專利名稱：3－烯基頭孢烯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在反應(yīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生不穩(wěn)定中間體，與此同時使之進行反應(yīng)一步制備穩(wěn)定的3-烯基頭孢烯化合物的技術(shù)。得到的3-烯基頭孢烯化合物作為例如最新抗生劑要項第9版，酒井克治著，P.83中記載的抗菌譜廣的有效抗菌劑——頭孢呋辛的中間體是有用的(特公昭63-20435號)。
背景技術(shù)：
作為3-烯基頭孢烯化合物的制備方法，例如以3-乙烯基頭孢烯化合物為例，一般的方法是如特公昭63-20435號、特開昭61-263990號等所述，以3-氯甲基頭孢烯衍生物或3-羥甲基頭孢烯衍生物為原料，通過甲醛進行維悌希(ビツテイヒ)反應(yīng)。在這些方法中，一般得到廣泛利用的是在1容器中進行反應(yīng)產(chǎn)生鏻鹽，一旦將鏻鹽分離后再進行內(nèi)鎓化、與甲醛進行反應(yīng)。這一系列維悌希反應(yīng)中，作為中間體的碘體、鏻鹽、鎓類各化合物多是不穩(wěn)定的，因此得不到令人滿意的收率。實際上，在上述特公昭63-20435號或特開昭61-263990號的反應(yīng)中，由于對鏻鹽進行分離，因而存在操作復(fù)雜而且總收率低的問題(特公昭63-20435號的反應(yīng)總收率為65％，特開昭61-263990號的反應(yīng)總收率為52％。另外，由于反應(yīng)收率低，在實際的制備中存在上述化合物分解產(chǎn)生副產(chǎn)物等多種問題。因此，期望能有一種工業(yè)上的反應(yīng)步驟盡可能少而且不穩(wěn)定中間體滯留時間短的優(yōu)良反應(yīng)。特開昭61-263990號的方法


另外，3-乙烯基頭孢烯化合物如Tetrahedronletters(テトラヘドロンレタ-ズ)，1992，33，7029或J.Org.Chem.，1994，59，4956所述，對于丙二烯基(アレニル)β-內(nèi)酰胺基類化合物可以通過氯化銅/乙烯基三丁基錫或乙烯基赤銅進行反應(yīng)，這時在任何一種場合下都需要使用大量銅鹽，從環(huán)境問題的角度考慮在工業(yè)實用性上存在相當(dāng)大的問題。另外，在這些反應(yīng)中所使用的丙二烯基β-內(nèi)酰胺基類化合物是不穩(wěn)定的化合物，在大規(guī)模反應(yīng)中存在處理方面的問題。

另外，已有報告指出了通過使用3-三氟甲烷磺酰氧頭孢烯化合物或3-氟磺酰氧頭孢烯化合物以及有機錫化合物/鈀催化劑的偶合反應(yīng)或與乙烯基赤銅的反應(yīng)制備3-乙烯基頭孢烯化合物的方法。(Tetrahedron letters，1988，29，Tetra hedron letters，1990，31，3389，6043，Tetra hedron letters，1991，32，4073，Journal of Organicchemistry，1990，55，5833)。

但是在這些制備方法中，在合成原料時不得不使用工業(yè)上難于處理的三氟甲烷磺酸酐或氟代磺酸酐來制備3-三氟甲烷磺酰氧頭孢烯化合物或氟甲烷磺酰氧頭孢烯化合物，很難實現(xiàn)工業(yè)實用化。另外，在這些反應(yīng)中必須使用昂貴的鈀催化劑或等當(dāng)量以上的銅試劑，在實用化方面存在種種問題。
雖然上述現(xiàn)有技術(shù)不僅適用于3-乙烯基頭孢烯化合物的制備，而且適用于3-烯基頭孢烯化合物的制備，但其本質(zhì)的問題至今尚未解決。
本發(fā)明的課題在于提供一種以3-氯甲基頭孢烯化合物為原料，使之同時與碘試劑、堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、芳基膦及醛作用，縮短不穩(wěn)定中間體在體系中的滯留時間，可以直接通過一步簡便操作制備3-烯基頭孢烯化合物，而且收率高的新型技術(shù)。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及3-烯基頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于對通式(1)所表示的3-氯甲基頭孢烯化合物使之與碘試劑、堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、芳基膦及通式(2)所表示的醛同時發(fā)生反應(yīng)，一步制得通式(3)所表示的3-烯基頭孢烯化合物。

(式中R1表示氫原子、鹵素原子、氨基、被保護的氨基或Ar-CH＝N-基、Ar表示可以帶取代基的芳基。R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級酰基、低級烷基、以羥基或被保護的羥基作為取代基的低級烷基、羥基、或被保護的羥基。R3表示氫原子或羧酸保護基。)R4-CHO (2)(R4表示氫原子或可以帶有取代基的低級烷基。)

