能夠刺激神經(jīng)發(fā)生的n?苯基?內(nèi)酰胺衍生物及其在神經(jīng)性病癥的治療中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中Het是唑?5?基、吡啶?4?基或吡唑?4?基；R1/R2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；W是?CH2?或?CH2CH2?；X是CR3R4或NR5；R3是氫或低級烷基；R4是?(CH2)n?苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基；R5是CHR?苯基或CH2CHR?苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基，或是CHR?吡啶?2、3或4?基；R是氫或低級烷基；n是0或1；或涉及其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。所述化合物可以用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐癥、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、選自酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用。
【專利說明】能夠刺激神經(jīng)發(fā)生的N-苯基-內(nèi)醜胺衍生物及其在神經(jīng)性病 癥的治療中的用途
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及通式I的化合物 [0002]
[0003] 其中
[0004] 化t是日惡挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0005] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0006] W是-C也-或-C也C也
[0007] X 是 CR3r4 或 NR5;
[000引R3是氨或低級烷基；
[0009] R4是-(C也)n-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代：面素、低級烷氧基、被面素取代的低 級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基；
[0010] R5是CHR-苯基或C也CHR-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代：面素、低級烷氧基、被面 素取代的低級烷基、被面素或低級烷基取代的低級烷氧基，或是 [00川（：皿-郵晚-2、3或4-基；
[0012] R是氨或低級烷基；
[0013] n是 0或 1;
[0014] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
[0015] 現(xiàn)在已經(jīng)顯示，本發(fā)明的化合物刺激從神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生在 發(fā)育過程中和成人腦中發(fā)生。概念上，該神經(jīng)發(fā)生過程可W分為四個步驟：（i)NSC的增殖； (ii)NSC的神經(jīng)元命運(yùn)決定；（iii)新的神經(jīng)元的存活和成熟;和（iv)新神經(jīng)元功能性整合 入神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。
[0016] 成人神經(jīng)發(fā)生是整個生命中成人腦中發(fā)生的發(fā)育過程，借此，新的功能神經(jīng)元從 成人神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生。在生理?xiàng)l件下組成型成人神經(jīng)發(fā)生主要發(fā)生在兩個"神經(jīng)源性的"腦 區(qū)域，1)海馬齒狀回中的亞顆粒區(qū)（SGZ)，在那里產(chǎn)生新的齒狀顆粒細(xì)胞，2)側(cè)腦室的亞腦 室區(qū)（SVZ)，在那里新的神經(jīng)元產(chǎn)生并且隨后通過嘴側(cè)遷移流(RMS)遷移至嗅球，從而成為 中間神經(jīng)元。
[0017] 廣泛的證據(jù)提示，海馬的成人神經(jīng)發(fā)生在認(rèn)知和情緒狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，盡管 精確的功能仍然難W描述。已經(jīng)主張，相對小量的新生顆粒神經(jīng)元可W影響整個腦功能，因 為它們使齒狀回內(nèi)的很多中間神經(jīng)元受神經(jīng)支配，其每個抑制數(shù)百個成熟顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致 神經(jīng)發(fā)生依賴性的反饋抑制。與低激發(fā)闊值聯(lián)合，所述新生神經(jīng)元針對環(huán)境中非常細(xì)微的 變化引發(fā)響應(yīng)。該過程中的失調(diào)可W在行為上表明與精神疾病相關(guān)的模式分離上的短缺。 例如，成人海馬的神經(jīng)發(fā)生與認(rèn)知和情感能力相關(guān)，例如，體育鍛煉，暴露于豐富的外界環(huán) 境和典型的抗抑郁藥并發(fā)地促進(jìn)成人海馬神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知和/或情緒狀態(tài)，同時慢性應(yīng)激 (chronic stress),抑郁癥，睡眠剝奪和衰老減少成人神經(jīng)發(fā)生并且與負(fù)面的認(rèn)知和/或情 緒狀態(tài)相關(guān)（Neuron 70,2011 年5月26日，PP 582-588和PP 687-702;W0 2008/046072)。令 人關(guān)注的是，抗抑郁藥促進(jìn)海馬成人神經(jīng)發(fā)生并且其對某些行為的影響需要刺激神經(jīng)發(fā) 生。通常相信，在其它成人CNS區(qū)域中的神經(jīng)發(fā)生在正常生理?xiàng)l件下是非常有限的，但在損 傷諸如中風(fēng)(stroke)，和中樞和外周腦損傷之后可^被誘導(dǎo)。
[0018] 因此，據(jù)信，成人神經(jīng)發(fā)生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多種神經(jīng)變性 疾病和神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)再生治療靴點(diǎn)，所述神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神疾病包括精神分 裂癥（schizophrenia)，強(qiáng)迫型人格障礙（obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁癥(major depression)，雙相型精神障礙(bipolar disorders)，焦慮 癥（anxiety disorders)，癒痛（epilepsy)，視網(wǎng)膜變性（retinal degeneration)，創(chuàng)傷性 腦損傷（traumatic brain injuiT)，脊髓損傷（spinal cord injuiT)，創(chuàng)傷后精神緊張性 障石尋（post - traumatic stress disorder),驚恐癥（panic disorder)，中白金森病 (Parkinson，s disease)，癡呆（dementia)，阿爾茨海默?。ˋlzheimer ' s disease)，輕度認(rèn) 知損害(miId cognitive impairment)，化療引起的認(rèn)知功能障礙（chemo化erap廠induced cognitive dysfunction)("化療后大腦（chemobrain)")，唐氏綜合征（Down syn虹ome)，自 閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders),聽力損失化 earing loss) (Neuroscience, 167 (2010 ) 1216-1226: Nature Medicine,第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鳴 (tinnitus)，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebel lar ataxia)，肌萎縮側(cè)索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多發(fā)性硬化（multiple sclerosis)，亨廷頓病 化untington' S disease)，中風(fēng)（stroke)，和由放射治療（radiation therapy)，慢性應(yīng)激 (chronic stress),或神經(jīng)活性藥物如酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的 濫用導(dǎo)致的失調(diào)(US 2012/0022096)。
[0019] 成人神經(jīng)發(fā)生的刺激也代表用于W下治療靴點(diǎn)：視神經(jīng)病變（S.Isenmann， A.Kretz，A.Cellerino，Progress in Retinal and Eye Research,22,（2003)483)和黃斑 變性（G 丄anda，0. Butovsky，J. Shoshani，M. Schwartz，A. Pol lack，Current Eye Research 33，（2008)1011)。
[0020] 因此，化學(xué)刺激成人神經(jīng)發(fā)生提供新的再生手段和機(jī)會，W開發(fā)用于治療神經(jīng)系 統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神障礙的新藥。
[0021] 因此，本發(fā)明的目的是鑒定調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物在該 區(qū)域有活性并且它們可^因此用于治療精神分裂癥（schizophrenia)、強(qiáng)迫型人格障礙 (obsessive-compulsive personality disorder)、抑郁癥（depression)、雙相型精神障礙 (bipolar disorders)、焦慮癥(anxiety disorders)、正常衰老、癒痛（epilepsy)、視網(wǎng)膜 變性（retinal degeneration)、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injuiT)、脊髓損傷 (spinal cord injuiT)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙（post-traumatic stress disorder)、驚 恐癥（panic disorder)、帕金森?。≒arkinson's disease)、癡呆（dementia)、阿爾茨海默 ?。ˋlzheimer's disease)、輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment)、化療引起的認(rèn) 知功能障礙（chemo化erap廠induced cognitive dysfunction) ("chemobrain (化療后大 腦）"）、唐氏綜合征（Down syndrome)、自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders)、聽 力損失化earing loss)、耳鳴（tinnitus)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia)、肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis)、亨廷頓病(Huntington' s disease)、中風(fēng)（stroke)和由放射治療(radiation therapy)、慢性應(yīng)激（chronic stress)、視神經(jīng)病變（optic neuropathy)或黃斑變性 (macular degeneration)或神經(jīng)活性藥物如酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯環(huán)利定或可卡 因的濫用導(dǎo)致的失調(diào)。
[0022] 式I的化合物的最優(yōu)選的適應(yīng)癥是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease),抑郁癥 (depression)，焦慮癥（anxiety disorders)和中風(fēng)（stroke)。
[0023] 本發(fā)明設(shè)及式I的化合物和它們的藥用鹽，條件是其應(yīng)用于對映異構(gòu)體或非對映 異構(gòu)體的混合物或它們的對映異構(gòu)純或?qū)τ钞悩?gòu)純形式，設(shè)及作為藥學(xué)活性物質(zhì)的運(yùn)些化 合物，設(shè)及它們的制造方法，W及設(shè)及在治療或預(yù)防與W下各項(xiàng)相關(guān)的病癥中的用途:神經(jīng) 發(fā)生、精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癒痛、視 網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐癥、帕金森病、癡呆、阿爾 茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙("化療后大腦"）、唐氏綜合征、自閉癥 譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、 中風(fēng)、由放射治療、慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑變性、選自酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯 環(huán)利定或可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用導(dǎo)致的失調(diào)。
[0024] 本發(fā)明的另一個目的是包含式I的化合物的藥物組合物。
[0025] 本發(fā)明的另一個目的是式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性 和/或預(yù)防性治療上述疾病。
