專利名稱：1h－咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽，它們對腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)產(chǎn)生有效的抑制作用，可以用作預(yù)防和治療人類和動物的TNF或IL-1細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的疾病的藥物，所述疾病包括慢性炎癥性疾患(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性關(guān)節(jié)炎等)，過敏性鼻炎，特異反應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，哮喘，敗血癥，敗血性休克，各種自身免疫性疾患[自身免疫血液疾患(例如溶血性貧血，再生障礙性貧血，特異性血小板減少癥)，自身免疫性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎，階段性回腸炎等)，自身免疫性角膜炎(例如干性角膜炎，春季結(jié)膜炎等)，內(nèi)分泌性眼疾，格雷夫斯病，肉芽瘤，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑，多發(fā)性軟骨炎，強(qiáng)皮癥，活動性慢性肝炎，重癥肌無力，干癬，間隙性肺纖維癥]，糖尿病，癌血癥，HIV-感染的惡病質(zhì)等。
背景技術(shù)：
類似于本發(fā)明化合物，有若干1H-咪唑并喹啉結(jié)構(gòu)的化合物是公知的，Journal of Medicinal Chemistry vol.11 p.87(1987)公開了1-(2-哌啶乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；特開昭60-123488公開了有抗病毒作用的化合物1-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(通用名imiquimod)；匈牙利公開專利34479(專利第190109號)公開了有鎮(zhèn)痛和抗痙攣?zhàn)饔玫幕衔?-(2-乙基氨乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，本發(fā)明的1H-咪唑并吡啶衍生物至今完全沒有公開過。
另外，如Journal of Interferon Research vol.14,p.81(1994)所述，上述imiquimod對于如干擾素(IFN)和TNF及IL-1等幾種細(xì)胞因子有誘導(dǎo)作用，但是和目前公知技術(shù)有完全相反的作用，對于TNF和IL-1產(chǎn)生抑制作用的1H-咪唑并吡啶衍生物是全然未知的。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供對于TNF和IL-1等細(xì)胞因子產(chǎn)生優(yōu)異抑制作用的，用作藥物的新化合物。
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了對于TNF和IL-1等細(xì)胞因子產(chǎn)生優(yōu)異抑制作用的新的1H-咪唑并吡啶衍生物，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明涉及以下通式(Ⅰ)表示的新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽 (式中R1表示氫原子，羥基，可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；R2表示氫原子，烷基，鹵原子，羥基，可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的氨基，可以有取代基的環(huán)氨基或可以有取代基的苯氧基；A表示可以有1個(gè)或多個(gè)烷基，烷氧基或鹵原子取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R3表示可以有取代基的飽和含氮雜環(huán)基；m表示0-3的整數(shù)。但是當(dāng)R3表示沒有取代基的哌啶基時(shí)，R1和R2中的至少1個(gè)不是氫原子)。
本發(fā)明的第二方面提供以下通式(Ⅱ)表示的新的1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽； (式中R1,R2和A環(huán)及m和上述定義相同，R4表示氫原子，烷基，芐基，三苯甲基，可以有取代基的烷?；?，烷氧羰基，芐氧羰基，可以有取代基的硫代氨基甲酰基，烷基磺酰基，可以有取代基的苯磺酰基或脒基；Y表示亞甲基，氧原子，硫原子，氮原子以NH表示的基團(tuán)或單鍵；n表示0-2的整數(shù))。
本發(fā)明的第三方面提供上述通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)化合物中A環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)的化合物或其鹽。
另一方面，本發(fā)明提供含有上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物，所述藥物是預(yù)防和治療包含人類的哺乳動物的TNF或IL-1等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的疾病的藥物，所述疾病包括慢性炎癥性疾患(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性關(guān)節(jié)炎等)，過敏性鼻炎，特異反應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，哮喘，敗血癥，敗血性休克，各種自身免疫性疾患[自身免疫血液疾患(例如溶血性貧血，再生障礙性貧血，特異性血小板減少癥)，自身免疫性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎，階段性回腸炎等)，自身免疫性角膜炎(例如干性角膜炎，春季結(jié)膜炎等)，內(nèi)分泌性眼疾，格雷夫斯病，肉芽瘤，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑，多發(fā)性軟骨炎，強(qiáng)皮癥，活動性慢性肝炎，重癥肌無力，干癬，間隙性肺纖維癥]，糖尿病，癌血癥，HIV-感染的惡病質(zhì)等。
另一方面，本發(fā)明提供上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽用于制造上述藥物的用途及對于TNF或IL-1等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的疾病的預(yù)防和治療方法，該方法包括用預(yù)防或治療有效量的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽對于包含人類的哺乳動物給藥的步驟。另外本發(fā)明提供含有上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的抑制腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的抑制劑或抑制白細(xì)胞介素-1(IL-1)產(chǎn)生的抑制劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案以下對上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物作具體說明。上述通式(Ⅱ)表示的化合物的特征是，在上述通式(Ⅰ)化合物中，R3表示可以有特定取代基的特定飽和含氮雜環(huán)基。但是本發(fā)明的范圍不限于上述通式(Ⅱ)表示的化合物，應(yīng)該認(rèn)為R3表示的可以有取代基的飽和含氮雜環(huán)基的任何化合物都屬于本發(fā)明的范圍。
在上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，作為R1,R2和R4表示的烷基，例如可以舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基等。
作為R1表示的環(huán)烷基，例如可以舉出環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。作為R1表示的芳基，例如可以舉出苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，1,2，3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,3-三唑-5-基，1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-5-基，1-四唑基，5-四唑基,1,2,5-噻二唑-3-基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基等。
作為R2表示的鹵原子，例如可以舉出氟，氯，溴，碘原子。作為R2表示的可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的氨基，例如可以舉出氨基，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，苯氨基，吡啶基氨基，4-吡啶甲基氨基，芐基氨基，對甲氧芐基氨基，二芐基氨基等。作為R2表示的環(huán)氨基，例如可以舉出1-氧丙啶基，1-氮雜環(huán)丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶基，1-哌嗪基，六氫-1H-吖庚因-1-基，六氫-1H-1,4-二吖庚因-1-基，嗎啉基，4-硫代嗎啉基等。
在上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，作為A表示的碳環(huán)或雜環(huán)，例如可以舉出苯環(huán)，環(huán)戊烯環(huán)，環(huán)己烯環(huán)，環(huán)庚烯環(huán)，環(huán)辛烯環(huán)，環(huán)庚二烯環(huán)，噻吩環(huán)，呋喃環(huán)，吡啶環(huán)，吡嗪環(huán)，吡咯環(huán)，噻唑環(huán)，噁唑環(huán)，吖庚因環(huán)等。作為碳環(huán)或雜環(huán)上可以取代的烷基，例如可以舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基等。作為可以取代的烷氧基，例如可以舉出甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，正己氧基等。作為可以取代的鹵原子，例如可以舉出氟，氯，溴，碘原子。對于這些取代基的數(shù)量和種類沒有特別的限定，當(dāng)有2個(gè)以上的取代基時(shí)，可以相同或不同。
另外，在上述通式(Ⅰ)中，作為R3表示的飽和含氮雜環(huán)基，是可以有1個(gè)以上氮原子，還可以是有氧原子或硫原子作為環(huán)原子的飽和含氮雜環(huán)基，例如可以舉出1-氮丙啶基，2-氮丙啶基，1-氮雜環(huán)丁基，2-氮雜環(huán)丁基，3-氮雜環(huán)丁基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，六氫-1H-吖庚因-1-基，六氫-1H-吖庚因-2-基，六氫-1H-吖庚因-3-基，六氫-1H-吖庚因-4-基，六氫-1H-1,4-二吖庚因-1-基，六氫-1H-1,4-二吖庚因-2-基，六氫-1H-1,4-二吖庚因-5-基，六氫-1H-1,4-二吖庚因-6-基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，嗎啉代基，2-硫代嗎啉基，3-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基，3-異噁唑烷基，3-異噻唑烷基，1,2,3-三唑烷-4-基，1,2,4-三唑烷-3-基，1,2,5-噻唑烷-3-基等，優(yōu)選的基團(tuán)包括例如3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-吡咯烷基，2-氮雜環(huán)丁烷基，3-氮雜環(huán)丁烷基，2-嗎啉基，2-硫代嗎啉基等。
