專利名稱：帶有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮化合物及其制備方法，更具體地講，本發(fā)明涉及如下的噁唑烷酮化合物，其中，-NH-C(O)-R的羰基功能基被轉(zhuǎn)變成了硫代羰基功能基，例如硫脲-NH-C(S)-NH2、烷基硫脲-NH-C(S)-NH-(C1-4烷基)、硫酰胺-NH-C(S)-(C1-4烷基)或-NH-C(S)-H。
用硫原子代替氧原子出人意料地改善了化合物的抗微生物活性。該化合物可用作抗微生物劑，對多種人和動物病原體有效，包括革蘭氏陽性的需氧菌如多重耐藥的葡萄球菌和鏈球菌，革蘭氏陰性的微生物如流感噬血菌(H.influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrahlis)，以及厭氧微生物如類桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬，耐酸微生物如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和貪食分枝桿菌(Mycobacterium avium)。這些化合物特別有用，因為它們對已知與受滋病患者感染有關(guān)的微生物有效。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽，
其中G是
R1是a)H，b)NH2，c)NH-C1-4烷基，d)C1-4烷基，e)-OC1-4烷基，f)-SC1-4烷基，g)被1-3 F、1-2 Cl、CN或-COOC1-4烷基取代的C1-4烷基，h)C3-6環(huán)烷基，i)N(C1-4烷基)2或
A是
d)含有1-3個選自S、N和O的原子的5元雜芳基部分，
其中的5元雜芳基部分通過碳原子連接，其中的5元雜芳基部分還可以帶有與之稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，其中的雜芳基部分選擇性地被1-3個R48取代，e) 含有至少一個氮原子的6元雜芳基部分，其中的雜芳基部分通過碳原子連接，其中的6元雜芳基部分還可以帶有與之稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，其中的雜芳基部分選擇性地被1-3個R55取代，f) β-咔啉-3-基或通過6元環(huán)連接的中氮茚基，其選擇性地被1-3個R55取代，
或
其中R2是a)H，b)F，c)Cl，d)Br，e)C1-3烷基，f)NO2，或g)R2和R3合在一起是-O-(CH2)h-O-；R3是
a) -S(＝O)iR4，b) -S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，c) -SC(＝O)R7，d) -C(＝O)R8，e) -C(＝O)R9，f) -C(＝O)NR10R11，g) -C(＝NR12)R8，h) -C(R8)(R11)-OR13，i) -C(R9)(R11)-OR13，j) -C(R8)(R11)-OC(＝O)R13，k) -C(R9)(R11)-OC(＝O)R13，l) -NR10R11，m) -N(R10)-C(＝O)R7，n) -N(R10)-S(＝O)iR7，o) -C(OR14)(OR15)R8，p) -C(R8)(R16)-NR10R11，或q) 被一個或多個＝O在α位以外、-S(＝O)1R17、-NR10R11、C2-5鏈烯基或C2-5鏈炔基取代的C1-8烷基；R4是a) 被一個或多個鹵素、OH、CN、NR10R11或-CO2R13選擇性取代的C1-4烷基，b) C2-4鏈烯基，c) -NR16R18，d) -N3，e) -NHC(＝O)R7，f) -NR20C(＝O)R7，g) -N(R19)2，h) -NR16R19或i) -NR19R20，R5和R6相同或不同，是a) C1-2烷基，或b) R5和R6合在一起是-(CH2)k-；R7是被一個或多個鹵原子選擇性取代的C1-4烷基；R8是a) H，或b) 被一個或多個鹵原子或C3-8環(huán)烷基選擇性取代的C1-8烷基；R9是被一個或多個如下基團取代的C1-4烷基a) -S(＝O)R17，b) -OR13，c) -OC(＝O)R13，d) -NR10R11，或e) 被CHO選擇性取代的C1-5鏈烯基；R10和R11相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，或c) C3-8環(huán)烷基；R12是a) -NR10R11，b) -OR10；或c) -NHC(＝O)R10；R13是a) H，或b) C1-4烷基；R14和R15相同或不同，是a) C1-4烷基，或b) R14和R15合在一起是-(CH2)t-；R16是
a) H，b) C1-4烷基，或c) C3-8環(huán)烷基；R17是a) C1-4烷基，或b) C3-8環(huán)烷基；R18是a) H，b) C1-4烷基，c) C2-4鏈烯基，d) C3-8環(huán)烷基；e) -OR13或f) -NR21R22；R19是a) Cl，b) Br，或c) I；R20是生理可接受的陽離子；R21和R22相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，或c) -NR21R22合在一起是-(CH2)m-；其中R23和R24相同或不同，是a) H，b) F，c) Cl，d) C1-2烷基，e) CN，f) OH，
g) C1-2烷氧基，h) 硝基，或i) 氨基；Q是
m) 被X和Y選擇性取代的二嗪基，n) 被X和Y選擇性取代的三嗪基，o) 被X和Y選擇性取代的喹啉基，p) 被X和Y選擇性取代的喹喔啉基，q) 被X和Y選擇性取代的1，5-二氮雜萘基，
或，Q和R24合在一起是
其中Z1是a)-CH2-，b)-CH(R104)-CH2-，c)-C(O)-，或d)-CH2CH2CH2-；其中Z2是a)-O2S-，b)-O-，c)-N(R107)-，d)-OS-，或e)-S-；其中Z3是a)-O2S-，b)-O-，c)-OS-，或d)-S-；其中A1是a) H，或b) CH3；其中A2是a) H-，b) HO-，c) CH3-，d) CH3O-，e) R102O-CH2-C(O)-NH-f) R103O-C(O)-NH-，g) (C1-C2)烷基-O-C(O)-，h) HO-CH2-，i) CH3O-NH-，j) (C1-C3)烷基-O2C-k) CH3-C(O)-，l) CH3-C(O)-CH2-，
，或
A1和A2合在一起是
b)o＝，或
其中R102是a) H-，b) CH3，c) 苯基-CH2-，或d) CH3C(O)-；其中R103是a) (C1-C3)烷基-，或b) 苯基-；其中R104是a) H-，或b) HO-；其中R105是a) H-，或b) (C1-C3)烷基-，c) CH2＝CH-CH2-，或d) CH3-O-(CH2)2-；其中R106是a) CH3-C(O)-，b) H-C(O)-，c) Cl2CH-C(O)-，d) HOCH2-C(O)-，e) CH3SO2-，
g) F2CHC(O)-，
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-，
l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，或m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R107是a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，b)R103O-C(O)-，c)R108-C(O)-，
f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，g)R109-SO2-，
i)HO-CH2-C(O)-，j)R116-(CH2)2-，k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，m)NC-CH2-，或n)F2-CH-CH2-；其中R108是a)H-，b)(C1-C4)烷基，c)aryl-(CH2)p，d)ClH2C-，e)Cl2HC-，
f)FH2C-，g)F2HC-，或b)(C3-C6)環(huán)烷基；其中R109是a)-CH3，b)-CH2Clc)-CH2CH＝CH2，d)芳基；或e)-CH2CN；其中R110和R111彼此獨立地是a)H-，b)CH3-；或其中R112是a)H-，b)CH3O-CH2O-CH2-，或c)HOCH2-；其中R113是a)CH3-，b)HOCH2-，c)(CH3)2N-苯基，或d)(CH3)2N-CH2-；其中R114是a)HO-，b)CH3O-，
c) H2N-，d) CH3O-C(O)-O-，e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，f) 苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，g) HO-(CH2)2-O-，h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，ori) CH3O-CH2-O-；其中R113是a) CH3-，b) HOCH2-，c) (CH3)2N-苯基，或d) (CH3)2N-CH2-；其中R115是a) H-，或b) Cl-；其中R116是a) OH-，b) CH3O-，或c) F；B是含有一個氮原子和3個碳原子的不飽和4原子連接基團；M是a) H，b) C1-8烷基，c) C3-8環(huán)烷基，d) -(CH2)mOR13，或e) -(CH2)h-NR21R22；Z是a) O，b) S，或c) NM；W是
a) CH，b) N，或c) S或當(dāng)Z是NM時是0；Y是a) H，b) F，c) Cl，d) Br，e) C1-3烷基，或f) NO2；X是a) H，b) -CN，c) OR27，d) 鹵素，e) NO2，f) 四唑基，g) -SH，h) -S(＝O)iR4，i) -S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，j) -SC(＝O)R7，k) -C(＝O)R25，l) -C(＝O)NR27R28，m) -C(＝NR29)R25，n) -C(R25)(R28)-OR13，o) -C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，p) -C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28，q) -NR27R28，r) -N(R27)C(＝O)R7，s) -N(R27)-S(＝O)iR7，
t) -C(OR14)(OR15)R28，u) -C(R25)(R16)-NR27R26，或v) 被一個或多個鹵原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)iR7、-NR27R28、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基或C3-8環(huán)烷基取代的C1-8烷基；R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16和R17同上所定義；R25是a) H，b) 被一個或多個鹵原子、C3-8環(huán)烷基、被一個或多個-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-4烷基、NR27R28取代的C1-8烷基；或c) 被CHO或CO2R13選擇性取代的C2-5鏈烯基；R26是a) R28，或b) NR27R28；R27和R28相同或不同，是a) H，b) C1-8烷基，c) C3-8環(huán)烷基，d) -(CH2)mOR13，e) -(CH2)h-NR21R22，或f) R27和R28合在一起是-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)hCH(COR7)-或-(CH2)2N(CH2)2(R7)；R29是a) NR27R28；b) -OR27，或c) -NHC(＝O)R28；其中R30是
a) H，b) 被一個或多個鹵素選擇性取代的C1-8烷基，或c) 被一個或多個OH或C1-6烷氧基選擇性取代的C1-8烷基；其中E是a) NR39，b) -S(＝O)i，或c) O；R38是a) H，b) C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) 鹵素；R39是a) H，b) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，d) -CO2R40，e) -COR41，f) -C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，g) -S(＝O)2-C1-6烷基，h) -S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或i) -C(＝O)j-Het；R40是a) H，b) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) (CH2)q-OR42；R41是a) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，