[0026] 本發(fā)明的另一個目的是一種用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、 雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癒痛、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精 神緊張性障礙、驚恐癥、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障 礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、 多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物如酒精、阿片制劑、去氧麻 黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的濫用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0027] 本發(fā)明的一個實(shí)施方案是式la的化合物
[002引
[0029] 其中
[0030] 化t是日惡挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0031 ] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0032] W是-C出-或-C出C出
[0033] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代：面素、低級烷氧基、被面 素取代的低級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基，或是
[0034] (：皿-化晚-2、3或4-基；
[0035] R是氨或低級烷基；
[0036] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
[0037] 本發(fā)明的一個實(shí)施方案進(jìn)一步是式Ia-1的化合物，
[00；3 引
[0039] 其中
[0040] Het是哩?:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0041 ] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0042] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代：面素、低級烷氧基、被面 素取代的低級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基，或是
[0043] (：皿-化晚-2、3或4-基；
[0044] R是氨或低級烷基；
[0045] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體，例如W 下化合物
[0046] 1-芐基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0047] 1-[(2-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬或 [004引 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基）苯基]六氨喀晚-2- 酬。
[0049]本發(fā)明的一個目的進(jìn)一步是式Ia-2的化合物，
[(K)加 ]
[0化1] 其中
[0化2] 化t是A番:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0053 ] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0054] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代：面素、低級烷氧基、被面 素取代的低級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基，或是 [0化5](：皿-化晚-2、3或4-基；
[0056] R是氨或低級烷基；
[0057] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體，例如W 下化合物
[005引 1-芐基-3-(4-川比晚-4-基)苯基)咪挫燒-2-酬
[0059] 1-芐基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0060] 1-[(2-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬 [0061 ] 1-[ (3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0062] l-[(3-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0063] 1-[(3-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0064] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-[[3-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫燒-2- 酬
[0065] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-[[3-(S氣甲氧基）苯基]甲基]咪挫燒- 2-酬
[0066] 1-[ (3-乙氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0067] 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[4-(lH-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[006引 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0069] 1-[3-氯化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0070] 1-[2-氣化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0071] 1-[3-氣化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0072] 1-[3-乙氧基化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0073] 1-[(2-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0074] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(鄰甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0075] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-(間甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0076] 1-[ (3-甲氧基苯基）甲基]-3-[2-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0077] 1-[ (2-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[007引 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪挫燒-2-酬
[0079] 1-[2-(2-甲氧基苯基）乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0080] 1-[2-(2-氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0081 ] 1-[2-氯化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0082] 1-[(4-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0083] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0084] 1-[2-(3-氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0085] 1-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0086] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪挫燒-2-酬
[0087] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-[[2-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫燒-2-酬
[0088] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0089] 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[4-(l，3-嚇挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0090] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0091] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0092] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪挫燒-2-酬
[0093] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(間甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0094] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[00巧]1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-[ (2-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0096] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-噓挫-5-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0097] 1-[(2-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3-哩|挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[009引l-[(3-氣苯基）甲基]-3-[4-(l，3-囉挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0099] 1-[(2-氣苯基）甲基]-3-[4-(l，3-囉挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0100] 1-[(2-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3-囉挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬或
[0101] 1-[ (3-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬。
[0102] 本發(fā)明的另一個目的是式Ib的化合物。
[0103]
[0104] 其中
[01化]化t是囑挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0106] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0…7] W是-C出-或-C出C出
[0108] R3是氨或低級烷基；
[0109] R4是-(C出)n-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代:面素、低級烷氧基、被面素取代的低 級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基；
[0110] n是 0或 1;
[0111] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
[0112] 本發(fā)明的另一個目的是式Ib-1的化合物
[0113]
[0114] 其中
[0115] 化t是曜?:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0116] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0117] R3是氨或低級烷基；
[011引 R4是-(C出)n-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代:面素、低級烷氧基、被面素取代的低 級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基；
[0119] n是 0或 1;
[0120] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體，例如W 下化合物
[0121] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-川惡挫-5-基)苯基)-3-苯基化咯燒-2-酬
[0122] 1-(3-甲氧基-4-嗎?:挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬
[0123] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基川比咯燒-2-酬
[0124] 1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-苯基-R比咯燒-2-酬
[0125] l-[3-甲氧基-4-( IH-化挫-4-基)苯基]-3-苯基-化咯燒-2-酬
[0126] 3-苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0127] 3-(3-甲氧基苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬 [012引 3-(4-氯苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0129] 3-(4-氣苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0130] 3-(3-氯苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0131] 3-芐基-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[0132] 1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬
[0133] 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[0134] 3-(3-氣苯基)-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[0135] 3-[(3-氯苯基）甲基]-1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0136] 3-[(2-氯苯基）甲基]-1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0137] 3-(3-氯苯基)-1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-日惡挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[013引 3-[ (3-甲氧基苯基）甲基]-1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0139] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-哩I挫-5-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬
[0140] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1，3-日惡挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0141] 1 -[ 4-( 1，3-日惡挫-5-基)苯基]-3-苯基化咯燒-2-酬
[0142] 1-[3-甲氧基-4-(1，3-日惡挫-5-基)苯基]-3-[3-(^氣甲基)苯基]化咯燒-2-酬
[0143] 3-(2-氣苯基)-1-[4-(1，3-日惡挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0144] 3-(2-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0145] 3-(3-氣苯基)-1-[4-( 1,3-日惡挫-5-基)苯基][I比咯燒-2-酬
[0146] 3-(3-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0147] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-化晚-4-基苯基川比咯燒-2-酬或
[0148] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-化晚-4-基苯基川比咯燒-2-酬。
[0149] 本發(fā)明的另一個目的是式Ib-2的化合物
[0150]
[0151] 其中
[0152] 化t是蝶挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基；
[0153 ] Ri/R2彼此獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級烷氧基或面素；
[0154] R3是氨或低級烷基；
[0155] R4是-(C出)n-苯基，其任選地被W下基團(tuán)取代:面素、低級烷氧基、被面素取代的低 級烷基、被面素取代的低級烷氧基或低級烷基；
[0156] n是 0或 1;
[0157] 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
[0158] 不論討論的術(shù)語單獨(dú)或組合出現(xiàn)，W下用于本說明書的通用術(shù)語的定義都適用。
[0159] 如本文使用的，術(shù)語"低級烷基"表示包括具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈的 飽和的，即脂族的控基團(tuán)。"烷基"的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
[0160] 術(shù)語"烷氧基"表示基團(tuán)-0-R'，其中R'是如上所定義的低級烷基。
[0161] 術(shù)語"被面素取代的低級烷基"表示如上所定義的低級烷基基團(tuán)，其中至少一個氨 原子被面素原子替代。優(yōu)選的基團(tuán)是CF3。
[0162] 術(shù)語"被面素取代的低級烷氧基"表示如上所定義的低級烷氧基，其中至少一個氨 原子被面素原子替代。優(yōu)選的基團(tuán)是0CF3。
[0163] 術(shù)語"面素"表示氯、漠、氣或艦。
[0164] 式I的化合物可W根據(jù)下文的方法步驟并且根據(jù)方案1-7制備。
[0165] 本發(fā)明的新的式I化合物及其藥用鹽可W通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如，通 過下文描述的方法制備，所述方法包括
[0166] a)將式1的化合物
[0167]
[016 引
[0169]
[0170]
[0171]
[0172] t化為藥用酸加成鹽，或
[0173]
[0174]
[0175]
[0176] 庚中R是氨或低級烷基，得到式la的化合物
[0177]
[0178] 約勿轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184] 并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
[0185] 取代基的定義如上文所述。
[0186] 本發(fā)明式I的化合物的制備可順序或會聚的合成途徑進(jìn)行。本發(fā)明化合物的 合成顯示在W下方案1中。進(jìn)行所述反應(yīng)和純化產(chǎn)生的產(chǎn)物的技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知。除非有相反說明，W下方法描述中使用的取代基和標(biāo)記具有上文中給出的意義。
[0187] 更詳細(xì)地，可W通過下文給出的方法，通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法 制造式I的化合物。各個反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限 于方案1中顯示的順序，而是依賴于起始材料和其相應(yīng)反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可W隨意改 變。起始材料是可商購的或可W通過與下文給出的方法類似的方法，通過說明書引用的參 考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒?，或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
[0188] 方案 1
[0189]
[0190] 根據(jù)方案1，通過將芳族胺1與內(nèi)醋2反應(yīng)可W制備式I的化合物。胺1可W用合適的 堿如=甲基侶處理，用于增加的反應(yīng)性。合適的起始材料1和2可商購獲得或可W通過本領(lǐng) 域中已知的方法制備。
[0191] 方案 2
[0192]
[0193] 式la的化合物可W根據(jù)方案2制備。其中LG是合適的離去基團(tuán)如化的芳基咪挫3， 首先與合適的堿如氨化鋼反應(yīng)，然后與其中LG"是合適的離去基團(tuán)如化的化合物4反應(yīng)。然 后在合適的催化劑如四苯基麟)鈕和合適的堿如碳酸鋼的存在下，將得到的化合物5與 棚酸或棚酸醋6反應(yīng)，得到化合物la。芳基咪挫3可商購獲得，可W通過本領(lǐng)域中已知的方法 制備，或可W根據(jù)方案3制備。
[0194] 方案 3 [01951
[0196] 式3的化合物可W根據(jù)方案3制備:在稱為還原胺化的方法中，將其中LG是合適的 離去基團(tuán)如化的芳基胺7,與烷氧基幾基氨基醒8和還原劑如化BH(0Ac)3/Ac0H反應(yīng)，得到9。 可W通過用合適的堿如K0巧U處理來將化合物9轉(zhuǎn)化為3。
[0197] 方案 4
[019 引
[0199] 式化的化合物可W根據(jù)方案4制備。將芳基乙酸10用合適的堿如LiHMDS處理，并且 隨后用締丙基艦處理，得到11。將酸11用活化劑如PyBOP處理，并用芳族胺1轉(zhuǎn)化為12。然后 化合物12通過合適的氧化劑如NM0、0s化和化I化氧化，可能經(jīng)由二醇中間體13,得到14。然后 將化合物14用合適的還原劑，如化3SiH還原為化合物化。
[0200] 方案 5
[02i
[0202]備選地，式Ib的化合物可W根據(jù)方案5制備。將締丙基芳基乙酸11用活化劑如 PyBOP處理，并用其中LG是合適的離去基團(tuán)如化的芳族胺7轉(zhuǎn)化為15。與方案4類似，然后化 合物15通過合適的氧化劑如NM0、0s化和Nal化氧化，可能經(jīng)二醇中間體16,得到17。然后用合 適的還原劑如化3Si聞尋化合物17還原為化合物18。然后在合適的催化劑如四苯基麟)鈕 和合適的堿如碳酸鋼的存在下，將化合物18與棚酸或棚酸醋6反應(yīng)，得到化合物Ib。
[020；3]方案 6
[0204]
[0205] 式化的化合物可W根據(jù)方案6制備。將其中LG是合適的離去基團(tuán)如化的芳基胺7， 與酷氯19,或其中LG'是合適的離去基團(tuán)如化的類似活化的酸反應(yīng)，得到20。用合適的堿如 K0H處理，得到21。用另一種合適的堿如酷胺裡和其中LG"是合適的離去基團(tuán)如漠的化合物4 處理，得到22。然后在合適的催化劑如四苯基麟)鈕和合適的堿如碳酸鋼的存在下，將化 合物22與棚酸或棚酸醋6反應(yīng)，得到化合物Ib。
[02(?]方案 7
[02C
[0208] 式la的化合物還可W根據(jù)方案7制備。在稱為還原胺化的方法中，將芳基胺1與燒 氧基幾基氨基醒8和還原劑如化BH(0Ac)3/Ac0H反應(yīng)，得到23?？蒞通過用合適的堿如KOtBu 處理將化合物23轉(zhuǎn)化為24。將23首先與合適的堿如氨化鋼反應(yīng)，然后與其中LG是合適的離 去基團(tuán)如化的化合物4反應(yīng)。然后在合適的催化劑如四苯基麟)鈕和合適的堿如碳酸鋼 的存在下，將得到的化合物25與棚酸或棚酸醋6反應(yīng)，得到化合物I-a。
[0209] 方案中的結(jié)構(gòu)（ 丕包括W下結(jié)構(gòu)： 6
[0210] 化合物的分離和純化
[0211] 如果需要，本文中描述的化合物和中間體的分離和純化可W通過任意合適的分離 或純化方法進(jìn)行，所述方法諸如，例如，過濾，萃取，結(jié)晶，柱層析，薄層層析，厚層層析，制備 型低或高壓液相色譜或運(yùn)些方法的組合?？蒞通過參考下文的制備和實(shí)施例獲得適當(dāng)?shù)姆?離和離析方法的具體說明。然而，當(dāng)然可W使用其它相當(dāng)?shù)姆蛛x或離析方法?？蒞使用手性 HPLC分離式I的手性化合物的外消旋混合物。
[0212] 式I的化合物的鹽
[0213] 式I的化合物是堿性的并且可W被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。通過用至少化學(xué)計量 的量的適當(dāng)酸諸如鹽酸，氨漠酸，硫酸，硝酸，憐酸等，和有機(jī)酸諸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙 酬酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，班巧酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃 酸，甲橫酸，乙橫酸，對甲苯橫酸，水楊酸等處理實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)變。典型地，將游離堿溶解在惰性有 機(jī)溶劑諸如二乙酸，乙酸乙醋，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且將酸加入類似的溶劑中。將溫度 維持在0°C和5(TC之間。產(chǎn)生的鹽自發(fā)沉淀或可w用較小極性的溶劑帶出溶液。
[0214] 式I的堿性化合物的酸加成鹽可W通過用至少化學(xué)計量當(dāng)量的適當(dāng)堿諸如氨氧化 鋼或氨氧化鐘，碳酸鐘，碳酸氨鋼，氨水等處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
[0215] 式I的化合物和其藥用加成鹽具有有益的藥學(xué)性質(zhì)。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化 合物具有作為神經(jīng)源性劑的活性。
[0216] 根據(jù)下文給出的測試研究所述化合物。
[0217] 神經(jīng)發(fā)生測定
[0218] 神經(jīng)干細(xì)胞增殖測定
[0219] 小分子的神經(jīng)源性性質(zhì)基于通過之前描述的雙重smad抑制衍生的人胚胎干細(xì)胞 衍生的神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的增殖而確定(化ambers,S.M.，等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling， Na1:ure biotechnology，2009.27(3) :p.275-80.) 惦20] 4天的解育期之后，通過基于ATP水平的細(xì)胞增加(Promega:Cell刊erGlo⑩）測量 化合物響應(yīng)。
[0221] 將NSC解凍并擴(kuò)充3代。在第14天，將NSCW3祉1培養(yǎng)基體積中21'000個細(xì)胞/cm2的 細(xì)胞密度接種入化lyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0222] 細(xì)胞接種后4小時，W化1的體積添加化合物溶液。將化合物的儲液(水，5%DMS0) 稀釋W(xué)獲得劑量響應(yīng)（11個點(diǎn)，稀釋因子是2)，范圍從祉M至8nM。運(yùn)行對照W不斷確定細(xì)胞 的神經(jīng)源性性質(zhì)：
[02剖陰性（中性)對照是細(xì)胞培養(yǎng)基(最終DMS0濃度:0.25 % )。
[0224] 陽性對照是：
[0225] 1.細(xì)胞培養(yǎng)基+100ng/ml FGF2(最終DMS0濃度:0.1%)
[0226] 2.細(xì)胞培養(yǎng)基+20ng/ml EGF(最終DMS0濃度:0.1%)
[0227] 3.細(xì)胞培養(yǎng)基+100ng/ml Wn口a(最終DMS0濃度:0.1%)
[0228] 在37°C，5%C02解育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP濃度與細(xì)胞數(shù)量成比例。通過 使用PromegaCellTiterGlo⑩試劑盒定量ATPeC過曬te跑1〇軌式劑含有細(xì)胞溶解緩沖液， 熱穩(wěn)定巧光素酶化ItraGlo?重組巧光素酶），儀和巧光素。巧光素與ATP反應(yīng)產(chǎn)生氧化巧光 素，AMP和光。發(fā)光信號與ATP含量成比例。
[0229] 對于各個測定板，通過采用16個陰性對照孔的平均確定陰性（中性)對照值。對于 各個化合物，將神經(jīng)源性化合物響應(yīng)計算為(化合物/陰性對照)*1〇〇。