在上述通式(Ⅱ)中，作為可以有R4表示的取代基的烷基?；缈梢耘e出甲?；?，乙?；?，丙酰基，正丁?；?，異丁?；?，戊?；?，異戊?；?，新戊?；?，氟乙?；?，二氟乙?；?，三氟乙?；?，氯乙酰基，二氯乙?；纫阴；取Ｗ鳛镽4表示的烷氧羰基，例如可以舉出甲氧羰基，乙氧羰基，正丙基羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，正己氧羰基等。作為R4表示的可以有取代基的硫代氨基甲酰基，例如可以舉出硫代氨基甲?；?，甲基硫代氨基甲酰基，乙基硫代氨基甲酰基，正丙基硫代氨基甲?；?，異丙基硫代氨基甲?；』虼被柞；?，異丁基硫代氨基甲?；?，仲丁基硫代氨基甲?；?，叔丁基硫代氨基甲?；?。作為R4表示的烷基磺酰基，例如可以舉出甲基磺酰基，乙基磺?；?，正丙基磺?；』酋；?。
另外，在本說明書中，作為“芳基”，“碳環(huán)或雜環(huán)”，“飽和含氮雜環(huán)”的取代/結(jié)合的位置，如以上部分示例，其取代/結(jié)合的位置沒有特別的限定，認(rèn)為包括它們可以取代/結(jié)合到環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何可以取代的元素上。
在本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，當(dāng)指出某些官能團(tuán)“可以有取代基”時(shí)，其取代基是可以取代在官能團(tuán)上的任何取代基，對于取代基的數(shù)量和種類沒有特別的限制，當(dāng)有2個(gè)以上取代基時(shí)，它們可以相同或不同。例如可以舉出氟原子，氯原子，溴原子，等鹵素原子；羥基；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基等烷基；三氟甲基；苯基，萘基，吡啶基等芳基；甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等烷氧基；苯氧基等芳氧基；氨基，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，苯基氨基，吡啶基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，乙?；被?，三氟乙?；被宥⊙豸驶被?，芐氧羰基氨基，二苯甲基氨基，三苯甲基氨基等可以有取代基的氨基；甲酰基，乙?；?，丙?；?，正丁?；?，異丁酰基，戊酰基，異戊?；挛祯；?，氟乙?；?，二氟乙?；阴；?，氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；韧榛；患籽豸驶?，乙氧羰基，正丙基羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，正己氧羰基等烷氧羰基；芐氧羰基；氨基甲?；?，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲?；?，正丙基氨基甲?；惐被柞；?，正丁基氨基甲酰基，異丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲?；?，叔丁基氨基甲?；韧榛被柞；?；硫代氨基甲酰基，甲基硫代氨基甲酰基，乙基硫代氨基甲酰基，正丙基硫代氨基甲?；?，異丙基硫代氨基甲?；?，正丁基硫代氨基甲?；?，異丁基硫代氨基甲酰基，仲丁基硫代氨基甲酰基，叔丁基硫代氨基甲酰基等烷基硫代氨基甲?；?；脒基；甲硫基等烷硫基；甲基亞磺?；韧榛鶃喕酋；?；甲基磺?；?，乙基磺?；?，正丙基磺酰基，正丁基磺酰基等烷基磺?；?；對甲苯基磺?；瑢籽醣交酋；瑢Ψ交酋；确蓟酋；?；芐基，萘基，吡啶甲基，糠基，三苯甲基等芳基烷基；硝基；氰基；氨磺?；谎醮?；肟基；甲氧基亞氨基，乙氧基亞氨基，正丙氧基亞氨基，異丙氧基亞氨基等烷氧基亞氨基和亞乙基二氧基等。
本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，可以根據(jù)需要轉(zhuǎn)換成鹽，優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽，同時(shí)也可以從生成的鹽轉(zhuǎn)換為游離堿。
本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的鹽，作為優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽可以舉出酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸的無機(jī)酸鹽，或乙酸，丙酸，丁酸，甲酸，戊酸，馬來酸，富馬酸，檸檬酸，草酸，蘋果酸，琥珀酸，乳酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，扁桃酸，10-樟腦磺酸，酒石酸，硬脂酸，葡糖酸，煙酸，三氟乙酸和苯甲酸的鹽。
在本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物中，有不對稱碳原子的化合物存在旋光異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些旋光異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物或其鹽，根據(jù)制備條件可以存在任意的結(jié)晶形式，或者以任意的水合物或溶劑合物存在，本發(fā)明的范圍包括這些結(jié)晶形式，水合物及溶劑合物。
作為本發(fā)明優(yōu)選的化合物，例如可以舉出以下化合物及其鹽，但是本發(fā)明不限于這些示例的化合物。(1)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(2)4,8-二氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(3)4-氯-8-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(4)4-氯-8-甲氧基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(5)4-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(6)4,8-二氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(7)4-氯-8-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(8)4-氯-8-甲氧基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(9)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-e]喹啉；(10)4,8-二氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(11)4-氯-8-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(12)4-氯-8-甲氧基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(13)4-氯-2-(4-甲基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(14)4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(15)4-氯-2-(4-氟苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(16)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(17)4-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(18)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(19)4-氯-2-(2-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(20)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(21)4-氯-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(22)4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(23)4-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(24)2-(4-氟苯基)-4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(25)4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(26)2-(2-呋喃基)-4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(27)4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(噻吩基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(28)2-(2-咪唑基)-4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(29)4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(30)4-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(31)4-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(32)4-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(33)4-甲基-2-(1-甲基-2-吡咯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(34)4-氯-6,7,8,9-四氫-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(35)4-氯-6,7-二氫-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[5,4-d]環(huán)戊烷并[b]吡啶；(36)4-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[5,4-d]噻吩并[3,2-b]吡啶；(37)4-氯-2-苯基-1-[2-(3-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(38)4-氯-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(39)4-氯-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(40)4,6,7,8,9-五氫-2-乙氧甲基-1-[2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；(41)4-氯-6,7,8,9-四氫-2-羥甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-咪唑并[5,4-d]環(huán)戊烷并[b]吡啶；和(42)4-氯-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；本發(fā)明上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物是新的1H-咪唑并吡啶衍生物，可以使用各種方法制備，對于本發(fā)明化合物的制備方法沒有限定。而且在以下制備方法中，雖然只對通式(Ⅰ)化合物作了具體說明，但是該制備方法中包括了上述通式(Ⅱ)化合物的制備方法是顯而易見的。
