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.269-271℃。N-(4-[2-丙基]苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.233-237℃。N-(3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(5-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.225-230℃。N-(3-乙?；交?-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.＞300℃。N-(4-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.230-235℃。
實(shí)施例2(中間體)2-氯-5-羥基苯甲酸將5-氨基-2-氯苯甲酸(85％，10g 49.7mmol)懸浮在稀釋的硫酸(1.25％，800ml)中并在冰浴上冷卻至5℃。緩慢加入溶于水(150ml)中的亞硝酸鈉(5g，72mmol)同時(shí)保持溫度低于5℃，反應(yīng)于5-10℃再攪拌45分鐘直到得到清澈溶液。反應(yīng)混合物傾入熱(70-85℃)水(1.5L)中，加入活性炭，反應(yīng)混合物加熱回流25分鐘。過濾，用乙酸乙酯提取，得6-7g呈淺棕結(jié)晶的所要產(chǎn)物。
實(shí)施例3(中間體)2-氯-3-羥基-4-硝基-苯甲酸向2-氯-5-羥基苯甲酸(6.5g，38mmol)的冷乙酸(150ml)溶液中加入濃硝酸(2.7ml，38mmol)。加入完畢后，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在35℃下加熱20分鐘。將混合物傾入冰中，過濾產(chǎn)品，得到1.5g所需的化合物，其為黃色結(jié)晶。
實(shí)施例4(中間體)4-氨基-6-氯-3-羥基苯甲酸用Raney-Ni將2-氯-3-羥基-4-硝基-苯甲酸(2.2g，10mmol)的乙醇(120ml)溶液還原，得到1.7g黑色結(jié)晶。
實(shí)施例5(中間體)
5-(2--氨基苯基)-1-H-四唑?qū)?-氨基苯甲腈(9.44，80mmol)、疊氮化鈉(6.24g，0.1mmol)、氯化銨(5.12g，0.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)進(jìn)行混合，在120℃下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，用水提取殘?jiān)?。過濾分離粗品，用水重結(jié)晶。得到8.4g純品。
按照相類似的方法可以制備下列化合物5-(2-氨基-5-溴苯基)-1-H-四唑5-(4-氨基-3-聯(lián)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(2-萘基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(3-吡啶基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(1-萘基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(3-呋喃基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(3-噻吩基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(3-硝基苯基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(4-二乙基氨基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑5-(2-氨基-5-(4-氨基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑5-[2-氨基-5-(4-{磺酰胺基-N’-甲基哌嗪}苯基)苯基)-1-H-四唑5-[2-氨基-5-(4-{氨甲?；?N’-甲基哌嗪}苯基)苯基)-1-H-四唑?qū)嵤├?(中間體)2-甲基磺酰胺基羰基苯胺將甲磺酰胺化鋰(1.0g，10mmol)和靛紅酸酐(1.63g，10mmol)的二甲亞砜(5ml)在80℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻至室溫，用鹽酸的乙醚溶液酸化。蒸除醚，加水。沉淀的油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇洗脫(95∶5)。得到所需物質(zhì)，產(chǎn)量為0.52g。按照相類似的方法可以制備2-苯基磺酰胺基羰基苯胺實(shí)施例7(中間體)N-(2-溴乙基)氨基苯甲酸乙酯將二溴甲烷(21.5ml，0.25mmol)、2-氨基苯甲酸乙酯(3.7ml，0.25mmol)和三乙胺(4.2ml，30mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中進(jìn)行混合，并于110℃下加熱5h。將混合物冷卻至室溫后，傾入冰中，用乙醚提取。有機(jī)溶液用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到3.3g所需物質(zhì)。
實(shí)施例81-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羧基苯基)-2-咪唑烷酮向N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-乙氧羰基苯基)-1，2-二氨基乙烷(1.1g，3.1mmol)和三乙胺(1.1ml，7.5mmol)的甲苯溶液中加入光氣的甲苯溶液(1.84ml，3.5mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加水和乙醚。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫。分離得到的酯用4N氫氧化鈉水溶液水解，得到0.6g所需化合物，M.p.197-198℃。