b) -(CH2)q-芳基，或c) (CH2)q-OR42；R42是a) H，b) C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) -C(＝O)-C1-6烷基；芳基是a) 苯基，b) 吡啶基，或c) 萘基；a至c可以被一個或多個鹵素、-CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或或C1-6烷硫基選擇性取代；其中R43是a) H，b) C1-2烷基，c) F，或d) OH；R44是a) H，b) CF3，c) 被一個或多個鹵素選擇性取代的C1-3烷基，d) 被一個或多個鹵素選擇性取代的苯基，e) R44和R45合在一起是下式的5元、6元或7元環(huán)，
或f) 當(dāng)R46是吸電子基團時，R44和R45合在一起是-(CH2)k-；R45和R46相同或不同，是a) 吸電子基團，b) H，c) CF3，d) 被一個鹵素選擇性取代的C1-3烷基，e) 苯基，條件是R45或R46中至少有一個是吸電子基團，或f) R45和R46合在一起是下式的5元、6元或7元環(huán)，
U是a) CH2，b) O，c) S，或d) NR47；R47是a) H，或b) C1-5烷基；其中R48是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；?，l)-NR49R50，m) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR49R50選擇性取代的C1-6烷基，n) 被一個或兩個R51選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，o) 被一個或兩個R51選擇性取代的苯基，p) 被一個或兩個R51選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團，或q)
R49和R50相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，c) C5-6環(huán)烷基，或d) R49和R50與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3?；x擇性取代，包括在額外的氮原子上；R51是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，
i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；琹) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR49R50選擇性取代的C1-6烷基，m) 苯基n) -C(＝O)NR52R53，o) -NR49R50，p) -N(R52)(-SO2R54)，q) -SO2-NR52R53，或r) -S(＝O)iR54；R52和R53相同或不同，是a) H，b) C1-6烷基，或c) 苯基；R54是a) C1-4烷基，或b) 被C1-4烷基選擇性取代的苯基；其中R55是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；琭) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；琹) -NR56R57，m) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR56R57選擇性取代的C1-6烷基，n) 被一個或兩個R58選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，o) 被一個或兩個R58選擇性取代的苯基，p) 被一個或兩個R58選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團，或q)
R56和R57相同或不同，是a) H，b) 甲酰基，c) C1-4烷基，d) C1-4?；琫) 苯基，f) C3-6環(huán)烷基，或g) R56和R57與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3?；x擇性取代，包括在額外的氮原子上；R58是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，
f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；琹) 苯基，m) 被OH、疊氮基、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR66R66、-SR67、-O-SO2R68或
選擇性取代的C1-6烷基，n) -C(＝O)NR59R60，o) -NR56R57，p) -N(R59)(-SO2R54)，q) -SO2-NR59R60，r) -S(＝O)iR54，s) -CH＝N-R61，或t) -CH(OH)-SO3R64；R54同上所定義；R59和R60相同或不同，是a) H，b) C1-6烷基，c) 苯基，或d) 甲苯基；R61是a) OH，
b) 芐氧基，c) -NH-C(＝O)-NH2，d) -NH-C(＝S)-NH2，或；e) -NH-C(＝NH)-NR62R63；R62和R63相同或不同，是a) H，或b) 被苯基或吡啶基選擇性取代的C1-4烷基；R64是a) H，或b) 鈉離子；R65和R66相同或不同，是a) H，b) 甲?；琧) C1-4烷基，d) C1-4酰基，e) 苯基，f) C3-6環(huán)烷基，或g) R65和R66與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3?；x擇性取代，包括在氮原子上選擇性取代；h) -P(O)(OR70)(OR71)，或i) -SO2-R72；R67是
或
R68是C1-3烷基；R69是a) C1-6烷氧羰基，或b) 羧基；R70和R71相同或不同，是a) H，或b) C1-3烷基；R72是a) 甲基，b) 苯基，或c) 甲苯基；其中K是a) O，或b) S；R73、R74、R75、R76和R77相同或不同，是a) H，b) 羧基，c) 鹵素，d) -CN，e) 巰基，f) 甲酰基，g) CF3，h) -NO2，i) C1-6烷氧基，j) C1-6烷氧基羰基，k) C1-6烷硫基，l) C1-6?；?，
m) -NR78R79，n) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[對-NHC(＝O)CH3]選擇性取代的C1-6烷基，o) 被R51選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，p) 被R51選擇性取代的苯基，q) 被R51選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團；R51同上所定義；R78和R79相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，c) 苯基，或d) R78和R79與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3?；x擇性取代，包括在額外的氮原子上；其中T是a) O，b) S，或c) SO2；R75、R76和R77同上所定義；R80是a) H，b) 甲?；?，c) 羧基，d) C1-6烷氧羰基，e) C1-8烷基，f) C2-8鏈烯基，
其中的取代基(e)和(f)可以被OH、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6?；1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基或被鹵素選擇性取代的苯基選擇性取代，g) 含有6-10個碳原子的芳族基團，該基團可以選擇性地被羧基、鹵素、-CN、甲?；F3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基選擇性取代，h) -NR81R82，i) -OR90，j) -S(＝O)i-R91，k) -SO2-N(R92)(R93)，或l) 下式的基團R81和R82相同或不同，是a) H，b) C3-6環(huán)烷基，c) 苯基，d) C1-6?；?，e) 被OH、可被OH取代的C1-6烷氧基、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元芳族雜環(huán)基團、被OH、CF3、鹵素、-NO2、C1-4烷氧基、-NR83N84選擇性取代的苯基或
選擇性取代的C1-8烷基，
或
V是a) O，b) CH2，或c) NR87；R83和R84相同或不同，是a) H，或b) C1-4烷基；R85是a) OH，b) C1-4烷氧基，或c) -NR88R89；R86是a) H，或b) 被吲哚基、OH、巰基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH選擇性取代的苯基、-C(＝O)-NH2、-CO2H或-C(＝NH)-NH2選擇性取代的C1-7烷基；R87是a) H，b) 苯基，或c) 被OH選擇性取代的C1-6烷基；R88和R89相同或不同，是a) H，b) C1-5烷基，c) C3-6環(huán)烷基，或d) 苯基；R90是a) 被C1-6烷氧基或C1-6羥基、C3-6環(huán)烷基、選擇性與苯環(huán)稠合的含有1-3個氮原子的6元芳族雜環(huán)基團選擇性取代的C1-8烷基，所述芳族雜環(huán)基團又可以被一個或兩個-NO2、CF3、鹵素、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5?；〈?；b)
c) 苯基，或d) 吡啶基；R91是a) C1-16烷基，b) C2-16鏈烯基，其中的取代基(a)和(b)可以被C1-6烷氧羰基或含有1-3個選自S、N和O的原子的5、6或7元芳族雜環(huán)基團選擇性取代，c)含有6-10個碳原子的芳族基團，或d)含有1-3個選自S、N和O的原子的5、6、7元芳族雜環(huán)基團，其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、鹵素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基選擇性取代；R92和R93相同或不同，是a) H，b) 苯基，c) C1-6烷基，或d) 芐基；R94和R95相同或不同，是a) H，b) OH，
c) -NR83R84選擇性取代的C1-6烷基，或d) R94和R95合在一起是＝O；R96是a) 含有6-10個碳原子的芳族基團，b) 選擇性與苯環(huán)稠合的含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元芳族雜環(huán)基團，其中的取代基(a)和(b)可以被一個或三個-NO2、CF3、鹵素、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；c) 嗎啉基，d) OH，e) C1-6烷氧基，f) -NR83R84，g) -C(＝O)-R97，或
R97是a) 嗎啉基，b) OH，或c) C1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；條件是n和p的總和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。發(fā)明詳述本發(fā)明的新化合物可以通過本領(lǐng)域已知的的合成方法，用已知化合物和噁唑烷酮、異噁唑啉和丁內(nèi)酯的中間體制備。本發(fā)明的硫酰胺可以通過將相應(yīng)的酰胺與Lawesson’s試劑反應(yīng)制備。
以下出版物中公開的化合物是制備本發(fā)明化合物的適宜中間體，在此將這些化合物引入本文作為可以轉(zhuǎn)變成目的硫代羰基衍生物的適宜化合物的參考。
美國專利5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950和5,523,403。
PCT申請和公開號PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130；和PCT/US96/00718，WO96/23788。
將噁唑烷酮環(huán)上帶有CH2NH2的各種中間體轉(zhuǎn)變成CH2NH-C(S)-CH3的化學(xué)轉(zhuǎn)變方法參見Hartke，K.，Barrmeyer，S.，J.prakt.Chem.1996，338，251-6。同樣，將CH2NHC(＝O)CH3轉(zhuǎn)變成CH2NHC(S)NHCH3參見Cava，M.P.；Levinson，M.I.，Lawesson’s試劑的硫化反應(yīng)，四面體1985，41，5061-87。