本發(fā)明化合物的第一種制備方法，按照特開平3-206078或Tetrahedron,Vol.51,P.5813(1995)公開的方法，可以使用以下合成法制備。 (式中R5表示羥基或烷基，R6表示氯原子或烷基，R1’和R1有相同含義(但是羥基除外)，R3,m及環(huán)A和上述定義相同)。
即在步驟1中，將通式(Ⅲ)化合物在有或無醋酸和硫酸等存在下，使用濃硝酸和發(fā)煙硝酸等硝化劑，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物。
在步驟2中，將通式(Ⅳ)化合物使用氧氯化磷，亞硫酰氯，光氣，草酰氯，五氯化磷等合適氯化劑，在有或無甲苯等溶劑存在下，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅴ)化合物。
在步驟3中，將通式(Ⅵ)所示的胺和通式(Ⅴ)化合物，在N,N-二甲基甲酰胺或甲苯溶劑中，在有或無三乙胺，碳酸鉀等堿存在下，于-10℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅶ)化合物。
在步驟4中，將通式(Ⅶ)化合物用適當(dāng)?shù)倪€原法還原，例如使用鉑，阮內(nèi)鎳，鈀/炭等的金屬催化接觸還原法，氯化鎳和硼氫化鈉還原法，鐵粉和鹽酸等的還原法將硝基還原，得到通式(Ⅷ)化合物。
還原反應(yīng)在水，甲醇，乙醇，四氫呋喃等溶劑或它們的混合溶劑中，于0℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行。
在步驟5中，將通式(Ⅷ)的化合物和以下通式(Ⅺ),(Ⅻ)或(ⅩⅢ)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)
R1’C(OR)3(Ⅺ)R1’COX (Ⅻ)(R1’CO)2O (ⅩⅢ)(式中R表示低級烷基，X表示鹵原子，R1’和R1定義相同(但是羥基除外))反應(yīng)在有或無三乙胺等堿性催化劑或鹽酸，對甲苯磺酸等酸性催化劑存在下，在有或無N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙腈，二甲苯或甲苯等溶劑存在下，于0-200℃之間進(jìn)行，得到通式(Ⅸ)化合物。
作為代替步驟5或步驟6的方法，步驟6是將通式(Ⅷ)的化合物和以下通式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)R1’CHO (ⅩⅣ)(式中R1’和R1定義相同(但是羥基除外))反應(yīng)在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌存在下，在乙腈，1,4-二噁烷和四氫呋喃等溶劑中，于0℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行，得到通式(Ⅸ)化合物。
另外作為代替步驟5或步驟6的方法，步驟7是將上述通式(Ⅷ)的化合物和以下通式(ⅩⅤ)化合物反應(yīng)R1’COOH (ⅩⅤ)(式中R1’和R1定義相同(但是羥基除外))反應(yīng)在有或無鹽酸或硫酸等酸性催化劑存在下，在有或無N,N-二甲基甲酰胺或甲苯等溶劑存在下，于0-200℃之間進(jìn)行，得到通式(Ⅹ)化合物。另外，在通式(Ⅹ)化合中，當(dāng)R5表示羥基時(shí)，進(jìn)行步驟8的氯化反應(yīng)，可以得到通式(Ⅸ)化合物。
氯化反應(yīng)是將通式(Ⅹ)化合物，根據(jù)需要使用烷基酰基等通過常規(guī)方法保護(hù)和R3表示的飽和雜環(huán)基鄰接的(CH2)m基不連接的氮原子后，用合適的氯化劑，例如氧氯化磷，亞硫酰二氯，光氣，草酰氯，五氯化磷等，在有或無甲苯等溶劑存在下，于于0-200℃之間進(jìn)行，然后根據(jù)需要用常規(guī)方法脫去保護(hù)基，得到R6表示氯原子的通式(Ⅸ)化合物。
本發(fā)明化合物的第2種合成方法，是將通式(Ⅷ)化合物和三光氣一起，在三乙胺，碳酸鉀等堿存在下，在1,2-二氯乙烷，1,4-二噁烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或甲苯等溶劑中，于0℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(ⅩⅥ)表示的化合物 (式中R3,R6,m及A環(huán)表示和上述定義相同)本發(fā)明化合物的第3種合成方法，是將有R1’為甲硫基取代的芳基的通式(Ⅸ)化合物，根據(jù)需要使用烷基?；缺Ｗo(hù)基通過常規(guī)方法保護(hù)和R3表示的飽和雜環(huán)基鄰接的(CH2)m基不連接的氮原子后，進(jìn)行適當(dāng)?shù)难趸磻?yīng)，然后根據(jù)需要用常規(guī)方法脫去保護(hù)基，得到通式(ⅩⅦ)化合物 (式中Z表示芳香環(huán)，a表示1或2的整數(shù)，R3,R6,m及A環(huán)表示和上述定義相同)。
氧化反應(yīng)根據(jù)產(chǎn)物可以使用各種方法，即當(dāng)表示a是1的整數(shù)時(shí)，例如可以使用鉻酸，過氧化氫，間氯過苯甲酸，過碘酸鈉，過碘酸鉀等氧化劑；當(dāng)a是2的整數(shù)時(shí)，可以使用鉻酸，過氧化氫，間氯過苯甲酸，四氧化餓，四氧化釕等氧化劑，而且可以在四氫呋喃，1,4-二噁烷，1,2-二氯乙烷，甲醇，丙酮或水或者其混合溶劑中，于0℃到溶劑的回餾溫度下進(jìn)行反應(yīng)制備。
本發(fā)明化合物的第4種合成方法，是將R2為氯原子的通式(Ⅰ)化合物使用水及適當(dāng)?shù)乃岷蛪A，在溶劑中于0℃到溶劑的回餾溫度下進(jìn)行反應(yīng)，可以得到R2為羥基的通式(Ⅰ)化合物。作為合適的酸，例如可以舉出甲酸，乙酸，三氟乙酸等有機(jī)酸，以及鹽酸，硫酸，氫溴酸等無機(jī)酸。作為合適的堿，可以舉出例如鈉和鉀等的堿金屬氫氧化物或鎂和鈣等的堿土金屬氫氧化物。作為溶劑例如可以舉出甲醇，乙醇，正丙醇等醇類；N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷，四氫呋喃等溶劑或其含水溶劑。
本發(fā)明化合物的第5種合成方法，是將R2為氯原子，R1為R1’的通式(Ⅰ)化合物，或者R2為羥基，R1為R1’的通式(Ⅰ)化合物與三氟甲磺酸酐，甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得到的化合物，和金屬鹵化物(例如氟化鉀，氟化鈉，氟化鋰，溴化鉀，溴化鈉，碘化鉀，碘化鈉等)在二甲亞砜，N,N二甲基甲酰胺，或乙腈等非質(zhì)子極性溶劑中，在有或無四苯基鏻溴化物，十六烷基三丁基鏻溴化物或18-冠-6等相轉(zhuǎn)移催化劑存在或不存在下，于0℃到溶劑的回餾溫度下進(jìn)行反應(yīng)，可以得到R2為氟原子，溴原子或碘原子，R1為R1’的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的第6種合成方法，是將通式(Ⅰ)中R3為飽和含氮雜環(huán)基的化合物(其中不連接鄰近(CH2)m基的氮原子有烷基?；?，烷氧羰基，芐基，三氟甲基等保護(hù)基)，根據(jù)氮原子保護(hù)基的種類，使用酸或堿進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)或者金屬催化劑進(jìn)行催化還原反應(yīng)，可以得到通式(Ⅰ)中R3為其中不連接鄰近的(CH2)m基的氮原子是脫保護(hù)的飽和含氮雜環(huán)基的化合物。
使用酸或堿的脫保護(hù)反應(yīng)，可以使用適當(dāng)?shù)乃峄驂A，在有或無如苯甲醚或硫代苯甲醚等陽離子清除劑存在下，在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，作為使用的溶劑，例如可以舉出乙酸乙酯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,4-噁烷，甲醇，乙醇，正丙醇，N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃、水或其混合溶劑。作為使用的酸，例如可以舉出鹽酸，鹽酸-乙酸乙酯溶液，鹽酸-乙醇溶液硫酸，氫溴酸，三氟乙酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，甲酸，乙酸等。作為堿例如可以舉出鈉和鉀的堿金屬氫氧化物，鎂和鈣的堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽等，反應(yīng)在0℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行。
催化還原反應(yīng)使用鉑。鈀/炭，阮內(nèi)鎳，Pearlman’s試劑等適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎?，在水，甲醇，乙醇，正丙醇等醇類，鹽酸等酸存在或不存在下，于室溫到溶劑回餾溫度之間及從常壓到200kg/cm2下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物的第7種合成方法，是將R2為氯原子的通式(Ⅰ)化合物和可以有取代基的苯酚衍生物，在氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿存在下，在有或無N,N-二甲基甲酰胺或甲苯等溶劑中，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)，可以得到R2為可以有取代基的苯氧基的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的第8種合成方法，是將第7種合成法得到的R2為可以有取代基的苯氧基的通式(Ⅰ)化合物，和醋酸銨一起在有或無N,N-二甲基甲酰胺或甲苯等溶劑存在下，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)，可以得到R2為氨基的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的第9種合成方法，是將R2為氯原子的通式(Ⅰ)化合物和可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的胺衍生物或可以有取代基的環(huán)狀胺衍生物一起，在有或無三乙胺，碳酸鉀，氫氧化鈉等堿存在下，在有或無水，甲醇，乙醇，正丙醇等醇類，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷，四氫呋喃或甲苯等溶劑存在下，于0-200℃常壓或加壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以得到R2為可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的氨基或可以有取代基的環(huán)狀胺基的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的第10種合成方法，是將第9種合成法得到的R2為芐氨基，二芐氨基或?qū)籽趸S氨基的通式(Ⅰ)化合物，使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎┻M(jìn)行催化還原反應(yīng)，或者將R2為對甲氧基芐氨基的化合物，用酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，可以得到各種R2為氨基的通式(Ⅰ)化合物。
催化還原反應(yīng)在常壓或加壓條件下，在甲醇，乙醇等醇類或水或其混合溶劑中，于室溫到溶劑回餾溫度之間，于有或無鹽酸，乙酸，甲酸等酸或甲酸銨，環(huán)己烯，環(huán)己二烯存在下，使用鈀/炭，Pearlman’s試劑等金屬催化劑，于常壓到200kg/cm2下進(jìn)行。另外對于使用酸的脫保護(hù)反應(yīng)，在甲醇，乙醇等醇類，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,4-二噁烷，四氫呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在有或無苯甲醚或硫代苯甲醚陽離子清除劑存在下，使用鹽酸，硫酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸等酸，于0℃到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明化合物的第11種合成方法，是將通式(Ⅰ)中R3為亞乙二氧基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物，使用鹽酸，鹽酸-乙酸乙酯溶液，鹽酸-乙醇溶液，硫酸，氫溴酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，甲酸，乙酸等，在有或無乙酸乙酯，二氯甲烷，1,4-二噁烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，正丙醇，N,N-二甲基甲酰胺等溶劑或其含水溶劑的存在下，于0-200℃之間進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式(Ⅰ)中R3為氧代基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物。