實(shí)施例9(中間體)2-氨基-4-苯基苯甲腈將2-氨基-5-溴苯甲腈(1.0g，5mmol)、苯基硼酸(0.92g，7.5mmol)、四(三苯基瞵)鈀(50mg)和碳酸鉀(3.5g，25mmol)的二甲氧乙烷/水2∶1(60ml)溶液組成的混合物加熱回流4h。冷卻至室溫后，用水稀釋，并用乙醚提取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。用石油迷研制，得到0.89g所需化合物。按照相類似的方法可以制備2-氨基-5-(2-萘基)苯甲腈2-氨基-5-(3-萘基)苯甲腈2-氨基-5-(1-萘基)苯甲腈2-氨基-5-(4三氟甲基苯基)苯甲腈2-氨基-5-(3-呋喃基)苯甲腈2-氨基-5-(3-噻吩基)苯甲腈2-氨基-5-(3-硝基苯基)苯甲腈2-氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)苯甲腈2-氨基-5-(4-二乙基氨基羰基苯基)苯甲腈2-氨基-5-(4-氨基羰基苯基)苯甲腈1-(3-硝基-4-聯(lián)苯基)-1，2-二氫-1，2，4-三唑-3-酮2-氨基-5-(4-[磺酰胺基-N’-甲基哌嗪]苯基)苯甲腈2-氨基-5-(4-[氨甲?；?N’-甲基哌嗪]苯基)苯甲腈實(shí)施例104-甲基苯基硼酸0℃下，向4-碘甲苯(35g，160.5mmol)的乙醚溶液(400ml)中加入正丁基鋰(2M的己烷溶液，88.3ml，176.6mmol)。0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-60℃，加入三丁基硼酸鹽(60.6ml，224.7mmol)。移去冷卻浴，使混合物升溫至室溫。用鹽酸(2N，280ml)酸化，分出有機(jī)相。水相用乙醚提取(2×125ml)。合并的有機(jī)相用氫氧化鈉(1N，5×50ml)提取。酸化合并的水相提取物，得到18.6g所需化合物。
實(shí)施例114-羧基苯基硼酸使溫度保持在35-40℃下，向4-甲基苯基硼酸(34g，0.25mol)的氫氧化鈉溶液(0.5N，1000ml)中加入高錳酸鉀(83g，0.53mol)。過濾混合物，濾液用濃鹽酸酸化(65ml)。過濾產(chǎn)品，產(chǎn)量為29.6g，M.p.228℃。
實(shí)施例124-乙氧基羰基苯基硼酸將4-羧基苯基硼酸(15g，0.09mol)、99％乙醇(150ml)和濃硫酸(0.5ml)加熱回流2天。將溶液體積降低至20ml。殘余物用石油迷研制，得到13.4g所需產(chǎn)品。
實(shí)施例134-氨基羰基苯基硼酸將4-羧基苯基硼酸(10g，0.06mol)和亞硫酰氯(875ml)在50-60℃下加熱過夜。蒸除亞硫酰氯。將一半的殘余物加到濃氨水中(30ml)。使混合物加熱回流。趁熱過濾，隨后酸化濾液，得到粗品物質(zhì)。將其懸浮于稀的碳酸氫鈉溶液中進(jìn)行純化，得到1.09g所需化合物。按照相類似的方法可以制備4-二甲基氨基羰基苯基硼酸實(shí)施例144-聯(lián)苯基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲0℃下，向N，N-羰基二咪唑(0.96g，5.0mmol)和咪唑(0.68g，10mmol)的四氫呋喃溶液中(10ml)加入4-氨基聯(lián)苯(1.0g，5.9mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)。0℃下攪拌10分鐘，加入5-(2-氨基苯基)四唑(1.14g，7.1mmol)混合物再攪拌4h并過濾。。蒸發(fā)濾液至干，粗品用硅膠柱層析純化，得到0.28g產(chǎn)品，M.p.224-226℃。按照相類似的方法可以制備3-聯(lián)苯基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲，M.p.189-191℃5-1，2-二氫化茚-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲，M.p.154-157℃
權(quán)利要求
1.下式化合物或其制藥上可接受的鹽類 其中R1，R2和R3為pKa值小于8的酸功能基基團(tuán)或可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為這類基團(tuán)的基團(tuán)；R4，R5和其它兩個(gè)取代基R1，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫；烷基；烷氧基；羥基；鹵素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；NHCOR9，CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9，-SO2N(R9)2，其中的R9代表氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R9包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈换騌9和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈?；芳基，苯基氨基，苯氧基或雜芳基，其中的苯基、芳基或雜芳基基團(tuán)可被取代基進(jìn)行一或多次取代，這些取代基選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，NHCOR9，CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9，-SO2N(R9)2，其中的R9定義同上；或R3和R4或R4和R5一起形成一個(gè)4-8元的飽和或不飽和環(huán)，并且其它取代基R1，R2，R3，R4和R5定義同上；Y代表 其中R0和R00獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；X代表O或S；R6表義氫或烷基；R11，R12，R13，R14和R15各自獨(dú)立地選自氫；烷基；烷氧基；羥基；鹵素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；-COOR7；-NHSO2-烷基，-SO2N(R7)2，-SO2OR7，-COR7；芳基，苯基氨基，苯氧基或雜芳基，其中的苯基、芳基或雜芳基基團(tuán)可被取代基進(jìn)行一或多次取代，這些取代基選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基和烷氨基，-COOR7；-CON(R7)2；-NHSO2-R7；-SO2N(R7)2；-SO2OR7；-COR7，或R11和R12，R12和R13，R13和R14，以及R14和R15一起形成一個(gè)4-8元的飽和或不飽和環(huán)，并且其它取代基R11，R12，R13，R14和R15定義同上，并且其中的R7代表氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R7包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或芳基取代；或(R7)2和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或酰基取代。