對于本發(fā)明，各種含烴基團的碳含量用表明該基團中碳原子的最小和最大數(shù)量的前綴表示，也就是說，前綴Ci-j表示碳原子數(shù)從整數(shù)“i”到整數(shù)“j”，包括端值。因此，C1-4烷基是指1-4個碳原子的烷基(包括端值)，或甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-2烷基”、“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-5烷基”、“C1-6烷基”、“C1-8烷基”和“C1-16烷基”分別是指含有1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-8個或1-16個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C2-4鏈烯基”、“C2-5鏈烯基”、“C2-8鏈烯基”、“C2-14鏈烯基”和“C2-16鏈烯基”分別是指含有2-4個、2-5個、2-8個、2-14個或2-16個碳原子的帶有至少一個雙鍵的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、壬烯基、壬二烯基、壬三烯基、十一碳烯基、十一碳二烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C2-5鏈炔基”、“C2-8鏈炔基”和“C2-10鏈炔基”分別是指含有2-5個、2-8個或2-10個碳原子的帶有至少一個叁鍵的鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、辛三炔基、壬炔基、壬二炔基、壬三炔基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C3-4環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-6環(huán)烷基”和“C3-8環(huán)烷基”分別是指含有3-4個、3-6個、5-6個或3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-4烷氧基”、“C1-6烷氧基”和“C1-8烷氧基”分別是指含有1-4個、1-6個或1-8個碳原子并且連接在氧原子上的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-6烷基氨基”和“C1-8烷基氨基”分別是指含有1-6個或1-8個碳原子并且連接在氨基部分上的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基或辛氨基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-6二烷基氨基”和“C1-8二烷基氨基”分別是指各含有1-6個或1-8個碳原子并且連接在一個氨基上的兩個烷基，例如二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲基庚基氨基、二庚氨基或二辛氨基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-3酰基”、“C1-4酰基”、“C1-5酰基”、“C1-6?；?、“C1-8?；焙汀癈2-8酰基”分別是指帶有1-3個、1-4、1-5個、1-6個、1-8個或2-8個碳原子的烷基的羰基。
術(shù)語“C1-4烷氧羰基”、“C1-6烷氧羰基”和“C1-8烷氧羰基”分別是指帶有1-4個、1-6個或1-8個碳原子的烷基的酯基。
術(shù)語“C1-8烷基苯基”是指被至少一個苯基取代的含有1-8個碳原子的烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C2-8鏈烯基苯基”是指被至少一個苯基取代的、帶有至少一個雙鍵的1-8個碳原子的鏈烯基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-8烷基吡啶基”是指被至少一個吡啶基取代的含有1-8個碳原子的烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-8羥基”是指連接在羥基上的含有1-8個碳原子的烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-8烷基磺酰基”是指連接在SO2部分上的含有1-8個碳原子的烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“C1-6烷硫基”是指連接在硫原子上的含有1-6個碳原子的烷基及其異構(gòu)體形式。
術(shù)語“Het”是指含有一個或多個氧、氮和硫的5-10元飽和、不飽和或芳香的雜環(huán)基團，例如吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-二氮雜萘基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4，5-二氫噁唑、1，2，3-噁噻茂(oxathiole)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并異噻唑、苯并異噁唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-氧雜噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-異吲哚基、7-氧代-2-異吲哚基、1-嘌呤基、3-異噻唑基、4-異噻唑基和5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-硫雜三唑、1，2，4-二噻唑酮。如果適當(dāng)?shù)脑?，這些基團均可被取代。
術(shù)語鹵素指氟、氯、溴或碘。
如果適當(dāng)?shù)脑挘景l(fā)明的化合物可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成鹽。
術(shù)語“可藥用鹽”是指可用于將本發(fā)明的化合物進行給藥的酸加成鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、富馬酸鹽等。這些鹽可以是水合形式的。
當(dāng)Q是下式的結(jié)構(gòu)時
雜環(huán)中的虛線表示該鍵可以是單鍵或是雙鍵。當(dāng)虛線表示雙鍵時，R39基團不存在。
本發(fā)明的式I化合物在異噁唑啉環(huán)的C5位含有手性中心，因此存在兩種對映體或兩種對映體的外消旋混合物。本發(fā)明涉及兩種對映體以及含有兩種對映體的混合物。此外，根據(jù)所含的取代基，在A或R1基團中也可以存在另外的手性中心和其它異構(gòu)形式，本發(fā)明包括這些基團的所有可能的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體形式。
本發(fā)明的化合物可用于治療人類和其它溫血動物的微生物感染，胃腸外和口服給藥均可。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與固體或液體可藥用載體以及任選地與可藥用輔劑和賦形劑按照常規(guī)技術(shù)混合進行制備。固體形式的組合物包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是能夠起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封劑功能的至少一種物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素材料、低熔點的蠟、可可脂等。液體形式的組合物包括溶液、混懸液和乳液。例如，可以提供本發(fā)明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇體系的溶液，所述體系中可以選擇性地含有適宜的常規(guī)著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
優(yōu)選采用常規(guī)技術(shù)制備含有有效量或適宜量活性成分、即本發(fā)明化合物的單位劑量形式的藥物組合物。
藥物組合物及其單位劑量形式中的活性成分、即本發(fā)明化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用、具體化合物的效力、所需的濃度而在寬的范圍內(nèi)改變。通常，活性成分的量可以在組合物重量的0.5％-90％的范圍內(nèi)改變。
在治療或?qū)箿匮獎游锛毦腥镜膽?yīng)用中，可將化合物或其藥物組合物以能夠達到并保持一定濃度(即在進行治療的動物中可以有效抗菌的活性成分的量或血液濃度)的劑量口服和/或胃腸外給藥。通常，活性成分的所述抗菌有效量可以在約0.1-約100、更優(yōu)選約3.0-約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)改變。應(yīng)當(dāng)理解，該劑量隨患者的需要、所治療的細菌感染的嚴(yán)重程度以及所用的具體化合物而改變。此外，還應(yīng)理解，初始給藥劑量可以高于上限以便迅速達到所需的血液濃度，或者使初始劑量小于最佳劑量并在治療過程中根據(jù)具體情況逐漸增加每日劑量。如需要，還可將每日劑量分成多個劑量進行給藥，例如每天2-4次。
當(dāng)將本發(fā)明化合物進行胃腸外給藥、即通過注射給藥時，可以通過例如靜脈內(nèi)注射或通過其它胃腸外給藥途徑進行給藥。用于胃腸外給藥的藥物組合物通常含有溶于可藥用液體載體的可藥用量的化合物或可溶性鹽(酸加成鹽或堿鹽)，所述液體載體是，例如注射用水和可以提供適當(dāng)緩沖的等滲溶液(例如pH約3.5-6的溶液)的緩沖液。適宜的代表性緩沖劑包括，例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸。本發(fā)明的化合物通常在載體中具有足夠的溶解度，足以提供在約1mg/ml-約400mg/ml溶液范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的可注射濃度。得到的液體藥物組合物可以進行給藥以達到上述的抗菌有效劑量。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物以固體和液體劑量形式口服給藥。MIC試驗方法試驗化合物的體外MIC通過常規(guī)的瓊脂稀釋方法測定。在優(yōu)選的溶劑、通常是DMSO∶H2O(1∶3)中制備各類似物的藥物儲備液。用1.0ml無菌蒸餾水制備各樣品的2倍稀釋液。向1.0ml藥物等份液中加入9毫升熔融的Mueller Hinton瓊脂培養(yǎng)基。將添加了藥物的瓊脂混合，倒入15×100mm陪替氏培養(yǎng)皿中，固化并在保溫前進行干燥。
將各試驗微生物的小瓶在液氮冷凍庫的氣相中保持冷凍。將試驗培養(yǎng)物在適于微生物的培養(yǎng)基中于35℃生長過夜。用無菌藥簽收集菌落，在胰酶解大豆酪蛋白肉湯(TSB)中制備細胞懸浮液達到0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)的濁度。在TSB中制備各懸浮液的1∶20稀釋液。將含有含藥物瓊脂的培養(yǎng)皿用Steers replicator接種0.001ml細胞懸浮液，使每個點含有約104-105個細胞。將培養(yǎng)皿于35℃保溫過夜。
保溫后，讀取并記錄最低抑制濃度(MICμg/ml)，即抑制可見的微生物生長的最低藥物濃度。
數(shù)據(jù)如表I和II所示。表I
*不是本發(fā)明的化合物表I(續(xù))
*不是本發(fā)明的化合物表I(續(xù))
SAUR金黃色葡萄球菌SEPI表皮葡萄球菌EFAE糞腸球菌SPNE肺炎鏈球菌SPYO釀膿鏈球菌*不是本發(fā)明的化合物表II
表II(續(xù))
KeySAUR9213金黃色葡萄球菌SEPI30593 表皮葡萄球菌EFAE12712 屎腸球菌SPNE9912肺炎鏈球菌SPYO152 釀膿鏈球菌HINF30063 流感嗜血桿菌MCAT30610 粘膜炎莫拉氏菌EFAE9217糞腸球菌如反應(yīng)路線1所示，本發(fā)明化合物的中間體II也是以上引入本文作為參考的噁唑烷酮專利和公開的專利申請中所公開的中間體。本發(fā)明的中間體IV是以上引入本文作為參考的噁唑烷酮專利和公開的專利申請中的最終產(chǎn)物(實施例)。
如反應(yīng)路線1，步驟1所示并在實施例5中所描述的，異硫氰酸酯III可以方便地通過將胺中間體(II)與1，1’-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮在溶劑如二氯甲烷中于0-25℃下反應(yīng)制得。然后可以按照步驟2所示通過將III與氨或適宜的伯胺在溶劑如1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中于0-50℃下反應(yīng)制備硫脲(Ia，R’＝H，烷基1-4)。或者，按照實施例6的描述和步驟3所示，可以通過將II與適宜的異硫氰酸酯(R’-N＝C＝S)在溶劑如四氫呋喃中于0-50℃下反應(yīng)制備硫脲。硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基1-4)通過將II與適宜的二硫酯(R′″S-C(＝S)-R″)按照步驟4所示及實施例4的描述反應(yīng)進行制備。該反應(yīng)在水-醇性溶劑中、在等當(dāng)量堿金屬氫氧化物的存在下于0-50℃下進行。該反應(yīng)可以用堿金屬氟化物催化，特別是當(dāng)R′″是甲基或乙基時。