本發(fā)明化合物的第12種合成方法，是第11種合成法得到的通式(Ⅰ)中R3為氧代基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物和以下通式(ⅩⅧ)表示的化合物R7-O-NH2(ⅩⅧ)(式中R7表示氫原子或烷基)在有或無三乙胺，二異丙基乙基胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，乙酸鈉等堿存在下，在甲醇，乙醇，正丙醇等醇類，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷，四氫呋喃或甲苯等溶劑存在下，于0℃到溶劑回餾溫度下進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式(Ⅰ)中R3為羥基氨基或烷氧基氨基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物。
本發(fā)明化合物的第13種合成方法，是將R2為氯原子的通式(Ⅰ)化合物在有或無鹽酸，乙酸等酸存在下，使用鉑，鈀/炭等金屬催化劑，于甲醇，乙醇等醇類溶劑或其含水溶劑中，常壓下從室溫到溶劑回餾溫度之間進(jìn)行催化還原反應(yīng)，可以得到R2為氫原子的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的第14種合成方法，是在R3為其中不連接鄰近的(CH2)m的氮原子上沒有保護(hù)基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物中，使用適當(dāng)?shù)脑噭┻M(jìn)行反應(yīng)，可以得到上述式(Ⅰ)化合物中R3為其中不連接鄰近的(CH2)m氮原子上有合適取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物。
反應(yīng)在有或無N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，吡啶，硝基苯，1,2-二氯乙烷，1,4-二噁烷，甲醇，乙醇，正丙醇或水或其混合溶劑等溶劑中，在有或無三乙胺，碳酸鉀等堿存在下，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)。
作為適當(dāng)?shù)脑噭?，例如可以舉出鹵代烷，三苯甲基氯，芐基氯，二苯甲基氯，甲酸和福爾馬林的混合物，乙酰氯，乙酸酐，三氟乙酸酐，苯甲酰氯，氯代碳酸芐基酯，氯代碳酸乙酯，二碳酸二叔丁基酯，氰酸鈉，烷基異氰酸酯，硫代氰酸鈉，烷基異硫氰酸酯，1H-吡唑-1-羰基脒，甲基磺酰氯，對甲苯磺酰氯，對氟苯磺酰氯，脲烷，烷基脲烷，硫代脲烷，烷基硫代脲烷等。
本發(fā)明化合物的第15種合成方法，是將R3為其中不連接鄰近的(CH2)m的氮原子上有烷基或芐基取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物和氯代碳酸烷基酯或氯代碳酸芐基酯在有或無二氯甲烷，甲苯等溶劑中，在有或無三乙胺，碳酸鉀等堿存在下，于0-200℃進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式(Ⅰ)中R3為不連接鄰近的(CH2)m基的氮原子上有烷氧羰基，芐氧羰基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基的化合物。
另外，作為本發(fā)明化合物制備方法中的原料和中間體的通式(Ⅲ)-(Ⅷ)所示的化合物，一部分是公知的化合物，例如可以按照J(rèn)ournal of MedicinalChemistry,vol.18,P.726(1975)；vol.33,P.1880(1990)；vol.40,P.1779(1997),WO97/20820,EPOA-223124號(1987)記載的方法制備。一部分新的化合物的制備方法記載于參考例。
以所述方法制備的上述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的新的1H-咪唑并吡啶衍生物及其鹽作為有效成分的藥物，通常以膠囊劑，錠劑，細(xì)粒劑，顆粒劑，散劑，糖漿劑，干糖漿劑等口服給藥制劑，或以注射劑，栓劑，滴眼劑，眼軟膏劑，滴耳劑，滴鼻劑，外皮用劑，吸入劑等非口服給藥制劑給藥。這些制劑可以添加藥理學(xué)或制劑學(xué)允許的添加劑按照常規(guī)方法制備。例如口服制劑和栓劑可以添加賦形劑(乳糖，D-甘露糖醇，玉米淀粉和結(jié)晶纖維素等)，崩解劑(羧甲基纖維素，羧甲基纖維鈣等)，粘合劑(羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等)，潤滑劑(硬脂酸鎂和滑石等)，包衣劑(羥丙基甲基纖維素，白糖和二氧化鈦)，基劑(聚乙二醇和硬脂酸等)等制劑成分；對于注射劑和滴眼劑和滴耳劑，可以添加水溶性或使用時(shí)構(gòu)成溶解型劑型的溶解劑或溶解助劑(注射用蒸餾水，生理食鹽水和丙二醇等)，pH調(diào)節(jié)劑(無機(jī)酸，有機(jī)酸或堿)，等滲劑(食鹽，葡萄糖，甘油等)，穩(wěn)定劑等制劑成分；對于眼軟膏劑，外皮制劑，可以使用軟膏劑，油膏，貼劑的適當(dāng)?shù)闹苿┏煞?白凡士林，大粒凝膠，甘油，棉布)。
本發(fā)明化合物對于治療患者的給藥量，根據(jù)患者的癥狀，通常成年人一天的口服給藥量為0.1-1000mg左右，非口服給藥量為0.01-500mg左右，可以一天一次或一天分?jǐn)?shù)次給藥。另外，上述給藥量又根據(jù)治療或預(yù)防目的，疾患的部位和種類，患者的年齡和癥狀可以適當(dāng)增減。實(shí)施例使用以下實(shí)施例和參考例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些例子的限制。
另外表格中的各略語表示以下含義，Ph苯基，Bn芐基，Boc叔丁氧羰基，Ac乙?；?，Ms甲磺酰基，Ts對甲苯磺?；琈e甲基，Et乙基，n-Bu正丁基。參考例1N-三苯甲基-4-哌啶甲酸乙酯室溫下往76.5g異哌啶甲酸和81.5ml三乙胺的750ml二氯甲烷溶液中分3次加入149g三苯甲基氯，攪拌16小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌后干燥，蒸發(fā)溶劑，往得到的褐色液體中加入二異丙醚，過濾析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，得到184g淡黃色的結(jié)晶，從乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)147.5-148℃的無色棱柱式結(jié)晶。元素分析C27H29NO2理論值C,81.17；H,7.32；N,3.51實(shí)驗(yàn)值C,81.19；H,7.22；N,3.44參考例2N-三苯甲基-4-哌啶甲醇在冰冷卻下往10.6g氫化鋰鋁的300ml無水四氫呋喃懸浮液中滴加112gN-三苯甲基-4-哌啶甲酸乙酯的無水四氫呋喃400ml溶液，室溫下攪拌4小時(shí)，冰冷卻下往反應(yīng)混合物中滴加四氫呋喃和10％氫氧化鈉水溶液的混合液，過濾不溶物，用四氫呋喃洗滌后，濃縮合并的濾液，用甲醇洗滌得到的無色固體，得到84.2g無色結(jié)晶，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)92-99.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C25H27NO理論值C,83.99；H,7.61；N,3.92實(shí)驗(yàn)值C,83.79；H,7.74；N,3.94根據(jù)參考例2的方法，得到參考例3的化合物。參考例3N-三苯甲基-4-哌啶乙醇性狀 無色液體NMR 譜 δ(CDCl3)ppm:1.26(1H,brs),1.36(2H,brs),1.45-1.58(4H,m),1.67(2H,d,J=12Hz),3.05(2H,brs),3.74(2H,t,J=6Hz),7.14(3H,t,J=7.5Hz),7.24(6H,t,J=7.5Hz),7.46(6H,brs)IR 譜ν(1iq.)cm-1:3416質(zhì)譜 m/z:371(M+)參考例4(N-三苯甲基-4-哌啶基)甲基-甲磺酸酯冰冷卻下往84.0g N-三苯甲基-4-哌啶甲醇和36.2ml三乙胺的無水四氫呋喃的溶液420ml中滴加18.3ml甲基磺酰氯，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌后干燥，往蒸發(fā)溶劑后得到的殘留物中加入異丙醇和甲醇的混合液，過濾析出的結(jié)晶，用甲醇洗滌，得到90.4g無色的結(jié)晶，從二氯甲烷和甲醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)129.5-134℃的無色棱柱式結(jié)晶。元素分析C26H29NO3S理論值 C,71.69；H,6.71；N,3.22實(shí)驗(yàn)值 C,71.68；H,6.47；N,3.19根據(jù)參考例4的方法，得到參考例5的化合物。參考例52-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基-甲磺酸酯性狀 無色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑甲醇-乙醚熔點(diǎn)111.5-114℃元素分析C27H31NO3S理論值 C,72.13；H,6.95；N,3.12實(shí)驗(yàn)值 C,72.03；H,7.12；N,3.14參考例64-疊氮基甲基-N-三苯甲基哌啶60.0g(N-三苯甲基-4-哌啶基)甲基-甲磺酸酯和17.9g疊氮化鈉的無水N,N-二甲基甲酰胺300m1懸浮液于70℃攪拌17小時(shí)，過濾反應(yīng)后的不溶物，往濃縮濾液得到的殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑后得到固體，用乙醇和正己烷依次洗滌，得到42.6g無色的結(jié)晶，從甲醇和乙醚的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)103.5-105.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C25H26N4理論值 C,78.50；H,6.85；N,14.65實(shí)驗(yàn)值 C,78.45；H,6.74；N,14.82參考例7(2-(2-疊氮基乙基)-1-哌啶甲酸-叔丁基酯冰冷卻下往46.7g(2-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸-叔丁基酯和31.3ml三乙胺的300ml無水四氫呋喃溶液中滴加15.8ml甲基磺酰氯，室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌后干燥，蒸發(fā)溶劑得到固體，用正庚烷洗滌，得到54.4g無色結(jié)晶，往得到的結(jié)晶中加入疊氮化鈉22.9g和N,N-二甲基甲酰胺220ml,70℃攪拌4小時(shí)，過濾反應(yīng)不溶物，往濃縮后得到的殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌后干燥，蒸發(fā)溶劑，得到43.2g黃色液體。