[0230] 對于各個測試化合物，確定來自劑量響應(yīng)曲線的ECiso值。EC150是達(dá)到對照 (100 % )的150 %活性的化合物濃度。
[0231] 優(yōu)選的化合物顯示在<3. OiiM的范圍內(nèi)的E打5〇(yM)，如表1中所示。
[0232] 皇 腳引實(shí)施例和E打加數(shù)據(jù)的列表
[0239]
[0240] 式I的化合物和式I的化合物的藥用鹽可W用作藥物，例如藥物制劑形式的藥物。 所述藥物制劑可W 口服施用，例如W片劑、包衣片劑、糖衣丸(drag自es)、硬和軟明膠膠囊、 溶液、乳液或混懸劑的形式施用。然而，施用還可W經(jīng)直腸(例如W栓劑的形式)或經(jīng)腸胃外 (例如W注射液的形式)實(shí)現(xiàn)。
[0241] 式I的化合物可W用藥學(xué)上惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體處理W用于生產(chǎn)藥物制劑。例 如，可W使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為此種載體用于片劑、包 衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的合適的載體是例如，植物油、蠟、脂肪、半 固體和液體多元醇等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形下，通常不需要載 體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適當(dāng) 載體是例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
[0242] 此外，藥物制劑可W含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色 劑、香料、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可W含有其它治療上有價值 的物質(zhì)。
[0243] 含有式I的化合物或其藥用鹽和治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，其 制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I的化合物和/或藥用酸加成鹽 和(如果需要)一種或多種其它治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成 蓋倫制劑施用形式。
[0244] 根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的適應(yīng)證是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的那些，例如治療或預(yù) 防抑郁、精神病、帕金森病、焦慮、注意力缺陷多動癥(AD皿)和糖尿病。
[0245] 劑量可W在寬范圍內(nèi)改變并且當(dāng)然將適于各個特定案例中的個體需求。在口服施 用的情況下，成人的劑量可W在約O.Olmg至約lOOOmg/天的通式I的化合物或相應(yīng)量的其藥 用鹽的范圍內(nèi)變化。每日劑量可W作為單劑或W分開的多劑施用，此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)必要時，也 可W超過所述上限。
[0246] 片劑制劑(濕法制粒）
[0247；
[024引制造過程
[0249] 1.混合項(xiàng)目1、2、3和4并用凈化水制粒。
[0巧0] 2.在50 r干燥顆粒。
[0251] 3.將顆粒通過合適的研磨裝置。
[0252] 4.添加項(xiàng)目5并混合S分鐘;在合適的壓力機(jī)上壓制。
[0253] 膠囊制劑
[0 巧 4]
[0巧引制造過程
[0256] 1.在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌享?xiàng)目1、2和3達(dá)30分鐘。
[0257] 2.添加項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
[025引3.裝入適當(dāng)?shù)哪z囊中。
[0巧9] 實(shí)施例1
[0260] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-(1騷挫-5-基)苯基)-3-苯基化咯燒-2-酬
[0261]
[0262] 在10ml圓底燒瓶中，將3-甲氧基-4-(囉挫-5-基)苯胺(可商購獲得，〔45:198821- 79-3; 200mg，1.05mmo 1)與二囉燒(4ml)混合，得到淺褐色溶液。加入S甲基侶（2M，在庚燒 中，1.05ml，2. Immol)。將反應(yīng)混合物加熱至50°C并且攬拌30min。加入3-乙基-3-苯基二氨 巧喃-2(3H)-酬(可商購獲得，CAS:4064-16-8;400mg，2. Immol)。將反應(yīng)混合物加熱至100°C 并且攬拌2d。將反應(yīng)混合物倒入水/化2〇)3中并用化OAc (2x25ml)萃取。將有機(jī)層用化2S化干 燥并在真空中濃縮。將粗制物料通過急驟色譜(硅膠，20g，在庚燒中的0%至50%化OAc)純 化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色蠟狀固體(221mg，58.0%)DMS(m/e)=363.17[M+W +。
[0263] 實(shí)施例2
[0264] 1-芐基-3-(4-(化晚-4-基)苯基)咪挫燒-2-酬
[02 化]
[02W 步聚1:1-芐基-3-(4-漠苯基)咪挫燒-2-酬
[0%7] 在25ml圓底燒瓶中，將1-(4-漠苯基)咪挫燒-2-酬(可商購獲得，〔45:530081-14- 2;480mg，1.99mmol)與DMF( 10ml)混合，得到淺黃色溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。加入氨 化鋼（159mg，3.98mmo 1)。將反應(yīng)混合物在0°C攬拌20min。允許反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加?(漠甲基)苯(521111旨，362^，2.99111111〇1)。將反應(yīng)混合物在室溫攬拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入 水(40ml)中并且用化0Ac(3x40ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaCl (lx40ml)洗涂，用Na2S〇4干 燥并在真空中濃縮。將粗制物料通過急驟色譜(硅膠，20g，在庚燒中的0 %至50 %化OAc)純 化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(629mg，95.4% ) dMS(m/e) = 333.4[M+扣+。
[02側(cè) 步驟2:1-芐基-3-(4-(化晚-4-基)苯基)咪挫燒-2-酬
[0269] 在50ml圓底燒瓶中，將DMF/水(7:2)的混合物(22.5ml)用氣氣脫氧。加入1-芐基- 3-(4-漠苯基）咪挫燒-2-酬（200mg，604皿〇1)、化晚-4-基棚酸（148mg，1.21mmol)、碳酸鋼 (224111邑，2.11111111〇1)和四（^苯基麟)鈕(907蛇，0.785皿〇1)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并攬 拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)并用化OAc (3x50ml)萃取。將有機(jī)層用化2S化干燥并在 真空中濃縮。將黃色固體殘余物與Me0H( 2ml)混合并在超聲浴中處理5min。將懸浮液過濾。 將白色固體在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體（89mg，44.6%)"MS(m/e) = 330.16[M+扣+。
[0270] 實(shí)施例3
[0271] 1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬 [0272
陶]步驟1:2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酸
[0274] 在-78°C向3-甲氧基苯基乙酸（30.08mmol)在THF(150ml)中的溶液中加入LiHMDS (在THF中的1M溶液;66.19ml，66.19mmo 1)，并將反應(yīng)混合物在-78 °C攬拌0.化。在-78 °C將締 丙基艦(2.75ml，30.0 Smmol)加入反應(yīng)混合物中，并且在化的時間內(nèi)將混合物緩慢溫?zé)嶂?5 °C，然后在25°C繼續(xù)攬拌12h。將反應(yīng)混合物用飽和氯化錠溶液巧滅，使用1N HC1水溶液酸 化，并用化0Ac(2xl30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用無水化2S化干燥，過濾，并在減壓下濃縮。 將得到的粗制物料通過柱色譜用硅膠（10-20%化OAc/己燒)純化，得到2-(3-甲氧基苯基） 戊-4-締酸(5.3g，85.48 % )，為淺黃色油狀物。 陶]步驟2:N-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酷胺
[0276] 在氣氣氛下向2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酸（1.5g，7.28mmol)在DCM(80ml)中的溶 液中加入巧B0P(5.68g，10.92mmol)和DIPEA(3.71ml，21.84mmol)并且將反應(yīng)混合物在25°C 攬拌0.化。將3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基胺（1.66g，8.73mmol)加入至反應(yīng)混合物中，并將 得到的混合物在25°C攬拌16h。將混合物用水洗涂，分離有機(jī)層并且將水層用DCM(60ml)萃 取。將合并的有機(jī)層用無水Na2S〇4干燥，過濾，并在真空中蒸。將得到的粗制物質(zhì)通過柱色譜 用普通硅膠（30-40%Et0Ac/己燒）純化，得到N-[3-甲氧基-4-a，3-日惡挫-5-基）苯基]-2- (3-甲氧基苯基)戊-4-締酷胺(2.3g，83.47%)，為白色固體。LC-MS:379.4(M+H)+。
[0277] 步驟3:4,5-二美圣基-N-(3-甲氧基-4-口羅挫-S-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊酉先胺
[0278] 在25°C向N-[3-甲氧基-4-( 1,3-日惡挫-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酷 胺（2.3邑，6.08111111〇1)和醒0(1.42邑，12.16111111〇1)在丙酬（1〇〇1111)和水（16.61111)中的溶液中加 入Os化(4%，在水中；0.15ml)，并且將得到的混合物在25°C攬拌16h。將飽和硫代硫酸鋼水 溶液(60ml)加入至反應(yīng)混合物中并用化0Ac(2xl50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用無水Na2S〇4 干燥，過濾，并在真空中濃縮。將得到的粗制物質(zhì)通過柱色譜用普通硅膠(70-80%化OAc/己 燒)純化，得到4,5-二徑基-N-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊 酷胺（1.89邑，75.31%)，為黃色固體。1〇]\15:413.1(]\?〇 +。 陶]步驟4:5-徑基-1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯燒-2- 型
[0280]向4，5-二徑基-N- [ 3-甲氧基-4- (1，3-囉挫-5-基）苯基]-2- (3-甲氧基苯基)戊酷 胺（1.89g，4.58mmol)在 THF(90ml)中的溶液中加入化 1〇4( 1.95g，9.17mmol)在水(42ml)中 的溶液，并且將得到的混合物在25 °C攬拌化。將反應(yīng)混合物使用飽和化2S2O3水溶液巧滅，并 且用化OAc (2x100 ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗涂，用無水化2S化干燥，過濾，并在真空中 蒸發(fā)，得到5-徑基-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基川比咯燒-2- 酬（1.63g)，為白色固體，在未經(jīng)任何進(jìn)一步純化的情況下將其用于下一步驟。LC-MS:381.2 (M+H) +。
[0巧1] 步驟5:1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基)-3-苯基-化咯燒-2-酬
[0282] 在(TC向5-徑基-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基川比咯 燒-2-酬（1.63g，4.28mmo 1)在DCM(150ml)中的溶液中加入化3SiH( 8ml)和TFA(8ml)，并且將 反應(yīng)混合物在25°C攬拌化。在真空中除去揮發(fā)物。將得到的殘余物用DCM(120ml)稀釋并用 飽和化肥化水溶液洗涂。將有機(jī)層用無水NasS化干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)。將得到的粗制 物質(zhì)通過柱色譜用普通硅膠（50%化OAc/己燒)純化，得到1-[3-甲氧基-4-(1，3-A番挫-5- 基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基）化咯燒-2-酬(950mg，56.92%，來自步驟3)，為灰白色固體。 LC-MS:365.3(M+H)+。
[0283] 實(shí)施例4
[0284] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基)R比咯燒-2-酬
[0285]
[0286] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用2-氯苯乙酸，制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 369.0 (M+H y。
[0287] 實(shí)施例5
[028引 1-芐基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0289]
[0巧0] 步驟l:N-{3-[(4-漠-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸節(jié)醋 惦川在0 °C向4-漠-3-甲氧基-苯基胺（2g，9.90mmol)在DCM( 100ml)中的溶液中加入3- [(節(jié)氧基幾基)氨基]丙醒(2.46g，11.88mmo 1)和AcOH( 0.57ml，9.90mmo 1)，并且將得到的反 應(yīng)混合物在0 °C攬拌0 .化。然后將化BH(OAc) 3 (3.14g，14.85mmo 1)加入至反應(yīng)混合物中，再 次在25 C攬拌12h。將混合物用水(40ml)稀釋，分罔有機(jī)層并且將水層用DCM(2x40ml)再次 萃取。將合并的有機(jī)層在真空中蒸發(fā)。將得到的粗制物料通過柱色譜用普通硅膠(25-30% EtOAc/己燒）純化，得到N-{3-[(4-漠-3-甲氧基苯基）氨基]丙基}氨基甲酸節(jié)醋（1.4g， 36.21 % )，為黃色粘性固體。LC-MS: 395.2(M+H) +。