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中的R1，R2和R3為3-羥基-4-氧-吡喃基，2-羥基-4-氧-嘧啶基，3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基，2，4-二氧-咪唑烷基，2，5-二氧-3-羥基-吡咯基，2，5-二氧-吡咯烷基，2，4-二氧-1，3-噻唑烷基，3-羥基-異噁唑基，5-羥基-異噁唑基，3-羥基-異噻唑基，3-羥基-1，2，5-噻二唑基，四唑基，3-羥基-三唑基，3-羥基-吡唑基，2-羥基-1，3，4-噁二唑基或2-羥基-3，4-二氧-環(huán)丁烯基，NH2，-COOR16；-CH2COOR16；-CON(R16)2；-NHSO2-R16；-SO2N(R16)2；-SO2OR16；-PO3H2，-PO3RH，-PO2NH2，-CONHOH，-CONHCN，-CONHSO2R16和-CONHNH2，其中的R16為氫，烷基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，或R16包含任意含有雙鍵并任意含有一或兩個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈换?R16)2和與之相連的雜原子一起代表任意含有雙鍵并任意含有另一個(gè)雜原子的5-8元環(huán)，其可被烷基或?；〈⑶胰〈鵕1，R2和R3定義同權(quán)利要求1。
3.權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)中所述化合物，其中R1，R2和R3代表COOH，CH2COOR16；-CON(R16)2，四唑基，甲基四唑基，-NHSO2-R16，-CO2R16，CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16；-SO2OR16，其中R16定義同權(quán)利要求2。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)中所述化合物，其中R4，R5和余下的R1，R2或R3獨(dú)立地代表氫，烷基，硝基，氨基，烷氨基，CO2NR9，CF3，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，NHCOR9，CON(R9)2，被-NO2，CON(R9)2，NHCOR9，SO2N(R9)2，CO2R9任意取代的芳基，其中R9定義同權(quán)利要求1。
5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)中所述化合物，其中R11，R12，R13，R14和R15中的一或多個(gè)獨(dú)立地代表CF3，鹵素，烷基，烷氧基，NO2，?；?，COOH，CH2COOR16，CON(R16)2，NHSO2R16，CO2R16，CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16，-SO2OR16，或被NHCOR7，CO2R7，-CON(R7)2，-NHSO2R7，-SO2N(R7)2任意取代的芳基，其中的R7定義同權(quán)利要求1；或R11及R12和與之相連的苯基一起形成6元不飽和環(huán)。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所述化合物，所述的化合物為N-苯基-N’-2-(羧基苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基苯基)-N-甲基脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-溴-2-羧基苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氯苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氟苯基)脲；3-三氟甲基苯基-2-苯基脲；N-(3-溴苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-氨甲?；?2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-羧基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N-苯基氨甲?；?-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(2-1，2-二氫化茚)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(4-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-乙?；交?-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-(1-甲基四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)脲；N-(3-聯(lián)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；N-(3-溴苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲；1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羧基苯基)-2-咪唑烷酮；3-氟甲基苯基-4-(4-苯甲?；驶交?