NMR譜 δ(DMSO-d6)ppm:1.20-1.32(1H,m),1.40(9H,s),1.48-1.58(5H,m),1.60-1.68(1H,m),1.88-1.96(1H,m),2.71-2.78(1H,m),3.28(2H,t,J=6.5Hz),3.80-3.86(1H,m),4.19-4.25(1H,m)IR 譜ν(1iq.)cm-1:2104,1692參考例84-氧代-1-哌啶乙腈25.0g4-哌啶酮單鹽酸鹽一水合物，11.5ml氯乙腈和57.0ml異丙基乙基胺的四氫呋喃250ml懸浮液回流10小時(shí)，過濾反應(yīng)后的不溶物，往濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合液萃取，干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑得到褐色結(jié)晶，用乙酸乙酯和正庚烷混合液洗滌，得到15.7g淡褐色結(jié)晶。NMR 譜 δ(CDCl3)ppm:2.53(4H,t,J=6Hz),2.91(4H,t,J=6Hz),3.66(2H,s)IR 譜 ν(KBr)cm-1:2232,1714質(zhì)譜 m/z:138(M+)根據(jù)參考例8的方法，得到參考例9的化合物。參考例94-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶乙腈性狀 無色針狀結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 甲醇熔點(diǎn)147-148℃元素分析C12H21N3O2理論值 C,60.23；H,8.84；N,17.56實(shí)驗(yàn)值 C,60.08；H,8.63；N,17.55參考例10N-三苯甲基-4-哌啶乙腈90.4g(N-三苯甲基-4-哌啶)甲基-甲磺酸酯，3.50g碘化鉀和20.3g氰化鈉的無水二甲亞砜400ml懸浮液于90℃攪拌5小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌后干燥，蒸發(fā)溶劑得到黃色液體，加入甲醇，過濾析出的結(jié)晶，用甲醇洗滌結(jié)晶，得到70.0g無色結(jié)晶，從二氯甲烷和甲醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)138-139℃的無色結(jié)晶。元素分析C26H26N2理論值 C,85.21；H,7.15；N,7.64實(shí)驗(yàn)值 C,85.35；H,7.26；N,7.62按照參考例10的方法，得到參考例11-13的化合物。 參考例14N-三苯甲基-4-哌啶乙酸N-三苯甲基-4-哌啶乙腈21.2g,10％氫氧化鈉水溶液127ml和乙醇321ml的懸浮液回流74小時(shí)，冰冷卻下往反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸進(jìn)行中和，然后加入10％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)到pH4-5，過濾析出的結(jié)晶，用水和甲醇依次洗滌，得到23.6g無色結(jié)晶，從甲醇和乙酸乙酯的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)179-209℃的無色針狀結(jié)晶(分解)。元素分析C26H27NO2理論值 C,81.01；H,7.06；N,3.63實(shí)驗(yàn)值 C,80.85；H,7.17；N,3.70參考例15N-三苯甲基-4-哌啶乙酸乙酯N-三苯甲基-4-哌啶乙酸23.6g，碳酸鉀16.9g和溴乙烷5.0ml的無水N,N-二甲基甲酰胺230ml懸浮液于90℃攪拌5小時(shí)，放冷后，往反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，過濾析出的結(jié)晶，用水洗滌，得到20.6g無色結(jié)晶，從甲醇和四氫呋喃的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)165-166℃的無色結(jié)晶。元素分析C28H31NO2理論值 C,81.32；H,7.56；N,3.39實(shí)驗(yàn)值 C,81.08；H,7.69；N,3.43參考例164,4-亞乙二氧基-1-哌啶乙腈4-氧代-1-哌啶乙腈10,0g，乙二醇22.6g和無水對甲苯磺酸0.62g的甲苯100ml溶液在迪安-斯達(dá)克脫水裝置中回流6小時(shí)，冷卻后往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑，得到褐色液體，將得到的液體用乙酸乙酯-正庚烷(1∶3)作為洗脫劑，用氧化鋁柱色譜法精制，得到12.8g無色液體。
NMR 譜δ(CDCl3)ppm:1.78(4H,t,J=6Hz),2.69(4H,t,J=6Hz),3.52(2H,s),3.96(4H,s)IR 譜 ν(1iq.)cm-1:2230,1094質(zhì)譜 m/z:182(M+)參考例174-氨基甲基-N-三苯甲基哌啶冰冷卻下往氫化鋰鋁4.70g的無水四氫呋喃250ml懸浮液中滴加4-疊氮甲基-N-三苯甲基哌啶47.7g的無水四氫呋喃250ml溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰冷卻下往反應(yīng)混合物中滴加四氫呋喃和10％氫氧化鈉水溶液的混合液，過濾不溶物，用四氫呋喃洗滌，濃縮合并的濾液和洗滌液，得到48.1g無色液體。NMR譜δ(CDCl3)ppm:1.14(1H,brs),1.36(2H,brs),1.48(2H,qd,J=5,2.5Hz),1.68(2H,d,J=11.5Hz),2.59(2H,d,J=6Hz),3.10(2H,brs),7.14(3H,t,J=7.5Hz),7.25(6H,t,J=7.5Hz),7.47(6H,brs)IR質(zhì)譜ν(1iq.)cm-1:3056,3028高分解能質(zhì)譜C25H28N2理論值 m/z:356.2252實(shí)驗(yàn)值 m/z:356.2250參考例184-(2-氨基乙基)-N-三苯甲基哌啶冰冷卻下往氫化鋰鋁21.7g的無水四氫呋喃300ml懸浮液中滴加濃硫酸28.1g的無水四氫呋喃100ml溶液，攪拌30分鐘，然后在冰冷卻下滴加N-三苯甲基-4-哌啶乙腈70.0g的無水四氫呋喃300ml溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰冷卻下往反應(yīng)混合物中滴加四氫呋喃和10％氫氧化鈉水溶液的混合液，過濾不溶物，濃縮濾液，往得到的殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到71.4g無色液體。NMR 譜 δ(CDCl3)ppm:1.18(1H,brs),1.35(2H,brs),1.40(2H,q,J=7.5Hz),1.48(2H,qd,J=11.5,3Hz),1.63(2H,d,J=11.5Hz),2.67(2H,t,J=7.5Hz),3.05(2H,brs),7.14(3H,t,J=7.5Hz),7.24(6H,t,J=7.5Hz),7.47(6H,brs)IR 譜 ν(1iq.)cm-1:3060,3032高分解能質(zhì)譜C26H30N2理論值 m/z:370.2409實(shí)驗(yàn)值 m/z:370.2400按照參考例18的方法，得到參考例19的化合物。參考例194-(3-氨基丙基)-N-三苯甲基哌啶性狀 無色液體NMR譜δ(DMSO-d6)ppm:0.95-1.05(1H,m),1.19-1.35(6H,m),1.41(2H,q,J=11.5Hz),1.62(2H,d,J=11.5Hz),2.47(2H,t,J=6.5Hz),2.93(2H,d,J=11.5Hz),7.15(3H,t,J=7.5Hz),7.28(6H,t,J=7.5Hz),7.38(6H,d,J=7.5Hz)IR譜 ν(1iq.)cm-1:2972,2920參考例202-(2-氨基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯將2-(2-疊氮乙基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯43.0g和5％鈀/炭2.15g的甲醇215ml懸浮液于室溫催化氫化9小時(shí)，過濾反應(yīng)后的催化劑，濃縮濾液得到37.2g無色液體。NMR譜δ(DMSO-d6)ppm:1.20-1.30(1H,m),1.38(9H,s),1.45-1.58(4H,m),1.72-1.82(1H,m),2.34-2.47(2H,m),2.65-2.76(1H,m),3.18(2H,t,J=6Hz),3.78-3.85(1H,m),4.13-4.20(1H,m)IR 譜 ν(1iq.)cm-1:2976,2936,1692參考例211-(2-氨基乙基)-4,4-亞乙二氧基哌啶4,4-亞乙二氧基-1-哌啶乙腈12.7g和阮內(nèi)鎳1.3ml及2％氨甲醇溶液113ml的懸浮液于室溫及50大氣壓下催化氫化20小時(shí)，過濾反應(yīng)后的催化劑，濃縮濾液得到淡綠色液體，用氧化鋁柱色譜法精制，(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯甲醇=10∶1)，得到10.1g無色液體。NMR 譜 δ(DMSO-d6)ppm:1.58(4H,t,J=6Hz),2.37(2H,t,J=6.5Hz),2.42(4H,t,J=6Hz),2.57(2H,t,J=6.5Hz),3.84(4H,s)IR 譜 ν(1iq.)cm-1:2956,2884,1094按照參考例21的方法，得到參考例22-25的化合物。 參考例265,7-二氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶4,5-二氫-7-羥基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-酮24.8g和氧氯化磷87ml的混合物于60℃攪拌24小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶解在二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合液中，將溶液倒入水中，過濾不溶物，分出有機(jī)溶劑層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合液萃取，干燥合并的有機(jī)溶劑層，蒸發(fā)溶劑得到褐色結(jié)晶，將得到的褐色結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，以乙酸乙酯-正己烷為洗脫劑(1∶3)，得到10.6g淡褐色的結(jié)晶，用正己烷重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)96-97℃的淡褐色結(jié)晶。
NMR譜 δ(CDCl3)ppm:7.61(1H,d,J=5.5Hz),8.07(1H,d,J=5.5Hz)IR 譜 ν(KBr)cm-1:1540,1368質(zhì)譜m/z:248,250,252(M+,9∶6∶1)
按照參考例26的方法，得到參考例27-32的化合物。 參考例332-氯-3-硝基-4-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基氨基]喹啉2,4-二氯-3-硝基喹啉22.6g和三乙胺13.0ml的N,N-二甲基甲酰胺60ml溶液中，于冰冷卻攪拌下滴加4-(2-氨基乙基)-N-三苯甲基哌啶23.0g的N,N-二甲基甲酰胺40ml溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)化合物中加入乙酸乙酯和水，過濾析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯和乙醚依次洗滌，得到26.9g黃色結(jié)晶，從N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)223.5-231C(分解)的黃色結(jié)晶。元素分析C35H33ClN4O2理論值 C,72.84；H,5.76；N,9.71實(shí)驗(yàn)值 C,72.64；H,5.80；N,9.82按照參考例33的方法，得到參考例34-60的化合物。