[0292] 步驟 2:1-(4-漠一3-甲氧基苯基)一1，3-二口秦農(nóng)(diazinan)-2~ 酉同
[0293] 在0 °C 向 KOtBu (799mg，7.12mmo 1)在THF (30ml)中的溶液中加入 N- {3- [ (4-漠-3-甲 氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸節(jié)醋（1.4g，3.56mmol)在THF( 30ml)中的溶液，并且將得到 的混合物在25 °C攬拌12h。將混合物用飽和氯化錠水溶液巧滅并用化OAc (2x80ml)萃取。將 合并的有機(jī)層用無水化2S化干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。使用30%化OAc/己燒將得到的殘 余物研磨，得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦農(nóng)-2-酬(667mg，65.67%)，為黃色固體。 LC-MS：284.8(M+H)"〇
[0巧4] 步驟3:1 -芐基-3-( 4-漠-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗦農(nóng)-2-酬
[0巧5] 在0r向NaH(60 %，在礦物油中）（31.57mg，0.78mmo 1)在DMF(2ml)中的懸浮液中加 入1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦農(nóng)-2-酬（150111邑，0.52111111〇1)在01。(51111)中的溶液，并 且將得到的混合物在0 °C攬拌0.化。然后將芐基漠(0.094ml，0.78mmo 1)加入至混合物中，將 其在25°C攬拌另外的12h。將混合物用水（15ml)稀釋并用化0Ac(2x40ml)萃取。將合并的有 機(jī)層用無水Na2S〇4干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)，得到1-芐基-3-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3- 二嗦農(nóng)-2-酬(244mg，粗制），為淺黃色粘性固體，在未經(jīng)任何進(jìn)一步純化的情況下將其用于 下一步驟。LC-MS:374.8(M+H) +。
[0巧引 步驟4:1-芐基-3-[3-甲氧基-4-(lH-化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬 [0297]向 1-芐基-3-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦農(nóng)-2-酬(240mg，0.64mmol)在二口惡 燒（16ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3(265mg，1.92mmo 1)。將混合物用氣氣吹掃1 Omin。 然后向該混合物中加入[1-(叔下氧基幾基）-lH-化挫-4-基]棚酸頻哪醇醋（282mg， 0.96111111〇1)和？(1((19時)2(：12.0〔1(20.90111旨，0.02111111〇1)，再用氣氣吹掃另外的10111111，并隨后在 80°C加熱16h。將混合物用水稀釋，并用化0Ac(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用無水Na2S化 干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。將得到的粗制物料通過柱色譜用普通硅膠(55-65%化OAc/己 燒）純化，得到1-芐基-3-[3-甲氧基化挫-4-基）苯基]-1,3-二嗦農(nóng)-2-酬（44mg， 23.09%打加14)，為灰白色固體。1〇]\15:363.0(]\?〇 +。
[0巧引實(shí)施例6
[0巧9] 1-[(2-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[030
[0301] 與實(shí)施例5類似，在步驟3中使用1-(漠甲基）-2-氯-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 397.0(M+H)+。
[0302] 實(shí)施例7
[030；3] 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0304]
[0305] 與實(shí)施例5類似，在步驟3中使用1-(漠甲基）-3-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。1(：- MS:393.0(M+H)+。
[0306] 實(shí)施例8
[0307] 1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基)-3-苯基-化咯燒-2-酬 [030引
[0309] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS:335.0(M+H) +。
[0310] 實(shí)施例9
[0311] 1-芐基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0312]
[0313] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基）氨基甲酸叔下醋制備標(biāo)題化合 物。LC-MS ::349.0 (M+H) +。
[0314] 實(shí)施例10
[0315] 1-[(2-氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基郵挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬 [0316；
[0317] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用1 -(漠甲基)-2-氯-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 383.0 (M+H) +。
[0318] 實(shí)施例11
[0319] 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基郵挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0320]
[0321] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用1 -(漠甲基)-3-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 379.0 (M+H) +。
[0322] 實(shí)施例12
[03231 1 -「巧包甚-4-(1 H-曲h贓-4-甚）苯基]-3-苯基-fl比咯燒-2-酉同
[032^
[0：3巧]步驟1:2-苯基戊-4-締酸
[0326] 在-78 °C向苯基乙酸(2g，14.7mmo 1)在THF (60ml)中的溶液中加入LiHMDS (1M溶液， 在THF中）（32.35ml，32.35mmol)，并且將反應(yīng)混合物在-78°C攬拌0.化。在-78°C將締丙基艦 (1.34ml，14.7mmol)加入至反應(yīng)混合物中，并且在化的時間內(nèi)將混合物緩慢溫?zé)嶂?5°C。將 其用飽和氯化錠水溶液巧滅，使用1N HC1水溶液酸化并且用化0Ac(2x80ml)萃取。將合并的 有機(jī)層用無水化2S化干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的粗制物料通過柱色譜用普通娃 膠（10-20 %化OAc/己燒)純化，得到2-苯基戊-4-締酸（2.26g，87.21 % )，為淺黃色油狀物。 LC-MS：175.2(M-H")〇
[0327] 步驟2; N_( 4-漠-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-締酉先胺
[032引在0°C向2-苯基戊-4-締酸（1.5g，8.52mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入草酷氯 (1.10ml，12.78mmol)，并且將混合物在25°C攬拌化。在真空中除去揮發(fā)物。在0°C將得到的 酷氯溶解在DCM(lOml)中并且加入至4-漠-3-甲氧基苯胺（1 .71g，8.50mmol^PEt3N (2.37ml，8.50mmo 1)在DCM( 20ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在25 °C攬拌16h。將溶劑在真空中 蒸發(fā)，并且將得到的粗制物料通過柱色譜用普通硅膠（10-15%Et0Ac/己燒)純化，得到N- (4-漠-3-甲氧基苯基）-2-苯基戊-4-締酷胺（1.9邑，62.01%)，為黃色粘性固體。1(：-15: 359.8(M+H+)。
[0：3例步驟3: N-( 4-漠-3-甲氧基苯基)-4，5-二徑基-2-苯基戊酷胺
[0330] 在25°C向N-(4-漠-3-甲氧基苯基）-2-苯基戊-4-締酷胺（lg，2.77mmolWPM10 (976111邑，8.33111111〇1)在丙酬（351111)和水（4.51111)中的溶液中加入〇3〇4(4%，在水中） (0.144ml)，并且將混合物在25 °C攬拌12h。將其用1N硫代硫酸鋼水溶液（20ml)巧滅，并用 化0Ac(2x80ml)萃取。將合并的有機(jī)層用無水化2S化干燥，過濾，并且在真空中濃縮。將得到 的粗制物料通過柱色譜用普通硅膠(70%化OAc/己燒)純化，得到N-(4-漠-3-甲氧基苯基)- 4，5-二徑基-2-苯基戊酷胺(538mg，49.12 % )，為白色固體。LC-MS: 394.2(M+H+)。
[0扣1] 步驟4:1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-)?基-3-苯基化咯燒-2-酬
[0332] 向n-(4-漠-3-甲氧基苯基)-4，5-二徑基-2-苯基戊酷胺（535mg，1.35mmol)在THF (25ml)中的溶液中加入化1〇4( 578mg，2.7 Immo 1)在水（12ml)中的溶液，并且將得到的混合 物在25°C攬拌化。將其用飽和Na2S2化水溶液巧滅并用化0Ac(2x40ml)萃取。將合并的有機(jī)層 用水洗涂，用無水化2S化干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)，得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-徑 基-3-苯基化咯燒-2-酬(479mg，97.39% )，為灰白色固體，在未經(jīng)任何進(jìn)一步純化的情況下 將其用于下一步驟。LC-MS :362.0(M+H+)。
[0扣引 步驟5:1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-苯基化咯燒-2-酬
[0334] 在(TC向1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-徑基-3-苯基化咯燒-2-酬(475mg，1.31mmol) 在DCM( 15ml)中的溶液中加入化3SiH(2.2ml)和TFA(2.2ml)，將得到的混合物在25°C攬拌 2h。在真空中除去揮發(fā)物。將獲得的殘余物用DCM(50ml)稀釋并且用飽和化H(X)3水溶液洗 涂。將有機(jī)層用無水化2S〇4干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。將得到的粗制物質(zhì)通過柱色譜用普 通硅膠（20-25%Et0Ac/己燒）純化，得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基）-3-苯基化咯燒-2-酬 (345111邑，75.94%)，為灰白色固體。1(：-]\15:345.8(]\1+^)。
[0扣引 步驟6:1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-苯基化咯燒-2-酬
[0336] 向1-(4-漠-3-甲氧基苯基）-3-苯基化咯燒-2-酬（342111邑，0.98111111〇1)在二囉燒 (10ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3 (41 Omg，1.48mmo 1)。將混合物用氣氣吹掃1 Omin。然 后將[1-(叔下氧基幾基)-lH-化挫-4-基]棚酸頻哪醇醋(436mg，1.48mmol)和Pd(dppf)2Cl2* DCM(32.28mg，0.04mmol)加入至反應(yīng)混合物中，并且再次用氣氣吹掃另外的lOmin。將反應(yīng) 混合物在80°C加熱16h。將混合物用水稀釋，并用化0Ac(2x40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用無 水化2S化干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。將得到的粗制物質(zhì)通過柱色譜用普通硅膠（55-65% 化OAc/己燒)純化，得到1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-苯基化咯燒-2-酬(80mg， 24.28%)，為灰白色固體。LC-MS:334.0(M+H+)。
[0337] 實(shí)施例13
[0339]
[033引 3-苯基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0340] 漠苯胺制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 304.0 (M+H)"。
[0341]
[0342] 坐_4_基)苯基]化咯燒-2-酬 [0；343]
[0344] ;-甲基苯基乙酸并且在步驟2中使用4-漠苯胺制 備標(biāo)寇
[0345]
[0346] 基)苯基]化咯燒-2-酬 [0；347]
[0348] I-氯苯基乙酸并且在步驟2中使用4-漠苯胺制備 標(biāo)題
[0349]
[0350] 基)苯基]化咯燒-2-酬
[0351]
[0352] I-氣苯基乙酸并且在步驟2中使用4-漠苯胺制備 標(biāo)題
[0353]
[0354] 基)苯基]化咯燒-2-酬
[0355]
[0356] 與實(shí)施例12類似，在步驟1中使用3-氯苯基乙酸并且在步驟2中使用4-漠苯胺制備 標(biāo)題化合物。LC-MS: 338.2 (M+H) +。
[0巧7] 實(shí)施例18
[0358] 1-「（3-氯果其）申其1-3-「3-申氧,其-4-(1護(hù)化挫-4-基）苯基]咪挫燒-2-酬
[0359]
[0360] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1- -MS:383.0(M+H) +。
[0361]