(式中R1、R2、R3、R4與上述相同。)以前使用維悌希反應(yīng)的3-烯基頭孢烯化合物的制備方法中，由于得不到令人滿意的收率而且反應(yīng)中還生成副產(chǎn)物，需要費時間進行精制。本發(fā)明人查清這些原因是由于分離不穩(wěn)定中間體或使之在體系中長時間滯留而引起的，從而設(shè)計出這種中間體的滯留時間盡可能短的反應(yīng)體系，以高收率、高純度成功地得到3-烯基頭孢烯化合物。另外，由于本反應(yīng)條件下不穩(wěn)定中間體迅速與體系中的反應(yīng)試劑進行反應(yīng)生成3-烯基頭孢烯化合物，在反應(yīng)系中可以確認(rèn)其存在的頭孢烯化合物是穩(wěn)定的3-氯甲基頭孢烯化合物和3-烯基頭孢烯化合物。
本發(fā)明通式(3)的R4上連接的波狀線是指立體異構(gòu)體，表示R4相對于3-烯基的雙鍵可以是單純的順式、單純的反式或順式/反式的混合物。
本說明書中所示的各基具體如下所述。
鹵素原子是指氟、氯、溴、碘等。
低級烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、茴香基、萘基等。
R1所表示的被保護的氨基例如甲酰胺基、苯氧基乙酰胺基、對甲基苯氧基乙酰胺基、對甲氧基苯氧基乙酰胺基、對氯苯氧基乙酰胺基、對溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、對甲基苯基乙酰胺基、對甲氧基苯基乙酰胺基、對氯苯基乙酰胺基、對溴苯基乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羥基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、對甲基苯甲酰胺基、對叔丁基苯甲酰胺基、對甲氧基苯甲酰胺基、對氯代苯甲酰胺基、對溴代苯甲酰胺基、或Theodora W.Greene著的“Protective Groups in Organic Synthesis，1981 by John Wiley&Sons.Inc.”(以下簡稱為“文獻”)的第7章(p218～287)記載的基團、或苯基甘氨酰胺基及氨基被保護的苯基甘氨酰胺基、對羥基苯基甘氨酰胺基及氨基、羥基或兩者均被保護的對羥基苯基甘氨酰胺基。苯基甘氨酰胺基和對羥基苯基甘氨酰胺基中氨基的保護基例如上述文獻第7章(p218～287)記載的基團。另外，對羥基苯基甘氨酰胺基中羥基的保護基例如上述文獻第2章(p10～72)記載的基團。
另外，Ar-CH＝N-基中的芳基例如苯基、對羥基苯基、對硝基苯基、間羥基苯基等可以具有取代基的苯基。
可以取代Ar所示芳基的取代基的種類例如有鹵素原子、羥基、硝基、氰基、芳基、低級烷基、氨基、單低級烷氨基、二低級烷氨基、巰基、基團R7S-(R7為低級烷基或芳基)所表示的烷硫基或芳硫基、甲酰氧基、基團R6COO-(R6為氫原子、低級烷基或芳基)所表示的酰氧基、甲酰基、基團R6CO-(R6與上述相同)所表示的酰基、基團R6O-(R6與上述相同)所表示的烷氧基或芳氧基、羧基、基團R6OCO-(R6與上述相同)所表示的烷氧基羰基或芳氧基羰基等。Ar所示芳基可以用選自上述取代基的相同或不同種類取代基在相同或不同碳原子上取代1個以上。
R2表示的低級烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直鏈或支鏈狀C1～C4烷氧基。
R2表示的低級?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基等直鏈或支鏈狀C1～C4?；?br> R2表示的以羥基或被保護羥基作為取代基的低級烷基的被保護羥基、以及R2所示被保護羥基的保護基例如上述文獻第2章(p10～72)記載的基團。R2所示上述取代低級烷基可以用選自羥基或上述被保護羥基的相同或不同種類取代基在相同或不同碳原子上取代1個以上。
R3所示羧酸保護基例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯乙基、叔丁基或上述文獻第5章(p152～192)記載的基團。
R4所示可以帶有取代基的低級烷基除可以使用甲基、乙基、丙基等直鏈低級烷基、異丙基、異丁基等支鏈狀低級烷基、氯代甲基、溴代甲基等鹵代低級烷基外，還可以使用具有上述可以取代Ar所示芳基的取代基的低級烷基。
在本發(fā)明中，用作原料的通式(1)所表示的3-氯甲基頭孢烯化合物可以按照文獻記載的方法〔Toyii等，Tetrahedron Lett.，23，2187～2188(1982)〕制備。
在本發(fā)明中，在碘化試劑以及堿金屬氫氧化物或碳酸鹽存在下，使按照上述方法合成的通式(I)表示的3-氯甲基頭孢烯化合物連續(xù)與三苯基膦和甲醛進行反應(yīng)，可以得到通式(2)所表示的3-乙烯基頭孢烯化合物。
碘化試劑例如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等碘化堿金屬鹽，碘化鈣等碘化堿土金屬鹽，碘化銨、碘化四乙銨等碘化季銨鹽。這些碘化試劑可以單獨使用，也可以使用2種以上的混合物。這些碘化試劑的用量相對于通式(1)所表示的化合物通常是使用1～3倍摩爾，優(yōu)選使用1～2倍摩爾量。這些碘化試劑也可以使用其水溶液。
堿金屬氫氧化物或碳酸鹽例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀。這些堿金屬氫氧化物或碳酸鹽可以單獨使用，也可以使用2種以上的混合物。這些堿金屬氫氧化物或碳酸鹽的用量相對于通式(1)的化合物通常是使用1～10倍摩爾，優(yōu)選使用1～3倍摩爾。這些堿金屬氫氧化物或碳酸鹽也可以使用其水溶液。