參考例613-氨基-2-氯-4-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基氨基]喹啉于冰冷卻下往氯化鎳六水合物6.56g和甲醇22.3ml的四氫呋喃100ml溶液中加入氫硼化鈉2.09g后，加入2-氯-3-硝基-4-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基氨基]喹啉31.9g的四氫呋喃300ml懸浮液，繼續(xù)分4次加入氫硼化鈉8.35g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水50ml，過濾不溶物，濃縮濾液后加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的淡綠色液體從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合液中固化，用異丙醇和二異丙基醚依次洗滌，得到20.1g淡綠色結(jié)晶，用異丙醇重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)116-121℃的淡綠色結(jié)晶。元素分析C35H35ClN4理論值 C,76.83；H,6.45；N,10.24實(shí)驗(yàn)值 C,76.74；H,6.54；N,10.17按照參考例61的方法，得到參考例62-88的化合物。


實(shí)施例14-氯-1-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉3-氨基-2-氯-4-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基氨基]喹啉19.9g，原甲酸乙酯24.1ml和對甲苯磺酸一水合物0.68g的甲苯200ml溶液回流6小時(shí)，冷卻后，過濾析出的結(jié)晶，用二異丙基醚洗滌，得到16.4g無色結(jié)晶，從甲醇和四氫呋喃混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)229-234.5℃(分解)的無色結(jié)晶。元素分析C36H33ClN4理論值 C,77.61；H,5.97；N,10.06實(shí)驗(yàn)值 C,77.50；H,5.98；N,9.95實(shí)施例24-氯-2-三氟甲基-1-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉往3-氨基-2-氯-4-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基氨基]喹啉2.50g和三乙胺0.76ml的無水四氫呋喃60ml溶液中，于冰冷卻下滴加三氟乙酸酐0.63ml的無水四氫呋喃40ml溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，往殘留物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的淡黃色固體3.03g和對甲苯磺酸一水合物0.30g的甲苯100ml溶液回流20小時(shí)，反應(yīng)后蒸發(fā)溶劑，往殘留物中加入甲醇和丙酮，過濾析出的結(jié)晶，得到1.79g無色結(jié)晶。NMR 譜 δ(DMSO-d6)ppm:1.35-1.55(3H,m),1.59(2H,q,J=11Hz),1.77(2H,d,J=11Hz),1.80-1.90(2H,m),2.98(2H,brs),4.75(2H,t,J=8.5Hz),7.17(3H,t,J=8Hz),7.30(6H,t,J=8Hz),7.41(6H,brs),7.84(1H,td,J=7.5,2Hz),7.87(1H,td,J=7.5,2Hz),8.16(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.34(1H,dd,J=7.5,2Hz)實(shí)施例34-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-[(3-氨基-2-甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.65g，苯甲醛0.29g,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌0.08g的四氫呋喃5ml溶液于室溫?cái)嚢?天，往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，蒸發(fā)溶劑得到紅褐色液體，將得到的液體以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法精制，用二異丙基醚洗滌，得到0.55g無色固體，，從二異丙基醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)146-146.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C29H34N4O2理論值 C,74.01；H,7.28；N,11.91實(shí)驗(yàn)值 C,73.95；H,7.54；N,11.84按照實(shí)施例1-3的方法，得到實(shí)施例4-72的化合物。




實(shí)施例734-[2-(4-氯-2-羥基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯往4-[2-(3-氨基-2-氯-4-喹啉氨基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.60g和三光氣0.44g的1,2-二氯乙烷10ml溶液中滴加三乙胺0.41ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用1,2-二氯乙烷萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，殘留物用二異丙基醚洗滌，得到0.57g無色結(jié)晶，從1,2-二氯乙烷中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)222-223℃的無色結(jié)晶。元素分析C22H27ClN4O3理論值 C,61.32；H,6.32；N,13.00實(shí)驗(yàn)值 C,61.15；H,6.34；N,13.00實(shí)施例744-[2-[4-氯-2-(4-甲基亞磺?；交?-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯往4-[2-[4-氯-2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.63g的1,4-二噁烷18ml懸浮液中滴加過碘酸鈉0.38g的6ml水溶液，于50℃攪拌13小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，殘留物以1,2-二氯乙烷-甲醇作為洗脫劑(10∶1)，用硅膠柱色譜法精制，得到0.47g無色固體，，從異丙醇和水的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)183-186℃的無色結(jié)晶。元素分析C29H33ClN4O3S-1/4H2O理論值 C,62.46；H,6.06；N,10.05實(shí)驗(yàn)值 C,62.33；H,5.90；N,9.91實(shí)施例754-[2-[4-氯-2-(4-甲基磺?；交?-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯往4-[2-[4-氯-2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.40g的1,2-二氯乙烷20ml溶液中分次滴加間氯過苯甲酸0.40g，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物加入10％氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，用1,2-二氯乙烷萃取，萃取液用于飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，殘留物用二異丙醚和乙醚混合液洗滌，得到0.42g無色結(jié)晶，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)149-156℃的無色結(jié)晶。元素分析C29H33ClN4O4S-1/4H2O理論值 C,60.72；H,5.89；N,9.77實(shí)驗(yàn)值 C,60.72；H,5.81；N,9.67實(shí)施例764-羥基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉4-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉871mg和6N鹽酸2.5ml的1,4-二噁烷8ml溶液回流3小時(shí)，反應(yīng)混合物用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH10，加入碳酸鉀，用1,2-二氯乙烷萃取，干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到522mg淡褐色結(jié)晶，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)242.5-244℃的淡褐色結(jié)晶。元素分析C23H24N4O-1/4H2O理論值 C,73.28；H,6.55；N,14.86實(shí)驗(yàn)值 C,73.32；H,6.45；N,14.77按照實(shí)施例76的方法，得到實(shí)施例77-79的化合物。
實(shí)施例804-[2-(4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4.46g，苯酚10.1g和氫氧化鉀1.80g的混合物于120℃攪拌7小時(shí)，反應(yīng)混合物用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH10，用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到褐色液體，將得到的褐色液體以乙酸乙酯作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法精制，得到3.59g無色固體，從乙酸乙酯和正己烷的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)130.5-132.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C28H32N4O3理論值 C,71.16；H,6.83；N,11.86實(shí)驗(yàn)值 C,71.10；H,7.10；N,11.69按照實(shí)施例80的方法，得到實(shí)施例81-87的化合物。
實(shí)施例884-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-(4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4.40g和醋酸銨34.5g的混合物于140℃攪拌3小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH9，用二氯甲烷萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到殘留物，將得到的殘留物以二氯甲烷-甲醇(100∶1-20∶1)作為洗脫劑，用氧化鋁柱色譜法精制，用二異丙醚洗滌，得到1.88g無色結(jié)晶，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)193-193.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C22H29N5O2理論值 C,66.81；H,7.39；N,17.71實(shí)驗(yàn)值 C,66.93；H,7.48；N,17.66按照實(shí)施例88的方法，得到實(shí)施例89-92的化合物。 實(shí)施例934-[2-(4-二甲基氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.69g和50％二甲基胺水溶液7ml的混合物于封管中，外溫80℃攪拌2小時(shí)，往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到殘留物用異丙醇和二異丙醚依次洗滌，得到0.52g無色結(jié)晶，從異丙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)170.5-171.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C30H37N5O2理論值 C,72.12；H,7.46；N,14.02實(shí)驗(yàn)值 C,71.95；H,7.72；N,13.83實(shí)施例944-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.80g和N-甲基哌嗪1ml的混合物于80℃攪拌6小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑，得到殘留物用乙酸乙酯-正庚烷(1∶3-1∶1)作為洗脫劑，用氧化鋁柱色譜法精制，用二異丙醚和正庚烷的混合液洗滌，得到0.74g無色結(jié)晶，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)140-141℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析C33H42N6O2理論值 C,71.45；H,7.63；N,15.15實(shí)驗(yàn)值 C,71.23；H,7.65；N,14.99按照實(shí)施例93和94的方法，得到實(shí)施例95-102的化合物。