[0362] t- (1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0363]
[0364] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 1- (漠： W6.9(M+H) +。
[03 化]
[0366] y-3-[[3-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫燒-2- 酬
[0367]
[0368] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1- r物。LC-MS:417.0(M+H) +。
[0369]
[0370] y-3-[[3-(S氣甲氧基)苯基]甲基]咪挫燒- 2- 酬
[0371]
[0372] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用1 -(漠甲基)-3-S氣甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 433.1 (M+H) +。
[0373] 實(shí)施例22
[0374] 1-[ (3-乙氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0375；
[0376] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用1 -(漠甲基)-3-乙氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 393.0 (M+H) +。
[0377] 實(shí)施例23
[037引 3-芐基-1-(3-甲氧基化挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[0379]
[0380] 步驟1:1-(4-漠-3-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬
[0381] 在氮?dú)夥障?，?°C在lOOmL圓底燒瓶中，將4-漠-3-甲氧基苯胺（2g，9.9mmol)和 K0H (6.9 3m 1，13.9mmo 1)與二氯甲燒（3Om 1)混合，得到淺褐色溶液。然后加入4-漠下酷氯 (1.84g，l. 15ml，9.9mmol)。將反應(yīng)在室溫攬拌化。將反應(yīng)混合物倒入50ml二氯甲燒中并用 水(3x20ml)萃取。將有機(jī)層用Na2S〇4干燥并在真空中濃縮。
[0382] 將殘余物溶解在30ml二氯甲燒中。然后加入四下基漠化錠（63.8mg，198皿〇1)和 K0H( 50 %，6ml)。將反應(yīng)在室溫攬拌Ih。將反應(yīng)混合物倒入二氯甲燒（50ml)中并用水 (3x20ml)萃取。將有機(jī)層用化2S化干燥并在真空中濃縮。將粗制物料通過急驟色譜(硅膠， 5〇g，在庚燒中的20 %至50 %化OAc)純化。獲得標(biāo)題化合物，為灰白色晶體（1.92g，71.8 % )。 MS(m/e)=272.1[M+扣+。
[038引 步驟2:3-芐基-1-(4-漠-3-甲氧基苯基)化咯燒-2-酬
[0384] 在氮?dú)夥障?，?5mLS頸燒瓶中，將2，2，6，6-四甲基贓晚（188mg，1.33mmol)與THF (4ml)混合，得到無色溶液。在0°C，緩慢加入正下基裡（1.6M于己燒中，83化1，1.33mmol)。將 反應(yīng)在0°C攬拌30min。然后緩慢加入稀釋在3ml THF中的1-(4-漠-3-甲氧基苯基）化咯燒- 2-酬（300111邑，1.11111111〇1，69:1.00)。將反應(yīng)在0°(：攬拌化。然后加入（漠甲基）苯（228111邑，15化 1，1.33mmol)。將反應(yīng)在0°C攬拌30min。將反應(yīng)在室溫攬拌5d。將反應(yīng)混合物倒入2x20mL乙 酸乙醋中并用水(2xl5ml)萃取。將有機(jī)層用15ml鹽水洗涂。將有機(jī)層用化2S〇4干燥并在真空 中濃縮。將粗制物料通過急驟色譜(硅膠，20g，0%至20%化OAc，在庚燒中）純化。獲得標(biāo)題 化合物，為淺黃色膠質(zhì)（120mg，30.0 % ) eMS(m/e) = 360.06[M+扣 +。
[0：3化]步驟3:3-芐基-1-( 3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基)化咯燒-2-酬 [0386] 將3-芐基-1-(4-漠-3-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬（120mg，333皿〇1)、4-(4,4,5,5- 四甲基-1，3，2-二氧雜棚雜環(huán)戊燒-2-基)-lH-化挫-1-甲酸叔下醋（108mg，366皿〇1)和碳酸 鋼(833iil，1.67mmol)與二囉燒(5.00ml)混合。在氮?dú)夥障?，加?，1'-雙（二苯基麟)二茂 鐵-二氯化鈕（II)二氯甲燒復(fù)合物(27.2mg，33.3WH01)。將反應(yīng)在80°C攬拌過夜。將反應(yīng)混 合物倒入25血乙酸乙醋中并用水他15血)萃取。將有機(jī)層用Na2S〇4干燥并且在真空中濃縮。 將粗制物料通過急驟色譜(硅膠，l〇g，在庚燒中的30%至60%Et0Ac)純化。獲得標(biāo)題化合 物，為淺褐色固體(7.3mg，6.31%)eMS(m/e)=348.17[M+W +。
[0387] 實(shí)施例24
[03881 郵AiL/i-ifet、世;I￡)_3-(3-甲氧基苯基）[]比咯燒-2-酬
[0389
[039C 3-甲氧基苯基）乙酸并且在步驟2中使用4- 漠 -3 64.17[M+W +。
[0391
[039; [:挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[039;
[039^ 氯苯基）乙酸并且在步驟2中使用4-漠 -3- 甲氧 [M+扣+。
[03W
[039d [:挫-4-基)苯基川比咯燒-2-酬
[0397
[039J 氣苯基）乙酸并且在步驟2中使用4-漠-3- 甲氧 [M+扣+。
[0399
[040C 化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0401
[0402]與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠苯基胺并 且在步驟3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS:349(M+H) +。
[040；3] 實(shí)施例28
[0404] 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0405]
[0406] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-甲基- 苯胺并 基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 363 (M+H) +。
[0407]
[040引 ；-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0409]
[0410] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-氯-苯 胺并且 -苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 383(M+H) +。
[0411]
[0412] ;-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0413]
[0414] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-氣-苯 胺，并_ h苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS:367(M+H) +。
[0415]
[0416] ;-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0417]
[0418] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-氣-苯 胺并且 -苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS:367(M+H) +。
[0419]
[0420] 基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0421]
[0422] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-乙氧 基-苯胺并且在步驟3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS:393(M+H) +。
[0423] 實(shí)施例33
[0424] i-[(2-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬 [04 巧]
[0426] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1- dLC-MS:367(M+H) +。
[0427]
[042引 苯基]-3-(鄰甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0429]
[0430] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1- 物。LC-MS:363(M+H) +。
[0431]
[0432] 苯基]-3-(間甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0433]
[0434] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1- 物。LC-MS:363(M+H) +。
[0435]
[0436] 基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0437]
[0438] 1-(漠甲基)-3-氯-苯獲得標(biāo)題化合物。MS: 382.0 (M+H)"
[0439]
[0440] 基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0441]
[0442]與實(shí)施例23類似，在步驟2中使用1-(漠甲基)-2-氯-苯獲得標(biāo)題化合物。MS:382.0 (M+H) +。
[044；3] 實(shí)施例38
[0444] 3-(3-氯苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-嚷挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0445]
[0446] -氯苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。MS:367.2(M-H) +。
[0447]
[044引 戶氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0449]
[0450] -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-甲氧 基-菊 -甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 379 (M+H) +。
[0451]
[0452] 戶氧基化挫-4-基)苯基]化咯燒-2-酬
[0453]
[0454] 1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯獲得標(biāo)題化合物。MS: 378.01
[0455]
[0456] )苯基]-3-( 2-甲氧基苯基川比咯燒-2-酬
[0457]
[045引與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用2-甲氧基苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。MS:365.3(M+ H) +。
[0459] 實(shí)施例42
[0460] l-[(2-甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0461；
[0462： -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中
使用 1 討勿。LC-MS:379(M+H) +。
[0463；
[0464： 基]-3-(2-苯基乙基)咪挫燒-2-酬
[04 化；
[0466： -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用； i3(M+H) +。
[0467；
[0468： -甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0469；
[0470： -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1 t 合物。LC-MS:393(M+H) +。
[0471：
[0472： I基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0473：
[0474： -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1 勿。LC-MS:397(M+H) +。
[04 巧：
[0476： -3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0477：
[0478]與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-氯-苯 胺并且在步驟3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物。LC-MS:383(M+H) +。
[04巧]實(shí)施例47
[0480] i-「M-氣普賞、田賞1-9-「9_田每基-4-(lH-R比挫-4-基）苯基]咪挫燒-2-酬
[0481]
[0482] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1 dLC-MS:367(M+H) +。
[0483]
[0484] 苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0485]
[0486] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用3 MS:350(M+H) +。
[0487]
[048引 氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0489]
[0490] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1 物。LC-MS:397(M+H) +。
[0491]
[0492] 氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0493]
[0494] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用 1 物。LC-MS:397(M+H) +。