本發(fā)明中所使用的芳基膦例如三苯基膦、三-對甲氧基苯基膦等可以帶有取代基的三苯基膦。作為能取代苯基的基團，可以使用能取代上述Ar所示芳基的取代基。所使用的三芳基膦的用量相對于通式(1)的化合物通常是使用1～5倍摩爾，優(yōu)選使用1～3倍摩爾量。
本發(fā)明所使用的通式(2)的醛例如甲醛、乙醛、氯乙醛、異丁醛等可以帶有取代基的直鏈或支鏈狀低級烷基醛，苯甲醛、甲苯基醛、對甲氧基苯甲醛等有時帶有取代基的芳基醛等。作為能取代低級烷基和芳基的基團，能取代上述Ar所示芳基的取代基均可以使用。所使用的通式(2)的醛的用量相對于通式(1)的化合物通常是使用1～30倍摩爾，優(yōu)選使用1～15倍摩爾量。另外，通式(2)的醛沒有必要使用氣態(tài)的或無水物，也可以使用其水溶液。
作為溶劑可以單獨使用例如丙酮等酮類、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類、二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類、乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈等腈類、二甲基亞砜等也可以2種以上混合使用；另外也可以使用混合溶劑，即以上述溶劑為主同時使用其它常用溶劑，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級羧酸的低級烷基酯類，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、甲基溶纖劑、二甲氧基乙烷等醚類，四氫呋喃、二噁烷等環(huán)狀醚類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烴類，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等鹵代烴類。作為特別優(yōu)選的溶劑，可以使用以二甲基甲酰胺基、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜為主溶劑的混合溶劑。這些溶劑沒有必要是無水的，也可以使用含水溶劑。
這些溶劑的用量相對于1kg通式(1)的化合物為0.5～200升，優(yōu)選1～50升。
反應(yīng)可以在-10～80℃進行，優(yōu)選在0～50℃的范圍內(nèi)進行。
在反應(yīng)結(jié)束后可以采用通常的提取操作或晶析操作，得到幾乎是純品的通式(2)的化合物，當(dāng)然也可以采用其它方法進行精制。
作為優(yōu)選的溶劑，可以使用以二甲基甲酰胺基、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜為主溶劑的混合溶劑。這些溶劑沒有必要是無水的，也可以使用含水溶劑。
這些溶劑的用量相對于1kg通式(1)的化合物為0.5～200升，優(yōu)選1～50升。
反應(yīng)可以在-10～80℃進行，優(yōu)選在0～50℃的范圍內(nèi)進行。
在反應(yīng)結(jié)束后可以采用通常的提取操作或晶析操作，得到幾乎是純品的通式(2)的化合物，當(dāng)然也可以采用其它方法進行精制。
發(fā)明的最佳實施方式以下結(jié)合實施例說明本發(fā)明。實施例1稱取通式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，1a)100mg、碘化鉀42mg、三苯基膦82mg，加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10％碳酸鈉水溶液0.46ml和36％甲醛水溶液0.17ml，在溫度22℃至25℃之間攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液，用水洗滌3次。在減壓條件下濃縮得到的二氯甲烷溶液后，采用硅膠柱色譜法進行精制，得到目的產(chǎn)物3-乙烯基頭孢烯化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，R4＝H，2a)86mg(收率90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44(d，J＝18Hz，1H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.61(d，J＝18Hz，1H)，3.67(d，J＝16Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.92(d，J＝4.4Hz，1H)，5.16(d，J＝14Hz，1H)，5.21(d，J＝14Hz，1H)，5.31(d，J＝11Hz，1H)，5.43(d，J＝17Hz，1H)，5.81(dd，J＝4.4，9Hz，1H)，6.26(d，J＝9Hz，1H)，7.08(dd，J＝44，17Hz，1H)，6.85-7.40(m，9H).實施例2將實施例1中的堿換成10％碳酸鉀水溶液0.52ml進行反應(yīng)，結(jié)果得到目的產(chǎn)物3-乙烯基頭孢烯化合物2a 84mg(88％)。實施例3將實施例1中的碘化鉀換成碘化鈉38mg進行反應(yīng)，結(jié)果得到目的產(chǎn)物3-乙烯基頭孢烯化合物2a 86mg(90％)。實施例4～8除將溶劑換成下述之外，與實施例1同樣進行反應(yīng)得到的結(jié)果如表1所示。表1<