-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲；4-聯(lián)苯基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲；N-(3-溴苯基)-N’-[3’-硝基-2-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-[4’-磺酰胺基-N-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-[4’-氨甲?；?N-甲基哌嗪)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯基]脲；N-(3，5-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，4-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-萘基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-乙氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’-(2，3-二氟苯基)脲；N-(2-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-乙基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(2-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(4-[2-丙基]苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(5-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-乙酰基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；或N-(4-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，及上述任意化合物制藥上可接受的加成鹽類。
7.制備權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物的方法，其包括a)使具下式的化合物 其中W為O或S，并且R11，R12，R13，R14和R15的定義同上，與具下式的化合物 進(jìn)行反應(yīng)其中R1，R2，R3，R4，R5和R6定義同上，或者b)使具下式的化合物 其中X，Y，R6，R11，R12，R13，R14和R15的定義同上，與具下式的化合物 進(jìn)行反應(yīng)，其中Hal為氫，并且R1，R2，R3，R4和R5定義同上。在此之后任意地將得到的化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的的另一個(gè)化合物和/或采用常規(guī)的方法形成制藥上可接受的鹽類。
8.藥物組合物其含有權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中的氯化物通道阻斷劑、一或多種已知可用于治療骨代謝失調(diào)的化合物或這些化合物制藥上可接受鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑。
9.含有治療有效劑量的權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物或其制藥上可接受鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物制備治療包括人類的有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病藥物的用途，上述失調(diào)或疾病對(duì)氯化物通道阻斷具有反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物制備治療下述疾病藥物的用途，這些疾病包括鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞，骨轉(zhuǎn)移癌，青光眼，過敏或炎癥或治愈性潰瘍。
12.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物與其它骨代謝控制化合物聯(lián)合應(yīng)用治療骨代謝失調(diào)和疾病的用途。
13.治療包括人類的有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病的方法，所述失調(diào)或疾病對(duì)氯化物通道阻斷具有反應(yīng)，其包括給予需要治療的有生命動(dòng)物治療有效劑量的權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物。
14.治療有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病的方法，所述失調(diào)或疾病是鐮刀型貧血，局部缺血或腫瘤后的腦水腫，腹瀉，高血壓(利尿的)，骨代謝失調(diào)，與失調(diào)有關(guān)的破骨細(xì)胞，骨轉(zhuǎn)移癌，青光眼，過敏或炎癥或潰瘍，其包括給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述化合物。
15.治療有生命動(dòng)物失調(diào)或疾病的方法，所述失調(diào)或疾病骨代謝失調(diào)，其包括給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中一或多種化合物，并可任意地與治療有效劑量的一或多種已知可用于治療骨代謝失調(diào)的化合物聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具式Ⅰ的化合物,其中取代基的定義見說明書。這類化合物是有用的氯化物通道阻斷劑。
文檔編號(hào)C07C233/00GK1322194SQ99811773
公開日2001年11月14日 申請(qǐng)日期1999年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月22日
發(fā)明者B·H·達(dá)爾, P·克里斯托普赫森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司