[04 巧]
[0496] 苯基]-3-(1-苯基丙基)咪挫燒-2-酬
[0497]
[0498] 與實(shí)施例5類似，在步驟4中使用1-(4-漠-3-甲氧基-苯基)-3-(1-苯基-丙基)-咪 挫燒-2-酬和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜棚雜環(huán)戊燒-2-基)-化挫-1-甲酸叔下醋 制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 377 (M+H) +。
[0499] 實(shí)施例52
[0如0] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1，3-曝挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬
[化01
[0如2]與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用3-甲氧基苯基乙酸并且在步驟2中使用4-嚷挫-5- 基苯胺制備標(biāo)題化合物。MS: 335.3(M+H) +。
[0如3] 實(shí)施例53
[0504] 1-[4-(1,3-曝挫-5-基)苯基]-3-苯基化咯燒-2-酬
[0如5]
[0506]與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用苯基乙酸并且在步驟2中使用4-囉挫-5-基苯胺制 備標(biāo)題化合物。MS :305.2 (M+H) +。
[0如7] 實(shí)施例54
[0如引1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-[[2-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫燒-2-酬
[0如9;
[0510]與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步驟3中使用 1-(漠甲基)-2-S氣甲基-苯并且在步驟4中使用化晚-4-基棚酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 428(M+H)"〇 [051。 實(shí)施例55
[0512] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0513]
[0514] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步驟3中使用 4-(漠甲基川比晚并且在步驟4中使用化晚-4-基棚酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS:361(M+H) +。
[051引實(shí)施例56
[0516] 1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-曠挫-5-基)苯基]-3-[3-(二氣甲基)苯基][I比咯燒-2-酬
[0517]
[0518] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用3-S氣甲基苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。MS:403.2 (M+H) +。
[0519] 實(shí)施例57
[0520] 3-(2-氣苯基)-1-[4-( 1,3-唾挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬 [0521；
[0522] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用2-氣苯基乙酸并且在步驟2中使用4-嚷挫-5-基苯 胺制備標(biāo)題化合物。MS: 323.2(M+H) +。
[0523] 實(shí)施例58
[0524] 3-(2-氣苯基)-1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-嚷挫-5-基)苯基]R比咯燒-2-酬 [0525
[0526] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用2-氣苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。MS:353.2(M+H) +。
[0527] 實(shí)施例59
[052引 1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[4-(l，3-曠挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬 [0529
[化30] 步驟1:2-(4-(蝶挫-5-基)苯基氨基）乙基氨基甲酸叔下醋 [053。在 0°C 向 4-(曝挫-5-基)苯胺(0.5g，3.12mmo 1，Eq: 1.00)在二氯甲燒(31.5ml)中的 溶液中加入2-氧代乙基氨基甲酸叔下醋（628mg，3.75mmol，Eq: 1.2)和Ac0H(187mg，17化1， 3. 1211111101，60:1.00)。將溶液在0°(：攬拌0.511。然后加入^乙酷氧基棚氨化鋼（992111邑， 4.68mmol)，并且將溶液在23°C攬拌化。將混合物用水(20ml)稀釋，分離有機(jī)層，并將水層用 二氯甲燒萃取。將有機(jī)層用鹽水洗涂，用MgS04干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物（1.25g)通過急驟色譜 純化，得到標(biāo)題化合物(0.92g，97 % ) eMS: 304.2(M+H) +。
[化扣]步驟2:1-(4-(囉挫-5-基)苯基)咪挫燒-2-酬
[05削在0°C向叔下醇鐘(681mg，6.07mmol)在THF(25.5ml)中的溶液中加入2-(4-(囉挫- 5-基)苯基氨基）乙基氨基甲酸叔下醋(0.92邑，3.0311111101)在1'邸(25.51111)中的溶液，并且將 得到的溶液在23°C攬拌化。將混合物用100ml飽和畑此1水溶液巧滅并用化OAc萃取。將有機(jī) 相用鹽水洗涂，用MgS04干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(0.65g)用3ml AcO化和10ml庚燒研磨。l/2h 后，將混合物過濾，用庚燒洗涂并且在HV干燥，得到標(biāo)題化合物(560mg，81 % )。
[化34] 步驟3:1-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-[4-(l，3-懼挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0535] 在0°C向氨化鋼(21.0mg，525皿〇1)在DMF(1.35ml)中的懸浮液中加入1-(4-(囉挫- 5-基)苯基)咪挫燒-2-酬(80.2mg，0.35mmol)在DMF (3.37ml)中的溶液，并且將得到的混合 物在〇°C攬拌0.化。然后將1-(漠甲基)-3-甲氧基苯（106mg，73.5山，525皿〇1)加入至混合物 中。在23°C將溶液攬拌另外19h。將混合物用20ml水稀釋并用化OAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗 涂，經(jīng)MgS〇4干燥并蒸發(fā)。將粗制物料（1.3Ig)通過柱色譜(硅膠，20g，庚燒/AcCffit 0-50 % ) 純化。將產(chǎn)物(0.06g)用2ml二氯甲燒和15ml庚燒結(jié)晶。1/化后，將混合物過濾，用庚燒洗涂， 并且在HV干燥，得到24mg(20 % )的標(biāo)題化合物。MS: 350.2(M+H) +。
[0536] 實(shí)施例60
[0537] 3-(3-氣苯基)-1-[4-( 1,3-嚷挫-5-基)苯基]化咯燒-2-酬 [053引
[0539] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用3-氣苯基乙酸并且在步驟2中使用4-囉挫-5-基苯 胺制備標(biāo)題化合物。MS: 323.2(M+H) +。
[0540] 實(shí)施例61
[0541 ] 3-(3-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-唾挫-5-基)苯基]R比咯燒-2-酬
[0542
[0543] 與實(shí)施例3類似，在步驟1中使用3-氣苯基乙酸制備標(biāo)題化合物。MS:353.2(M+H) +。
[0544] 實(shí)施例62
[0545] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0546]
[0547]與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用4-(漠甲基)郵晚制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 350 (M+H) +。
[054引實(shí)施例63
[0549] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0550；
[0551； -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用2 [S:350(M+H) +。
[0552；
[0巧3; 基]-3-(2-苯基丙基)咪挫燒-2-酬
[0554；
[0555； -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步驟3中 使用（ 勿。LC-MS:377(M+H) +。
[0556；
[0巧7; -3-(間甲苯基甲基)咪挫燒-2-酬
[0558；
[0559； -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步驟3中使用 1 -(漠 i化晚-4-基棚酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 374 (M+ H) +。
[化 60;
[0561 ； -3-( 3-化晚基甲基)咪挫燒-2-酬
[0562；
[0563] 與實(shí)施例5類似，在步驟1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步驟3中使用 3-(漠甲基川比晚并且在步驟4中使用化晚-4-基棚酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS:361(M+H) +。
[0564] 實(shí)施例67
[0565] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-蠟挫-5-基)苯基]-3-[(2-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[化66
[0567 3氧基-4-(囉裡-5-基)苯胺并且在步驟3中使 用1-( S：380.2(M+H)"0
[化68
[0569 基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪挫燒-2-酬
[0570
[0571 3氧基-4-(曝挫-5-基)苯胺并且在步驟3中使 用1-( S：380.2(M+H)"0
[0572
[0573 4-(1，3-囉挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[化74
[05巧 3氧基-4-(日靈挫-5-基)苯胺并且在步驟3中使 用 1-( 4.2(M+H)"0
[化76
[0577 化晚-4-基苯基川比咯燒-2-酬
[化78
[0579」與頭她1 列iz失似，化步3萊iTI義用3-甲基苯基乙酸并且在步驟6中使用化晚-4-基 棚酸制備標(biāo)題化合物。LC-MS: 375.3 (M+H) +。
[化8日]實(shí)施例71
[0581] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-化晚-4-基苯基川比咯燒-2-酬
[0582；
[0583； P基苯基乙酸、在步驟2中使用4-漠苯胺并且
在步 I ULC-MS:：M5.3(M+H) +。
[化 84;
[0585; 坐-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0586；
[0587； 漠甲基)-3-氣苯制備標(biāo)題化合物。MS: 338.2 (M+H)
[0588；
[0589; 哇-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0590；
[0591； 漠甲基)-2-氣苯制備標(biāo)題化合物。MS: 338.2 (M+H)
[0592；
[0593； :-(1,3-嗯挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[0594；
[化M]與實(shí)施例59類似，在步驟1中使用3-甲氧基-4-(囉挫-5-基)苯胺并且在步驟3中使 用1 -(漠甲基)-2-氣苯制備標(biāo)題化合物。MS: 368.2 (M+H) +。
[0596] 實(shí)施例75
[0597] 1-[(3-氣苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3-嚷挫-5-基)苯基]咪挫燒-2-酬
[059引