II與R″′-S-C(S)-R″′(R″′＝CH3，C2H5)生成Ib(步驟4)的反應(yīng)還可以在叔胺堿如三乙胺的存在下、在溶劑如THF、二氧六環(huán)或二氯甲烷中于10-50℃下進行，反應(yīng)時間為3-48小時。
當(dāng)R上的取代基可以耐受反應(yīng)條件時(參見，例如實施例1-3)，硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基1-4)還可以通過將適宜的酰胺中間體(IV)與試劑如2，4-二(對甲氧基苯基)-1，3-二硫雜二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)在1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯或四氫呋喃中于60-110℃下反應(yīng)；與十硫化磷和碳酸鈉在四氫呋喃中于20-50℃下反應(yīng)[Brillon，D.，合成通訊，20，3085(1990)]或與十硫化磷和氟化鈉在1，2-二甲氧基乙烷中于20-50℃下反應(yīng)[Hartke，K.，Gerber，H.-D.，J.Prakt.Chem.，338.763(1996)]方便地制得(步驟5)。
化合物Ic通過將II首先與二硫化碳和叔胺堿如三乙胺在含有水和甲醇、乙醇或異丙醇的溶劑混合物中于10-50℃反應(yīng)5-24℃進行制備(步驟6)。將形成的中間體與烷基化試劑(R″″X其中X表示溴、碘、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)于0-30℃下反應(yīng)得到化合物Ic。在步驟7中，將化合物Ic與堿金屬烷氧化物如甲醇鈉或乙醇鉀在相應(yīng)的醇溶劑中反應(yīng)。該反應(yīng)在醇的回流溫度下進行1-24小時。
反應(yīng)路線1
為了更完整地說明本發(fā)明的性質(zhì)和實施本發(fā)明的方式，提供如下實驗實施例。實施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(I)
氮氣下，將攪拌中的II(PCT/US94/08904，3.37g，10.0mmol)在無水二氧六環(huán)(100mL)中的混合物用Lawesson’s試劑(4.04g，10.0mml)處理，在1小時內(nèi)加熱至回流并回流1.5小時。通過硅膠TLC用10％MeOH-CHCl3監(jiān)測反應(yīng)的結(jié)束。將其在室溫保持18小時，然后真空濃縮。將殘余物進行層析分離，用含有10-15％丙酮的丙酮-二氯甲烷混合物洗脫得到產(chǎn)物，將其用丙酮-己烷結(jié)晶得到1mp 157.5-158.5℃；HRMS C16H2OFN3O3S(M+)的理論值353.1209；實測值353.1212。元素分析C16H2OFN3O3S的計算值C，54.38；H，5.38；N，11.89；S，9.07.。實測值C，54.21；H，5.58；N，11.78；S，8.93。實施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(2)
根據(jù)制備1的實施例1，將21(PCT/US97/01970)與Lawesson’s試劑在回流的二氧六環(huán)中反應(yīng)得到2mp 222-223℃；HRMSC19H24FN6O2S2(M+H+)的理論值451.1386；實測值451.1381。實施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-味唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)步驟A(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(32)。
氮氣氛下，將攪拌的31(Case 4780.P CP，0.349g，1.00mmol)在1∶1 EtOH∶H2O(5mL)中的懸浮液用氰化鉀(0.130g，2.00mmol)和碳酸銨(0.701g，7.30mmol)處理，于55-60℃加熱5小時15分鐘，然后于室溫保持17小時15分鐘。然后將其進行硅膠層析，用含5-20％MeOH和0.5％NH4OH的MeOH-NH4OH-CHCl3混合物洗脫得到0.280g 32HRMS計算值C19H22FN5O5419.1605(M+)；實測值419.1613；元素分析計算值C19H22FN5O5·1H2OC，52.17；H，5.53；N，16.01。實測值C，52.44；H，5.30；N，16.11。步驟B(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)。
氮氣氛下，將攪拌中的32(0.210g，0.500mmol)的二氧六環(huán)(5.0mL)懸浮液用Lawesson’s試劑(0.202g，0.500mmol)處理，回流4小時并真空濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用含1-10％MeOH和0.1-0.5％NH4OH的MeOH-NH4OH-CHCl3混合物洗脫，將得到的產(chǎn)物用MeOH-CHCl3-EtOAc結(jié)晶得到0.0491g 3mp 218.5℃；HR FAB MS理論值C19H22FN5O4S(M+)435.1376；實測值435.1370。元素分析計算值C19H22FN5O4S·0.5H2OC，51.34；H，5.21；N，15.76。實測值C，51.69；H，5.00；N，15.25。實施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(4)。
將41(148mg，0.500mmol)和0.97M KOH(0.515mL)在無水乙醇(5mL)中的溶液加入到二硫代乙酸乙酯(57μL，0.50mmol)和氟化鈉(20mg，0.47mmol)在無水乙醇(5mL)中的溶液中，并將該混合物室溫放置3小時40分鐘。1小時55分鐘后，補加二硫代乙酸乙酯(5μL)并在3小時55分鐘后向混合物中補加0.97 M KOH(40mL)和氟化鈉(6mg)。用硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)，用10％MeOH-CHCl3和30％丙酮-CH2Cl2展開。主要產(chǎn)物在TLC中的Rf與4的相同。實施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(5)步驟A
氮氣氛下，將51(PCT/US94/08904，2.07g，7.00mmol)的CH2Cl2溶液于30分鐘內(nèi)滴加到冰冷的、攪拌中的1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.95g，8.40mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中。將混合物緩慢升溫至室溫并保持18小時。然后，將其用CH2Cl2稀釋，用水和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10％乙腈-CH2Cl2洗脫得到1.60g異硫氰酸酯HRMS理論值C15H16FN3O3S(M+)337.0896；實測值337.0888。步驟B
向攪拌中的步驟I產(chǎn)物(1.00g，2.96mmol)的THF(10mL)溶液中通入無水氨氣氣泡7分鐘，將該混合物室溫放置3小時25分鐘然后真空濃縮。將殘余物用丙酮-己烷結(jié)晶得到0.861g 5mp 199-199.5℃；MS m/z 354(M+)。元素分析計算值C15H19FN4O3SC，50.84；H，5.40；N，15.81。實測值C，50.87；H，5.39；N，15.72。實施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲(6)。
將攪拌中的異硫氰酸甲酯(93mg，1.27mmol)的THF溶液用61(295mg，1.00mmol)處理，室溫放置18小時，然后真空濃縮。將殘余物用EtOAc-己烷重結(jié)晶得到246mg 6mp 158-160℃MS m/z368(M+)。元素分析計算值C16H21FN4O3SC，52.16H，5.74N.15.21。實測值C.52.20；H.5.85；N，15，17。實施例7(S)-順-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙硫酰胺
步驟1在40磅/平方英寸氫氣氛下，將(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(4.50g，可以按照國際公開號WO 97/09328中公開的方法制得)和氧化鉑(697mg)的混合物在甲醇(164mL)中于Parr裝置上振蕩18小時。然后用硅藻土濾除催化劑，將濾液減壓濃縮并將殘余物進行硅膠層析(230-400目，350g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97-7/93)梯度洗脫。收集TLC中Rf＝0.44(甲醇/氯仿，10/90)的餾份并濃縮得到(S)-順-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺，mp 203-204℃。步驟2將步驟1制得的化合物(2.50g)和鹽酸羥胺(2.36g)的混合物在吡啶(30.6mL)和乙醇(3.4mL)中、在帶螺旋蓋的小瓶中于100℃攪拌22小時，然后室溫攪拌16小時，在此期間內(nèi)補加鹽酸羥胺(944mg)和吡啶(4mL)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(50mL)稀釋，用碳酸鈉固體調(diào)至pH 11并用甲醇/二氯甲烷(10/90，5×100mL)萃取。將合并的有機相減壓濃縮，將粗產(chǎn)物進行硅膠層析(230-400目，150g)，用甲醇/二氯甲烷(6/94-10/90)梯度洗脫。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的餾份得到(S)-順-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 159-161℃。步驟3氮氣氛下，將二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化鈉(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步驟2制得的(S)-順-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氫氧化鉀水溶液(1M，0.92mL)的混合物在乙醇(46mL)中的溶液處理。將形成的溶液室溫攪拌4小時，然后用二氯甲烷(150mL)稀釋并用水(50mL)、硫酸氫鉀水溶液(1M，50mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚研制并過濾得到標(biāo)題化合物，mp 176-177℃(分解)。實施例8(S)-順-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步驟10℃及氮氣氛下，將1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(235mg，1.01mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液用實施例7，步驟2制得的(S)-順-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(275mg，0.843mmol)的無水二氯甲烷(34mL)溶液于30分鐘內(nèi)處理。將形成的混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫攪拌1小時，然后用二氯甲烷(40mL)稀釋，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物進行硅膠層析(70-230目，20g)，用乙腈/二氯甲烷(40/60)洗脫，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中Rf＝0.07的餾份并濃縮得到(S)-順-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異氰硫基甲基-2-噁唑烷酮，mp 187-190℃(分解)。
步驟20℃及氮氣氛下，將(S)-順-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異氰硫基甲基-2-噁唑烷酮(步驟1，290mg，0.787mmol)的無水四氫呋喃(39mL)溶液用氨氣流(通入氣泡)處理5分鐘。將反應(yīng)容器密封，將形成的混合物于0℃攪拌1小時。于氮氣流下除去過量的氨，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp 206-208℃(分解)。實施例9(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺
步驟1可通過催化氫化在催化劑和溶劑的存在下將(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(公開于國際公開號WO 97/09328)還原成相應(yīng)的順-和反-亞砜。或者，可將該反應(yīng)的硫化物副產(chǎn)物用氧化劑如NaIO4或間-氯過氧苯甲酸在溶劑中氧化得到順-和反-亞砜。異構(gòu)體混合物可以通過層析方法分離出反-亞砜，mp 211-212℃(分解)。將反-亞砜(S)-反-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺(0.90g)和鹽酸羥胺(0.85g)的混合物在吡啶(11.0mL)和乙醇(1.2mL)中、在螺旋蓋的小瓶中于100℃攪拌23小時，然后室溫攪拌19小時，在此過程中補加鹽酸羥胺(340mg)和吡啶(1mL)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用飽和碳酸鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)稀釋并用甲醇/二氯甲烷(10/90，6×100mL)萃取。將合并的有機相減壓濃縮，粗產(chǎn)物進行硅膠層析(230-400目，45g)，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5-10/90)梯度洗脫。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的餾份并濃縮得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 138-140℃。
步驟2氮氣氛下，將二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化鈉(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步驟1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氫氧化鉀水溶液(1M，0.92mL)在乙醇(46mL)中的混合物處理。將形成的溶液室溫攪拌17小時，然后用二氯甲烷(150mL)稀釋，用水(2×50mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物進行硅膠層析(230-400目，35g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脫，收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.56的餾份并濃縮，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp 193-194℃(分解)。實施例10(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步驟10℃及氮氣氛下，將1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(192mg，0.827mmol)的無水二氯甲烷(8.3mL)溶液用實施例9，步驟1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(225mg，0.689mmol)的無水二氯甲烷(28mL)溶液于30分鐘內(nèi)處理。將形成的混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫攪拌40分鐘，然后用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物進行硅膠層析(32-63mm，40g)，用乙腈/二氯甲烷(30/70-60/40)在15磅/平方英寸氮氣下梯度洗脫，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中Rf＝0.12的餾份并濃縮得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 165-167℃。
步驟20℃及氮氣氛下，將(S)-反-3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步驟1，230mg，0.624mmol)的無水四氫呋喃(31.2mL)溶液用氨氣流(通入氣泡)處理5分鐘。將反應(yīng)容器密封，將形成的混合物于0℃攪拌1小時。于氮氣流下除去過量的氨，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚研制得到標(biāo)題化合物，mp 209-210℃(分解)。實施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺
步驟1從實施例7，步驟1制得的(S)-順-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺開始，按照步驟2的一般方法，用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S，S-二氧化物(公開于國際公開號WO 97/09328)代替(S)-順-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，制得產(chǎn)物(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp194℃(分解)。
步驟2氮氣氛下，將二硫代乙酸乙酯(100mL，0.876mmol)和氟化鈉(37mg，0.876mmol)的乙醇(8.8mL)溶液用步驟1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.876mmol)和氫氧化鉀水溶液(1M，0.88mL)在乙醇(43.8mL)中的混合物處理。將形成的混合物室溫攪拌26小時，在此過程中補加二硫代乙酸乙酯(50mL，0.438mmol)、氟化鈉(19mg，0.438mmol)、氫氧化鉀水溶液(1M，0.44mL)和乙醇(3.0mL)，然后用二氯甲烷(150mL)稀釋，用水(50mL)、硫酸氫鉀水溶液(1M，50mL)和鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp 186-187℃(分解)。實施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步驟10℃及氮氣氛下，將1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(304mg，1.31mmol)的無水二氯甲烷(13mL)溶液用實施例11，步驟1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(375mg，1.09mmol)的無水二氯甲烷(88mL)溶液于30分鐘內(nèi)處理。將形成的混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷(40mL)稀釋，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物進行硅膠層析(230-400目，45g)，用乙腈/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脫，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，20/80)中Rf＝0.64的餾份并濃縮得到(S)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 158-162℃(分解)。
步驟20℃及氮氣氛下，將(S)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-異硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步驟1，380mg，0.988mmol)的無水四氫呋喃(49mL)溶液用氨氣流(通入氣泡)處理5分鐘。將反應(yīng)容器密封，將形成的混合物于0℃攪拌1小時。于氮氣流下除去過量的氨，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp 196-198℃(分解)。實施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺(7)。
氮氣氛下，將攪拌中的乙酸酐(0.23mL，0.0024mol)和95-97％甲酸(0.10mL，0.0027mol)的混合物于50-55℃加熱2小時，冷卻至室溫，于2分鐘內(nèi)分批加入398(0.45g，0.0015mol)。將該懸浮液室溫放置4小時，然后將得到的溶液用乙醚(1mL)處理并室溫放置18小時。將混合物用乙醚(10mL)稀釋，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到0.38g 69MS(ES)m/z 324(M+H+)，346(M+Na+)；1HNMR(300mHz，CDCl3)d 3.08(m，4H)，3.72(m，2H)，3.77(d，d，1H)，3.89(m，4H)，4.04(t，1H)，4.80(m，1H)，6.33(s，1H)，7.05(m，2H)，7.45(d，d，1H)，8.27(s，1H)。
氮氣氛下，將攪拌中的6(0.38g，0.00118mol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液用4(0.51g，0.00126mol)處理，在30分鐘內(nèi)加熱至回流并于該溫度保持90分鐘。然后將其在氮氣流下蒸發(fā)。將殘余物進行硅膠層析，用1.25％MeOH-CH2Cl2洗脫，將略微不純的產(chǎn)物重新進行硅膠層析，用25％EtOAc-CH2Cl2洗脫。將得到的產(chǎn)物用EtOAc-甲基叔丁基醚結(jié)晶得到0.114g 7mp 150-155℃(分解)；IR(DRIFT)3322，1752cm-1；MS(ES)m/z 340(M+H+)，362(M+Na+)；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.94(t，2H)，4.12(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.33(d，1H)，10.59(s，1H)。元素分析計算值C15H18FN3O3SC，53.08；H，5.35；N，12.38。實測值C，53.02；H，5.44；N，12.36。實施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺(9)。
氮氣氛下，向冰冷的、攪拌中的398(0.395g，0.00134mol)和三乙胺(0.186mL，0.0027mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于2分鐘內(nèi)滴加丙酰氯(0.128mL，0.00147mol)的CH2Cl2(3mL)溶液。將該混合物在冰浴中放置20分鐘，然后室溫放置1小時。然后將其用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物(8)9不經(jīng)進一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。
氮氣氛下，向前一步反應(yīng)中得到的產(chǎn)物(8)和二氧六環(huán)(20mL)的混合物中于1分鐘內(nèi)分批加入Lawesson’s試劑(0.58g，0.0014mol)并回流2小時，然后將其濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用2％MeOH-CHCl3洗脫并將產(chǎn)物用甲基叔丁基醚結(jié)晶得到0.259g 9mp138-139℃；MS(ES)m/z 368(M+H+)，390(M+Na+)；IR(DRIFT)3284，3266，1748，1744cm-1；[a]24D+20°(MeOH)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.12(t，3H)，2.56(q，2H)，2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.90(t，2H)，4.11(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，10.30(寬s，1H)。元素分析計算值C17H22FN3O3SC，55.57；H，6.03；N，11.44。實測值C，55.68；H，6.21；N，11.37。實施例15(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺(11)。
氮氣氛下，向攪拌中的39(1.54g，5.2mmol)和三乙胺(750mg，7.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于15分鐘內(nèi)滴加氯代乙酰氯(465mL，5.8mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液并保持在室溫18小時。然后將其用飽和NaHCO3和稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行快速硅膠層析，用20-30％丙酮-GH2Cl2洗脫得到1.49g 109，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。