實(shí)施例1034-氨基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-三氟乙酸鹽4-[2-[4-(4-甲氧芐基氨基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.30g和三氟乙酸9ml的混合物于外溫65℃攪拌6小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，往殘留物中加入異丙醇，過濾析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，得到0.31g淡黃色結(jié)晶，從乙醇和異丙醇混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)223-224℃的無色結(jié)晶。元素分析C23H25N5-2CF3CO2H-H2O理論值 C,52.51；H,4.73；N,11.34實(shí)驗(yàn)值 C,52.61；H,4.45；N,11.61實(shí)施例1041-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-4-哌啶1-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-4,4-亞乙二氧基哌啶0.39g和濃硫酸4ml的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH11，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.42g無色液體，將得到的液體以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)作為洗脫劑，用氧化鋁柱色譜法精制，得到0.32g無色結(jié)晶，從異丙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)163-165℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析C23H21ClN4O理論值 C,68.23；H,5.23；N,13.84實(shí)驗(yàn)值 C,68.26；H,5.31；N,13.78實(shí)施例1051-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-4-哌啶酮肟1-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-4-哌啶酮0.20g，鹽酸羥胺0.04g，醋酸鈉0.09g和甲醇4ml的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.25g無色固體，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)201-207℃(分解)的無色結(jié)晶。元素分析C23H22ClN2O-1/2H2O理論值 C,64.41；H,5.40；N,16.33實(shí)驗(yàn)值 C,64.75；H,5.32；N,16.09實(shí)施例1064-[2-(2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.80g和5％鈀/炭0.30g的甲醇80ml懸浮液于常溫常壓催化氫化12小時(shí)，反應(yīng)后過濾掉催化劑，濃縮濾液，殘留物以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1-4∶1)作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法精制，用二異丙醚洗滌，得到0.49g淡黃色結(jié)晶，從二異丙醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)138-139℃的無色結(jié)晶。元素分析C28H32N4O2理論值 C,73.66；H,7.06；N,12.27實(shí)驗(yàn)值 C,73.46；H,7.21；N,12.17按照實(shí)施例106的方法，得到實(shí)施例107-109的化合物。 實(shí)施例1104-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-鹽酸鹽及富馬酸鹽4-氯-2-苯基-1-[2-(N-三苯甲基-4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉3.64g，甲醇30ml和三氟乙酸10ml的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用乙酸乙酯和乙醚依次洗滌，得到淡褐色的結(jié)晶(三氟乙酸鹽)，往得到的結(jié)晶中加入乙酸乙酯，用水萃取，水層用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH11，用1,2-二氯乙烷和甲醇的混合液萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到1.74g無色液體。將一部分無色液體用常規(guī)方法制成鹽酸鹽，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)257-265℃的無色結(jié)晶(分解)。同樣用常規(guī)方法制成富馬酸鹽，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)185.5-186.5℃的無色結(jié)晶(分解)。鹽酸鹽元素分析C23H23ClN4-HCl-H2O理論值 C,62.02；H,5.88；N,12.58實(shí)驗(yàn)值 C,62.08；H,5.77；N,12.60富馬酸鹽元素分析C23H23ClN4-C4H4O4-H2O理論值 C,61.77；H,5.57；N,10.67實(shí)驗(yàn)值 C,62.04；H,5.40；N,10.70實(shí)施例1114-苯氧基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-三氟乙酸鹽往4-[2-(4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯0.30g的二氯甲烷10ml溶液中于室溫下加入三氟乙酸1ml，攪拌1.5小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，得到淡黃色固體，用異丙醇和二異丙醚依次洗滌，得到0.36g無色結(jié)晶，從二氯甲烷和乙醇混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)211-216℃的無色結(jié)晶。元素分析C23H24N4O-CF3CO2H-1/8H2O理論值 C,61.44；H,5.21；N,11.46實(shí)驗(yàn)值 C,61.26；H,5.05；N,11.47實(shí)施例1124-氯-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-甲磺酸鹽往4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌嗪甲酸叔丁基酯1.20g的二氯乙烷12ml溶液中加入甲磺酸1.2ml，室溫?cái)嚢?分鐘，往反應(yīng)混合物中加入異丙醇和乙醇，過濾析出的結(jié)晶，得到1.24g無色結(jié)晶，從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)256-270℃(分解)的無色結(jié)晶。元素分析C22H22ClN5-2CH3SO3H理論值 C,49.35；H,5.18；N,11.99實(shí)驗(yàn)值 C,49.60；H,5.11；N,12.16實(shí)施例1134-氨基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-鹽酸鹽4-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯1.57g和鹽酸-乙酸乙酯溶液40ml的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH10，用二氯甲烷萃取，干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到1.01g淡褐色結(jié)晶，將得到的結(jié)晶以二氯甲烷-甲醇(40∶1-20∶1)作為洗脫劑，用氧化鋁柱色譜法精制，用二異丙醚洗滌，得到無色結(jié)晶，用常規(guī)方法制成鹽酸鹽，從乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)243-244℃的無色結(jié)晶(分解)。元素分析C17H21N5-HCl-3/4H2O理論值 C,59.12；H,6.86；N,20.28實(shí)驗(yàn)值 C,59.10；H,6.83；N,20.30按照實(shí)施例110-113的方法，得到實(shí)施例114-186的化合物。








實(shí)施例1871-[2-(N-正丁基-4-哌啶基)乙基]-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-鹽酸鹽4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉三氟乙酸鹽1.20g和碳酸鉀0.77g的N,N-二甲基甲酰胺6ml懸浮液中于室溫下滴加正丁基溴0.30ml，攪拌5小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH10，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.92g淡褐色液體，將得到的液體溶解于四氫呋喃中，用硅膠過濾，濃縮濾液得到0.87g無色固體，用常規(guī)方法制成鹽酸鹽，從甲醇和乙酸乙酯混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)144-158℃的無色結(jié)晶。元素分析C21H27ClN4-2HCl-1/2H2O理論值 C,55.70；H,6.68；N,12.37實(shí)驗(yàn)值 C,55.80；H,6.65；N,12.44實(shí)施例1881-[2-(N-乙酰基-4-哌啶基)乙基]-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-三氟乙酸鹽0.60g的吡啶4ml中加入乙酸酐2ml，于室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)后蒸發(fā)溶劑，往殘留物中加入異丙醇和二異丙醚，過濾析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，得到0.45g無色結(jié)晶，從二氯甲烷和二異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)183-186.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C19H21ClN4O理論值 C,63.95；H,5.93；N,15.70實(shí)驗(yàn)值 C,63.81；H,5.87；N,15.61按照實(shí)施例187-188的方法，得到實(shí)施例189-194的化合物。