[化99]與實(shí)施例59類似，在步驟1中使用3-甲氧基-4-(日惡挫-5-基)苯胺并且在步驟3中使 用1 -(漠甲基)-3-氣苯制備標(biāo)題化合物。MS: 368.2 (M+H) +。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物其中 Het是卩惡唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； W 是-CH2-或-CH2CH2-; X 是 CR3R4 或 NR5; R3是氫或低級烷基； R4是_(CH2)n-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代成素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷 基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基； R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取 代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基，或者是 011?-吡啶-2、3或4-基； R是氫或低級烷基； η是0或1; 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I a的化合物， 其中Het是咽^唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； W 是-CH2-或-CH2CH2-; R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取 代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基，或者是 011?-吡啶-2、3或4-基； R是氫或低級烷基； 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的式I a-1的化合物，其中 Het是卩惡唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取 代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基，或者是 011?-吡啶-2、3或4-基； R是氫或低級烷基； 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。4. 根據(jù)權(quán)利要求2和3中任一項(xiàng)的式Ia-Ι的化合物，所述化合物是 1-芐基-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氫嘧啶-2-酮 1-[(2_氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氫嘧啶-2-酮或 1-[(3_甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氫嘧啶-2-酮。5. 根據(jù)權(quán)利要求2的式I a-2的化合物，其中 Het是嘴唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代：鹵素、低級烷氧基、被鹵素取 代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基，或者是 011?-吡啶-2、3或4-基； R是氫或低級烷基； 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。6. 根據(jù)權(quán)利要求2和5的式la-2的化合物，其中所述化合物是 1 -芐基-3- (4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮 1-芐基-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_氯苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_氟苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 l-[(3-乙氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基）甲基]-3-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_氯-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1-[2_氟-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_氟-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_乙氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氟苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(鄰甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(間甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基）甲基]-3-[2-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_甲氧基苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮 1-[2-(2_甲氧基苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2-(2_氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2_氯-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1-[(4_氟苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[2-(3_氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2-(4_氯苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- [[ 2-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- (4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [(3-甲氧基苯基）甲基]-3- [ 4- (1，3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (2-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3-(間甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- (3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1，3-噁唑-5-基)苯基]-3- [(2-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]-3- [(3-甲氧基苯基）甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [(2-氯苯基）甲基]-3- [ 3-甲氧基-4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [(3-氟苯基）甲基]-3- [ 4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氟苯基）甲基]-3-[4-(l，3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [(2-氟苯基）甲基]-3- [ 3-甲氧基-4- (1，3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮或 1_[ (3-氟苯基）甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3_卩惡唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I b的化合物， 其中Het是咽I唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； W 是-CH2-或-CH2CH2-; R3是氫或低級烷基； R4是_(CH2)n-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代成素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷 基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基； η是0或1; 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的式I b-1的化合物 其中Het是卩惡唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基； rVr2彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素； R3是氫或低級烷基； R4是_(CH2)n-苯基，其任選地被以下基團(tuán)取代成素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷 基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷基； η是0或1; 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8的式Ib-Ι的化合物，所述化合物是 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-(卩惡唑-5-基)苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮 1 - (3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-3- (3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-卩惡唑-5-基-苯基)吡咯烷-2-酮 1 - (3-甲氧基-4-卩惡唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基-吡咯烷-2-酮 3-苯基-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(4-氯苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(4-氟苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-芐基-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 3_[(3_氯苯基）甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_[(2_氯苯基）甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-[3_甲氧基-4-(1，3_卩惡唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_[(3_甲氧基苯基）甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]-3- (2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3_ (3-甲氧基苯基)-1 - [ 4- (1，3-噁唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 1 - [ 4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1，34惡唑-5-基)苯基]-3- [ 3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(2-氟苯基)-1-[4-(1，3_噁唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3- (2-氟苯基)-1 - [ 3-甲氧基-4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_ (3-氟苯基)-1 - [ 4- (1，3-噁唑-5-基)苯基Μ咯烷-2-酮 3_ (3-氟苯基)-1 - [ 3-甲氧基-4- (1，3-卩惡唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮或 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮。10. -種用于制備權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式I的化合物的方法，所述方法包括 a) 將式1的化合物 與式2的化合物反應(yīng)得到式I的化合物并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或 b) 將式5的化合物與式6的化合物反應(yīng)得到式la的化合物并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或 c)將式14的化合物與選自Et3SiH的還原劑反應(yīng) 得到式lb的化合物并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I的化合物，其用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障 礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損 傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐癥、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的 認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎 縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、選自酒精、阿片制劑、去氧 麻黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用。13. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式I的化合 物和藥用賦形劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治 療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜 變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐癥、帕金森病、癡呆、阿爾茨海 默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、 選自酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用。15. -種用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正 常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐癥、帕金 森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系 障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中 風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、選自酒精、阿片制劑、去氧麻黃堿、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性 藥物的濫用的方法，所述方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式I的化合 物。16.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/4439GK106061964SQ201580003762
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月14日
【發(fā)明人】羅蘭·雅各布-勒特, 于爾根·維希曼, 延斯-烏韋·彼得斯, 拉維·姚高希亞
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司