氮氣氛下，將攪拌中的10(0.371g，1.0mmol)和Lawesson’s試劑(0.420mg，1.04mmol)的混合物在二氧六環(huán)(10mL)中回流2小時，然后減壓濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用3-10％丙酮-CH2Cl2洗脫得到0.143g 11MS(CI)m/z 388(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.07(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.88(m，4H)，4.04(m，1H)，4.12(t，1H)，4.35(m，1H)，4.61(s，2H)，4.98(m，1H)，6.96(t，1H)，7.08(d，d，1H)，7.44(d，d，1H)，8.69(s，1H)。元素分析計算值C16H19ClFN3O3SC，49.55；H，4.94；N，10.83。實測值C，49.38；H，5.20；N，10.27。實施例16(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺(13)。
將冰冷的、攪拌中的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(640mL，4.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟乙酸酐(325mL，2.3mmol)處理并在冰浴中保持10分鐘，然后升溫至室溫。用硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)，用30％丙酮-CH2Cl2展開。3天(64mL/125mL)、4天(100mL/220mL)和6天(325mL/1.0mL)后補加三氟乙酸酐和三乙胺。最后一次加料1小時后反應(yīng)結(jié)束，將其與CH2Cl2混合，用水和稀氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將固體殘余物用丙酮-庚烷重結(jié)晶得到0.566g 12mp 161-164℃(分解)；MS(EI)m/z 391(M+).元素分析計算值C16H17F4N3O4C，49.11；H，4.38；N，10.74。實測值C，48.99；H，4.56；N，10.73。
氮氣氛下，將攪拌中的12(0.391g，1.0mmol)和Lawesson’s試劑(0.422g，1.1mmol)的混合物在二氧六環(huán)(10mL)中回流2小時，緩慢冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物進行快速硅膠層析，用5-15％丙酮-CH2Cl2洗脫并將產(chǎn)物用丙酮-庚烷結(jié)晶得到0.249g 13mp151-152℃；MS(EI)m/z 407(M+)，363，209，151，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(d，d，1H)，3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.14(t，1H)，4.32(m，1H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，9.03(s，1H)。元素分析計算值C16H17F4N3O3SC，47.17；H，4.21；N，10.31。實測值C，47.09；H，4.35；N，10.27。實施例17(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺(15)。
氮氣氛下，向冰冷的、攪拌中的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(611mL，4.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加氟代乙酰氯(220mL，2.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并在冰浴中保持10分鐘，然后保持在室溫2小時。然后將其用二氯甲烷稀釋，用水和稀氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10-30％丙酮-CH2Cl2洗脫得到0.180g 14MS(ES)m/z356(M+H+)，378(M+Na+).
氮氣氛下，將14(0.180g，0.507mmol)的二氧六環(huán)溶液用Lawesson’s試劑(0.206g，0.51mmol)處理，于90-100℃加熱1小時然后真空濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用15％丙酮-CH2Cl2洗脫得到0.161g 15MS(EI)m/z371(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.87(m，4H)，4.03(m，1H)，4.11(t，1H)，4.38(m，1H)，4.98(m，1H)，5.07(s，1H)，5.23(s，1H)，6.93(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.42(d，d，1H)，8.42(s，1H)。元素分析計算值C16H19F2N3O3SC，51.74；H，5.16；N，11.31。實測值C，51.79；H，5.31；N，11.02。實施例18(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺(17)。
氮氣氛下，將攪拌中的、冰冷的39(0.590g，2.0mmol)、二氟乙酸(190mL，2.0mmol)和1-羥基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)的混合物的DMF(5mL)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.843g，4.4mmol)處理并于室溫保持18小時。將其用二氯甲烷稀釋，用水洗滌并用稀氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將固體殘余物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到0.617g 16mp 149-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.66(m，2H)，3.85(m，5H)，4.08(t，1H)，4.80(m，1H)，5.93(t，J＝53.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.39(d，d，1H)；MS(EI)m/z373(M+)。元素分析計算值C16H18F3N3O4C，51.48；H，4.86；N，11.26。實測值C，51.59；H，4.91；N，11.29。
氮氣氛下，將攪拌的16(0.373g，1.00mmol)的二氧六環(huán)(10mL)溶液用Lawesson’s試劑(0.404g，1.00mmol)處理，于95℃加熱約1小時然后真空濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10％丙酮-CH2Cl2洗脫并將產(chǎn)物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到0.276g 17mp 125-127℃；MS(EI)m/z 389(M+)，345，305，247，209，195，151，138，123，109，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.76(d，d，1H)，3.86(m，4H)，4.01(m，1H)，4.12(t，1H)，4.30(m，1H)，4.99(m，1H)，6.20(t，J＝55.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，8.78(寬s，1H)。元素分析計算值C16H18F3N3O3SC，49.35；H，4.66；N，10.79。實測值C，49.37；H.4.71N，10.83。實施例19(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺(19)。
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的39(0.646g，2.19mmol)、氰基乙酸(0.179g，2.1mmol)和1-羥基苯并三唑(0.351g，2.6mmol)的混合物在DMF(5mL)中用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.997g，5.2mmol)處理并在室溫保持24小時。將其用CH2Cl2稀釋，用水和稀氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將固體殘余物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到0.546g 18mp 172-174℃IR(DRIFT)3316，2256，1754，1684cm-1；MS(EI)m/z362(M+).元素分析計算值C17H19FN4O4C，56.35；H，5.28；N，15.46。實測值C，56.33；H，5.30；N，15.36。
氮氣氛下，將攪拌中的18(0.453mg，1.25mmol)的二氧六環(huán)(10mL)溶液用Lawesson’s試劑(0.505g，1.25mmol)處理并于約100℃下加熱。反應(yīng)結(jié)束后(TLC，30％丙酮-CH2Cl2)，將混合物冷卻并真空濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10-20％丙酮-CH2Cl2洗脫并將產(chǎn)物用EtOAc-庚烷結(jié)晶得到0.110g 19mp 186-187℃(分解)；MS(ES)m/z 379(M+H+)，401(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(m，4H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.89(s，2H)，4.09(t，1H)，4.14(m，2H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.34(d，d，1H)，9.15(5，1H)；IR(DRIFT)3244，2260，1754cm-1.元素分析計算值C17H19FN4O3SC，53.96；H，5.06；N，14.81。實測值C，53.88；H，5.39；N，14.61。實施例20(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺(21)。
氮氣氛下，向攪拌中的、冰冷的39(0.885g，3.00mmol)和三乙胺(975mL，7mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加二氯代乙酸酐(555mL，3.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液并在冰浴中保持15分鐘，然后在室溫放置18小時。將其用CH2Cl2稀釋，用水、飽和NaHCO3和稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10％丙酮-CH2Cl2洗脫，將產(chǎn)物用丙酮-庚烷結(jié)晶得到0.463g 20mp197-198℃(分解)；MS(ES)m/z 406(M+H+)，428(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(m，3H)，3.86(m，4H)，4.07(t，1H)，4.83(m，1H)，5.94(s，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.41(d，d，1H)。
氮氣氛下，將攪拌中的20(0.305g，0.75mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液用Lawesson’s試劑(0.202g，0.5mmol)處理，于約90℃加熱1小時，冷卻并真空濃縮。將殘余物進行硅膠層析，首先用30％丙酮-庚烷洗脫，然后用10％丙酮-二氯甲烷洗脫，將產(chǎn)物用二氯甲烷-庚烷結(jié)晶得到0.203g 21mp143-144℃；HR17S(EI)C16H18Cl2FN3O3S(M)的計算值421.0431。元素分析計算值C16H18Cl2FN3O3S，C，45.51；H，4.30；N，9.95。實測值C，45.47；H，4.24；H，9.88。實施例21(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺(23)。