>實施例9稱取通式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯甲基，1b)100mg、碘化鉀38mg、三苯基膦75mg，加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10％碳酸鈉水溶液0.42ml和36％甲醛水溶液0.16ml，在溫度22℃至25℃之間攪拌19小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液，用水洗滌3次。在減壓條件下濃縮得到的二氯甲烷溶液后，采用硅膠柱色譜法進行精制，得到目的產(chǎn)物3-乙烯基頭孢烯化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝二苯甲基，R4＝H，2b)90mg(收率94％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.49(d，J＝14Hz，1H)，3.57(d，J＝14Hz，1H)，3.58(d，J＝18Hz，1H)，3.91(d，J＝18Hz，1H)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H)，5.28(d，J＝11Hz，1H)，5.63(d，J＝17Hz，1H)，5.75(dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H)，6.939(s，1H)，9.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.46(m，15H).實施例10稱取通式(1)的化合物(R1＝p-CH3OC6H4CH＝N-，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，1c)100mg、碘化鉀41mg、三苯基膦113mg，加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10％碳酸鈉水溶液0.46ml和36％甲醛水溶液0.17ml，在溫度22℃至25℃之間攪拌20小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液，用水洗滌3次。在減壓條件下濃縮得到的二氯甲烷溶液后，用甲醇使之析出晶體，得到目的產(chǎn)物3-乙烯基頭孢烯化合物(R1＝p-CH3OC6H4CH＝N-，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，R4＝H，2c)82mg(收率86％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.48(d，J＝17Hz，1H)，3.67(d，J＝17Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.14(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20(d，J＝11Hz，1H)，5.27(d，J＝11Hz，1H)，5.29(d，J＝12Hz，1H)，5.36(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，5.45(d，J＝17Hz，1H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，7.05(dd，J＝11.17Hz，1H)，7.36(J＝9Hz，2H)，7.71(J＝9Hz，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H).實施例11稱取通式(1)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，1d)100mg、碘化鉀41mg、三苯基膦113mg，加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10％碳酸鈉水溶液0.46ml和40％氯乙醛水溶液0.20ml。在溫度22℃至25℃之間攪拌22小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液，用水洗滌3次。在減壓條件下濃縮得到的二氯甲烷溶液后，采用硅膠柱色譜法進行精制，得到目的產(chǎn)物3-氯丙烯基頭孢烯化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，R4＝氯甲基，2d)90mg(收率85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d3.55(s，2H)，3.76(s，3H)，3.93(dd，J＝8，12Hz，1H)，4.16(dd，J＝8，12Hz，1H)，5.14(ABq，J＝12Hz，2H)，5.21(d，J＝5.0Hz，1H)，5.70(dt，J＝8，11Hz，1H)，5.74(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝11Hz.1H)，6.90-7.40(m，9H)，9.14(d，J＝8.0，Hz，1H)實施例12稱取通式(1)的化合物(R1＝甲酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，1e)100mg、碘化鉀33mg、三苯基膦92mg，加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10％碳酸鈉水溶液0.37ml和40％氯乙醛水溶液0.16ml，在溫度22℃至25℃之間攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液，用水洗滌3次。