實(shí)施例1954-氯-1-[2-(N-(4-氟苯基磺?；?-4-哌啶基]乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉4-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉三氟乙酸鹽0.50g和碳酸鉀0.32g的N,N-二甲基甲酰胺2ml懸浮液中于室溫下滴加對氟苯磺酰氯0.23g的N,N-二甲基甲酰胺3ml溶液，攪拌5小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH10，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.35g無色固體，從甲醇和乙醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)175-178.5℃的無色結(jié)晶。元素分析C23H22ClFN4O2S理論值 C,58.41；H,4.69；N,11.85實(shí)驗(yàn)值 C,58.43；H,4.52；N,11.88實(shí)施例1961-[2-(N-甲基磺?；?4-哌啶基)乙基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉4-苯氧基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉三氟乙酸鹽1.00g和三乙胺0.57ml的二氯甲烷10ml溶液中于室溫下滴加甲基磺酰氯0.16ml，攪拌1.5小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到無色液體，將得到的無色液體用乙酸乙酯固化，用乙醚洗滌，得到0.80g無色結(jié)晶，從二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)173.5-176℃的無色結(jié)晶。元素分析C24H26N4O3S理論值 C,63.98；H,5.82；N,12.44實(shí)驗(yàn)值 C,64.01；H,5.96；N,12.28按照實(shí)施例196的方法，得到實(shí)施例197-199的化合物。 實(shí)施例2004-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-N-甲基-1-哌啶硫代羥酰胺4-氨基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉0.50g和甲基異硫氰酸酯0.37g的二氯甲烷10ml懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)，過濾析出的結(jié)晶，得到0.56g無色結(jié)晶，從二氯甲烷和甲醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)216-218℃的無色結(jié)晶。元素分析C19H24N6S-1/2H2O理論值 C,60.45；H,6.67；N,22.26實(shí)驗(yàn)值 C,60.79；H,6.66；N,21.97按照實(shí)施例200的方法，得到實(shí)施例201的化合物。實(shí)施例2014-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]-N-甲基-1-哌啶硫代羥酰胺性狀 無色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑甲醇熔點(diǎn)215-220℃(分解)元素分析C25H26ClN5S理論值 C,64.71；H,5.65；N,15.09實(shí)驗(yàn)值 C,64.80；H,5.62；N,14.96實(shí)施例2021-[2-(1-脒基-4-哌啶基)乙基]-4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-鹽酸鹽4-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉0.75g,1H-吡唑基-1-甲脒-鹽酸鹽0.40g和三乙胺0.39ml的N,N-二甲基甲酰胺5ml溶液于室溫下攪拌19小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，往殘留物中加入乙醇，過濾析出的結(jié)晶，得到0.51g無色結(jié)晶，從乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)270-273℃(分解)的無色結(jié)晶。元素分析C24H25ClN6-HCl-1/2H2O理論值 C,60.25；H,5.69；N,17.57實(shí)驗(yàn)值 C,60.47；H,5.61；N,17.36以下作為本發(fā)明化合物的優(yōu)異效果的實(shí)例，說明對人體細(xì)胞TNF-α產(chǎn)生抑制作用和IL-1β產(chǎn)生抑制作用的各試驗(yàn)結(jié)果。
1．培養(yǎng)用血液細(xì)胞的制備穿刺健康成年志愿者的靜脈，采集約50ml全血放入含有170μlNovo肝素1000(Novo-Nordisk A/S)的塑料試驗(yàn)管中，使用細(xì)胞分離管LeucoPREPTM(Becton Dickinson)制備末梢血單核細(xì)胞(PBMC:Peripheral Blood Mononuclear Cell)，用含有2mML-谷氨酰胺(Life Technologies),2.5U/ml盤尼西林-2.5μg/ml鏈霉素溶液(Life Technologies)、添加了10％牛胎兒血清(Intergen Company)的RPMI-1640培養(yǎng)基(日水制藥株式會社)培養(yǎng)，細(xì)胞密度1×106個(gè)/ml。
2．試驗(yàn)化合物的制備將被試驗(yàn)化合物以20μM溶解于滅菌超純水和二甲亞砜或0.1N鹽酸，然后連續(xù)用生理食鹽水稀釋，試驗(yàn)化合物的濃度范圍是10-10M-10-5M。
3．細(xì)胞的藥物處理將1μg/ml的脂多糖(LPS)10μL添加到含有PBMC180μL的上述培養(yǎng)基的96穴(平底)細(xì)胞培養(yǎng)皿(Micro Test ⅢTMtissue cultureplate(Becton Dickinson)中，30分鐘后，往每個(gè)穴中添加10μL被試驗(yàn)化合物的溶液或溶劑，用塑料蓋蓋好，于5％二氧化碳?xì)夥占?7℃培養(yǎng)16小時(shí)。
4．人體TNF-α和IL-1β的定量用根據(jù)sandwich方法的酶免疫測定法定量培養(yǎng)上清液中的人體TNF-α和IL-1β，將稀釋的抗細(xì)胞因子抗體(一次抗體)放入96穴微量滴定板中，包被。洗凈穴后，將適當(dāng)稀釋的培養(yǎng)上清液放入每個(gè)穴中培養(yǎng)，然后將對細(xì)胞因子的第二抗體，對第二抗體的第三抗體順次加入，同時(shí)在每次操作之間進(jìn)行洗凈步驟。最后洗凈后，往每個(gè)穴中加入四甲基聯(lián)苯胺溶液(DAKO)，以便引發(fā)生色反應(yīng)，使用1N硫酸停止生色反應(yīng)，用微量板讀數(shù)儀，M-VmaxTM(Molecular Devices)在450nm處測定每個(gè)穴的吸光度，通過定量軟件，SoftmaxTM(Molecular Devices)測定細(xì)胞因子的濃度，和使用重組細(xì)胞因子作為標(biāo)準(zhǔn)的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較。為了定量人體TNF-α，分別將抗人體TNF-α(ENDOGEN)單克隆抗體，家兔抗人體TNF-α多克隆抗體(Pharma BiotechnologieHannover)，過氧化物酶結(jié)合的驢抗家兔IgG(JacksonImmunoRes.Labs.)，重組體人體TNF-α(INTERGEN)用于第一，第二，第三抗體和校準(zhǔn)線用的標(biāo)準(zhǔn)品。為了定量人體IL-1β，分別將抗人體IL-1β(Cistron)單克隆抗體，綿羊抗人體IL-1β(Biogenesis)多細(xì)胞抗體，HRP結(jié)合的驢抗山羊IgG(Chemicon International)，重組體人體IL-1β(R＆D Systems)用于第一，第二，第三抗體和校準(zhǔn)線用的標(biāo)準(zhǔn)品。
在TNF-α和IL-1β兩者情況下，每個(gè)試驗(yàn)化合物的活性以被LPS和試驗(yàn)化合物處理誘發(fā)的細(xì)胞因子數(shù)量對僅僅用LPS處理誘發(fā)的細(xì)胞因子的數(shù)量的百分?jǐn)?shù)(％)表示。
結(jié)果列于以下表1和表2。
表1對人體細(xì)胞TNF-α產(chǎn)生的抑制作用

表2對人體細(xì)胞IL-1β產(chǎn)生的抑制作用

從以上結(jié)果看出本發(fā)明的化合物對于TNF和IL-1產(chǎn)生優(yōu)異的抑制作用。
產(chǎn)業(yè)利用可能性本發(fā)明的化合物對于TNF和IL-1顯示優(yōu)異的抑制作用，因此可以極好地用于預(yù)防和治療由于細(xì)胞因子引起的疾病。
權(quán)利要求
1．以下通式表示的1H-的咪唑并吡啶衍生物或其鹽 式中R1表示氫原子，羥基，可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；R2表示氫原子，烷基，鹵原子，羥基，可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的氨基，可以有取代基的環(huán)氨基或可以有取代基的苯氧基；A表示可以有1個(gè)或多個(gè)烷基，烷氧基或鹵原子取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R3表示可以有取代基的飽和含氮雜環(huán)基；m表示0-3的整數(shù)，但是當(dāng)R3表示沒有取代基的哌啶基時(shí)，R1和R2中的至少1個(gè)不是氫原子。
2．以下通式表示的1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽 式中R1表示氫原子，羥基，可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯乙烯基，或可以有1個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；R2表示氫原子，烷基，鹵原子，羥基，可以有1個(gè)或2個(gè)取代基的氨基，可以有取代基的環(huán)氨基或可以有取代基的苯氧基；A表示可以有1個(gè)或多個(gè)烷基，烷氧基或鹵原子取代的碳環(huán)或雜環(huán)；m表示0-3的整數(shù)，R4表示氫原子，烷基，芐基，三苯甲基，可以有取代基的烷?；?，烷氧羰基，芐氧羰基，可以有取代基的硫代氨基甲酰基，烷基磺酰基，可以有取代基的苯磺?；螂呋?；Y表示亞甲基，氧原子，硫原子，氮原子或以NH表示的基團(tuán)或單鍵；n表示0-2的整數(shù)。
3．按照權(quán)利要求1或2記載的化合物，其中A環(huán)是苯環(huán)或噻吩環(huán)。
4．含有權(quán)利要求1或2記載的1H-咪唑并吡啶衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的藥物。
5．權(quán)利要求4記載的藥物，用于預(yù)防和治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的疾病。
全文摘要
公開了以下通式表示的1H－的咪唑并吡啶衍生物或其鹽:(式中R
文檔編號C07D495/14GK1323307SQ9981205
公開日2001年11月21日 申請日期1999年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者加藤日出男, 坂口順, 青山真, 泉智之, 加藤憲一 申請人:北陸制藥株式會社