氮氣氛下，向攪拌中的39(0.955g，3.2mmol)和三乙胺(650mL，4.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于15-20分鐘內(nèi)滴加丙二酰氯甲酯(475mL，4.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液并在室溫下保持3天。然后，將其用水和稀NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。將殘余物進行快速硅膠層析，用15-30％丙酮-CH2Cl2洗脫并將產(chǎn)物用丙酮-己烷結(jié)晶得到0.873g 22mp 150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.03(m，4H)，3.34(s，2H)，3.67(s，3H)，3.69(m，2H)，3.76(d，d，1H)，3.85(m，4H)，4.00(t，1H)，4.78(m，1H)，6.90(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.41(d，d，1H)，7.57(t，1H)；MS(ES)m/z 396(M+H+)，418(M+Na+)；HRMS(FAB)計算值C18H23FN3O6(M+H+)396.1571，實測值396.1579。元素分析計算值C18H22FN3O6C，54.68；H，5.61；N，10.63。實測值C，54.69；H，5.68；N，10.58。
氮氣氛下，將攪拌中的22(0.395g，1.0mmol)的二氧六環(huán)(10mL)溶液用Lawesson’s試劑(0.202g，0.5mmol)處理并在室溫保持4小時10分鐘，然后于80-90℃加熱1.5小時。用硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)(10％MeOH-CHCl3)。此刻，有新的、低極性的產(chǎn)物開始形成。將其在室溫放置18小時，然后于80℃加熱2小時；補加Laewsson’s試劑(40mg，0.099mmol)并于80℃繼續(xù)加熱2小時。仍存在一些原料。將混合物濃縮并將殘余物進行硅膠層析，用15％丙酮-CH2Cl2洗脫得到0.348g 231H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.71(s，3H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.88(s，2H)，4.07(t，1H)，4.19(m，2H)，4.99(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(d，d，1H)，7.42(d，d，1H)，9.52(s，1H)；IR(DRIFT)3269，1743cm-1；MS(EI)m/z 411(M+)。元素分析計算值C18H22FN3O5SC.52.54H，5.39；N，10.21。實測值C，52.58；H，5.43；N，10.14。實施例22(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。
氮氣氛下，將攪拌中的2410，11(0.150g，0.470mmol)和二氧六環(huán)(12.5mL)的混合物用Lawesson’s試劑(0.20g，0.50mmol)處理，回流1.5小時，在室溫保持18小時，然后真空濃縮。將殘余物進行快速硅膠層析，用5％MeOH-CHCl3洗脫得到產(chǎn)物，將產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶得到0.100g(63.4％)25mp 161-163℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.43(s，3H)，3.87(m，3H)，4.22(t，1H)，4.99(m，1H)，7.51(d，1H)，7.77(m，2H)，8.26(s，1H)，8.97(d，1H)，10.35(寬s，1H)；IR(mull)3259，3226，3044，1752cm-1；MS(ES)m/z336(M+H+)，358(M+Na+)。元素分析計算值C14H14FN5O2SC，50.14；H，4.21；N，20.88。實測值C，50.18；H，4.26；N，20.94實施例23(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。
氮氣氛下，向攪拌中的2610，12(0.26g，0.938mmol)、二硫代乙酸乙酯(0.12g，0.998mmol)、氟化鈉(0.040g，0.953mmol)和無水乙醇(10mL)的混合物中于5分鐘內(nèi)加入0.97 M KOH(1.03mL)的EtOH溶液并在室溫保持2小時。然后將其用CH2Cl2(75mL)稀釋，用水、1M KHSO4、水和鹽水洗滌并蒸發(fā)。將殘余物進行快速硅膠層析，用5％MeOH-CHCl3洗脫并將產(chǎn)物用MeOH結(jié)晶得到0.118g，mp 164-165℃(分解)和0.026g，mp 162-163℃(分解)25。實施例24(S)-N-[[3-[1-(羥基乙?；?-5-二氫吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(28)
將攪拌中的、冰冷的5213，14(8.80g，0.0240mol)的CH2Cl2(25mL)溶液在20分鐘內(nèi)用三氟乙酸(25mL)的CH2Cl2(10mL)溶液處理。將混合物在冰浴中保持2小時15分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物的CH2Cl2溶液用飽和NaHCO3和稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。該殘余物不經(jīng)進一步的純化直接用于隨后的反應(yīng)。該物質(zhì)(53)的樣品具有1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.00(t，2H)，3.54(t，2H)，3.85(寬s，1H)，5.17(s，2H)，6.59(d，1H)，6.66(寬s，1H)，6.91(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，5H)；MS m/z 269(M+H+)。
向冰冷的、攪拌中的53(上一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物)、丙酮(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)和水(30mL)的混合物中于20分鐘內(nèi)滴加芐氧基乙酰氯(4.70mL，0.030mol)的丙酮(55mL)溶液，緩慢升溫至室溫并保持18小時。補充滴加芐氧基乙酰氯(1.0mL)的丙酮(35mL)溶液并將該混合物繼續(xù)在室溫下保持3小時，然后用乙酸乙酯和水稀釋。過濾收集固體并干燥得到4.00g粗產(chǎn)物。將乙酸乙酯溶液干燥(硫酸鈉)并濃縮另外得到5.36g粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶得到6.35g 5414，mp 157-159.5℃。分析樣品mp 158-159.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)(3，16(t，2H)，4.01(t，2H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.97(d，1H)，7.36(m，10H)，7.50(寬s，1H)，8.15(d，1H)；MS(EI)m/z(相對強度)416(M+，9)，310(8)，202(10)，133(8)，92(8)，91(99)，79(7)，77(9)，65(12)，51(6)；IR(mull)2381，1722，1659，1608，1558cm-1.元素分析計算值C25H24N2O4C，72.10；H，5.81；N，6.73。實測值C，72.05；H，5.86；N，6.68。
氮氣氛下，將攪拌中的54(1.16g，2.78mmol)的THF(42mL)懸浮液冷卻至-78℃并于5分鐘內(nèi)向其中滴加1.6Mn-BuLi的己烷(1.83mL)溶液。將其在-78℃保持50分鐘，在5分鐘內(nèi)滴加(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯(0.500g，3.47mmol)的THF(2mL)溶液，使其在3小時內(nèi)升溫至室溫并保持18小時。然后將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和NH4Cl、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用3％MeOH-0.2％NH4OH-CHCl3洗脫得到0.60g(56％)of 55141HNMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.14(t，2H)，3.59(m，2H)，3.79(d，d，1H)，4.03(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.20(t，1H)，7.31(m，6H)，7.55(s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 383(M+H+)，405(M+Na+)。
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的55(0.60g，1.57mmol)、三乙胺(2.2mL)和CH2Cl2(12mL)的混合物用3-硝基苯磺酰氯(0.44g，1.99mmol)處理并在冰浴中放置30分鐘，然后室溫放置60分鐘。將其用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用15％CH3CN-CH2Cl2洗脫得到0.70g 561HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.19(t，J＝8.3Hz，2H)，3.88(d，d，1H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.14(t，1H)，4.23(s，2H)，4.42(m，2H)，4.70(s，2H)，4.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.34(m，5H)，7.58(s，1H)，7.81(t，1H)，8.22(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 568(M+H+)，590(M+Na+)。
將攪拌中的56(從0.00314mol 55制得的粗產(chǎn)物)、乙腈(70mL)、異丙醇(70mL)和29％氫氧化銨(70mL)的混合物于40-44℃加熱7小時，然后室溫放置18小時。將其真空濃縮成含水殘余物并用CH2Cl2萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫得到1.05g 571H NMR[300 MHz，(CD3)2SO]d 2.78(m，2H)，3.13(t，2H)，3.82(d，d，1H)，4.01(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.58(m，1H)，7.31(m，6H)，7.54(寬s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 382(M+H+)，404(M+Na+)。
將57(0.46g，1.21mmol)、MeOH(150mL)、1M HCl(1.2mL)和5％鈀炭催化劑(250mg)的混合物在49磅/平方英寸的起始壓力下氫化5小時。補加1M HCl(0.5mL)和催化劑(100mg)并繼續(xù)氫化18小時。濾除催化劑并將濾液濃縮得到0.34g 271H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.15(t，2H)，3.22(寬s，2H)，3.84(d，d，1H)，4.00(t，2H)，4.15(s，2H)，4.15(m，1H)，4.92(m，1H)，7.24(q，1H)，7.50(d，1H)，8.03(d，1H)，8.37(寬s，3H)；MS(ES)m/z2.92(M+H+)。