在減壓條件下濃縮得到的二氯甲烷溶液后，采用硅膠柱色譜法進行精制，得到目的產(chǎn)物3-氯丙烯基頭孢烯化合物(R1＝甲酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基，R4＝氯甲基，2e)93mg(收率87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.29(d，J＝18Hz，1H)，3.54(d，J＝18Hz，1H)，3.71(dd，J＝8，12Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.96(d，J＝8，12Hz，1H)，5.00(d，J＝5.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.71(dt，J＝12，8Hz，1H)，5.86(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，6.23(d，J＝12Hz，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H).參考例1實施例1和實施例9得到的3-乙烯基頭孢烯化合物2a和2b可以按照以下步驟衍生為頭孢克肟。
在溶劑中使化合物2a和2b與五氯化磷/吡啶試劑和二氯甲烷反應(yīng)后，將反應(yīng)液冷卻到-35℃，用甲醇處理生成7-氨基-3-乙烯基頭孢烯鹽酸鹽。在該物質(zhì)中加入苯酚，在45℃反應(yīng)1小時，得到7-氨基-3-乙烯基頭孢烯-4-羧酸。該物質(zhì)按照特公昭63-20435號記載的方法可以衍生為頭孢克肟。

參考例2實施例10得到的3-乙烯基頭孢烯化合物2c可以按照下述步驟衍生為頭孢克肟。
使化合物2c與間甲苯酚和濃鹽酸作用進行1步反應(yīng)，可以得到7-氨基-3-乙烯基頭孢烯-4-羧酸。該物質(zhì)與參考例1相同按照特開63-20435號記載的方法可以衍生為頭孢克肟。

工業(yè)實用性本發(fā)明可以提供一種抗菌譜廣的有效的抗菌劑中間體3-烯基頭孢烯化合物的制備方法。
采用本發(fā)明的方法，由于反應(yīng)試劑同時存在于體系中，不穩(wěn)定中間體的滯留時間短，目的產(chǎn)物3-烯基頭孢烯化合物的收率高，而且伴隨中間體分解反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物少。另外，還具有由于反應(yīng)試劑同時存在于體系中使反應(yīng)操作變得非常簡便的特征。另外，由于不需要昂貴的鈀化合物或銅催化劑，而且也沒有必要使用不穩(wěn)定的丙二烯化合物或工業(yè)上難以制備的3-三氟甲烷磺酰氧頭孢烯化合物和氟甲烷磺酰氧頭孢烯化合物，是工業(yè)上非常優(yōu)良的制備方法。
權(quán)利要求
1. 3-烯基頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于使碘化試劑、堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、芳基膦以及通式(2)所表示的醛同時與通式(1)所表示的3-氯甲基頭孢烯化合物反應(yīng)，一步制得通式(3)所表示的3-烯基頭孢烯化合物。
式中R1表示氫原子、鹵素原子、氨基、被保護的氨基或Ar-CH＝N-基、Ar表示可以帶取代基的芳基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級?；?、低級烷基、以羥基或被保護的羥基作為取代基的低級烷基、羥基、或被保護的羥基；R3表示氫原子或羧酸保護基。R4-CHO (2)R4表示氫原子或可以帶有取代基的低級烷基；
式中R1、R2、R3、R4與上述相同。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，碘化試劑為碘化鈉、碘化鉀。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，芳基膦為三苯基膦。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，通式(2)所表示的醛為甲醛、乙醛、氯乙醛。
全文摘要
3－烯基頭孢烯化合物的制備方法,其特征在于使碘化試劑、堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、芳基膦以及通式(2)所表示的醛同時與通式(1)所表示的3－氯甲基頭孢烯化合物反應(yīng),一步制得通式(3)所表示的3－烯基頭孢烯化合物(式中R
文檔編號C07D501/00GK1257508SQ98805486
公開日2000年6月21日 申請日期1998年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月4日
發(fā)明者龜山豐 申請人:大塚化學(xué)株式會社