氮氣氛下，將27(0.10g，0.34mmol)在EtOH(15mL)和0.97MKOH(0.7mL)混合物中的懸浮液加入到攪拌中的二硫代乙酸乙酯(0.0412g，0.343mmol)和氟化鈉(0.0137g，0.326mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中并將該混合物保持在室溫2小時15分鐘。補加0.97M KOH(0.2mL)、碘化鈉(6mg)和二硫代乙酸乙酯(20mg)并將混合物攪拌2小時，與CH2Cl2(150mL)混合、用水、1M KHSO4和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物用丙酮結(jié)晶得到0.0404g 28mp 175-176℃(分解)；MS(FAB)m/z 350(M+H+)，349(M+)，331，316，205，73；HR MS(FAB)計算值C16H20N3O4S(M+H+)350.1174，實測值350.1183；1H NMR[300 MHz，(CD3)2SO]d 2.42(s，3H)，3.14(t，2H)，3.79(d，d，1H)，3.89(t，2H)，4.00(t，2H)，4.12(m，3H)，4.83(t，1H)，4.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，8.03(d，1H)，10.35(s，1H)；IR(DRIFT)3255，3223，3068，1747，1639，1614cm-1。實施例25(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(30)。
將5815(3.00g，7.00mmol)、THF(60mL)、無水乙醇(100mL)和10％鈀炭催化劑(415mg)的混合物在58磅/平方英寸的起始壓力下氫化2小時50分鐘。過濾催化劑并將濾液真空濃縮得到2.67g 59，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)d2.16(寬s)，3.02(m，8H)，3.73(d，d，J＝3.9，12.6Hz，1H)，3.96(m，3H)，4.72(m，1H)，6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.43(d，d，J＝2.6，14.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 296(M+H+)。
向攪拌中的、冰冷的59(2.67g，來自上一步反應(yīng))、丙酮(190mL)和飽和NaHCO3(70mL)的混合物中于2-3分鐘內(nèi)滴加芐氧基乙酰氯(1.34mL，8.61mmol)的丙酮(25mL)溶液，在冰浴中放置1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機溶液用稀NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用30％丙酮-CH2Cl2洗脫得到2.64g 601H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.28(寬s，1H)，3.00(m，4H)，3.66(m，2H)，3.77(m，3H)，3.96(m，3H)，4.22(s，2H)，4.61(s，2H)，4.74(m，1H)，6.88(t，J＝9.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.35(s，5H)，7.46(d，d，J＝2.6，14.2Hz，1H)；IR(mull)3406，1748，1647cm-1；HRMS(EI)計算值C23H26FN3O5(M+)443.1856，實測值443.1842。
氮氣氛下，將攪拌中的冰冷的60(2.64g，6.00mmol)和三乙胺(1.14mL，8.16mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物用3-硝基苯磺酰氯(1.78g，8.04mmol)處理，升溫至室溫并保持5小時20分鐘。補加3-硝基苯磺酰氯(180mg)和三乙胺(0.20mL)并將該混合物室溫放置18小時，用CH2Cl2稀釋并用水和稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用40-60％丙酮-己烷洗脫得到3.36g 771H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.02(寬s，4H)，3.66(寬s，2H)，3.78(寬s，2H)，3.87(d，d，J＝5.9，9.1Hz，1H)，4.09(t，J＝9.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.84(m，1H)，6.88(t，J＝9.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.35(m，6H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 629(M+H+)。
將77(3.36g，5.34mmol)在乙腈(90mL)、異丙醇(90mL)和濃氨水(90mL)的混合物中的溶液于40-45℃加熱18小時，補加濃氨水(30mL)，于40-45℃加熱8小時，再補加濃氨水(25mL)并于45℃加熱18小時。然后將其與水混合并用CH2Cl2萃取。將萃取液用稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％MeOH-0.50％NH4OH-CHCl3洗脫得到2.44g 611H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.50(寬s)，3.04(m，6H)，3.65(寬s，2H)，3.81(m，3H)，3.99(t，1H)，4.21(s，2H)，4.61(s，2H)，4.66(m，1H)，6.88(t，1H)，7.12(m，1H)，7.33(m，5H)，7.47(d，d，1H)；MS(ES)m/z443(M+H+)。
將61(1.45g，3.3mmol)和1.0 N HCl(3.65mL)的95％EtOH(150mL)溶液用5％鈀炭催化劑(500mg)處理并在54磅/平方英寸的起始壓力下氫化20小時15分鐘。補加1.0N HCl(0.5mL)和催化劑(100mg)并在60磅/平方英寸起始壓力下繼續(xù)氫化20小時30分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，將反應(yīng)液用濃氨水中和，過濾并真空濃縮得到1.18g 291H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(寬s，4H)，3.19(m，2H)，3.48(寬s，2H)，3.60(寬s，2H)，3.84(m，1H)，4.14(m，3H)，4.66(寬s，1H)，4.93(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.48(d，d，1H)，8.04(寬s)；IR(mull)3420，3099，3040，3008，1755，1641 cm-1；MS(ES)m/z 353(M+H+)。元素分析計算值C16H22ClFN4O4C，49.42；H，5.70；Cl，9.12；N，14.41。實測值C，48.16；H，5.82；Cl，10.00；N，14.28。
氮氣氛下，將攪拌中的二硫代乙酸乙酯(180mL，1.56mmol)、氟化鈉(72mg，1.7mmol)、29(500mg，1.29mmol)和EtOH(70mL)的混合物用0.97M KOH(1.46mL，1.42mmol)處理并將形成的溶液于室溫放置3小時35分鐘。用CHCl3稀釋，用水和稀NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫并將得到的產(chǎn)物用無水乙醇結(jié)晶得到0.238mg(44.9％)30mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d2.60(s，3H)，3.06(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(m，3H)，4.07(m，2H)，4.25(m，3H)，4.97(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(m，1H)，7.45(d，d，1H)，7.91(寬s，1H)；MS(FAB)m/z(相對強度)411(M+H+，100)，410(M+，66.5)，266(3.1)；IR 3292，1733，1653cm-1.元素分析計算值C18H23FN4O4SC，52.67；H，5.65；N，13.65。實測值C，52.76；H，5.58；N，13.64。實施例26(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(32)。
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的31(0.38g，0.0012mol)和三乙胺(0.38mL，0.0027mol)在THF(12mL)中的混合物用二硫代乙酸乙酯(0.16mL，0.0014mol)處理，然后室溫放置24.5小時并真空濃縮。將殘余物的CH2Cl2溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用EtOAc-己烷結(jié)晶得到0.355g 32mp155-156℃；MS(ES)m/z370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(DRIFT)3206，3042，1759，1738cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.60(s，3H)，2.95(s，4H)，3.43(m，4H)，3.82(d，d，1H)，4.08(m，2H)，4.27(m，1H)，4.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7.33(寬s，1H)，7.51(d，1H)，8.03(寬s，1H)。元素分析計算值C16H20FN3O2S2C，52.01；H，5.46；N，11.37。實測值C，51.86；H，5.43；N，11.20。實施例27(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代嗎啉S-氧化物(34)。
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的偏高碘酸鈉(1.08g，5.05mmol)和水(12mL)的混合物用6216(1.5g，4.8mmol)和MeOH(17mL)處理并于6℃保持18小時，然后于4℃保持3小時。將其再用偏高碘酸鈉(0.1g)處理，于4℃保持3小時，然后用CHCl3萃取。將萃取液干燥(MgSO4)并濃縮得到1.4g 631H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.77(d，d，1H)，4.03(t，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，1H)，7.16(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z329(M+H+)，351(M+Na+)。
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的63(1.27g，3.87mmol)和三乙胺(0.732mL，5.25mmol)在CH2Cl2(130mL)中的混合物用間-硝基苯磺酰氯(1.15g，5.19mmol)處理并于室溫保持約24小時。將其用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到78，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將攪拌中的上一步反應(yīng)的產(chǎn)物(78)、乙腈(70mL)和異丙醇(70mL)的混合物用濃氨水(70mL，29.9％ NH3)處理并于40℃保持2小時、室溫保持18小時、40-45℃保持4小時；將其濃縮至約50mL，用水稀釋并用CH2Cl2萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％MeOH-CHCl3洗脫得到0.58g 33MS(ES)m/z 328(M+H+)，350(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.81(m，4H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.30(寬s)，3.49(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.58(m，1H)，7.19(m，2H)，7.51(m，1H)。
氮氣氛下，將攪拌中的33(3.7g，0.011mol)和三乙胺(3.5mL，0.025mol)的混合物的THF(120mL)懸浮液在冰浴中冷卻，在2分鐘內(nèi)向其中滴加二硫代乙酸乙酯(1.47mL，0.0128mol)的THF(2mL)溶液并在室溫下保持22小時。將形成的溶液濃縮并將殘余物用乙腈結(jié)晶得到3.61g 34mp 176-177℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO ]d 2.42(s，3H)，2.85(m，2H)，3.01(m，2H)，3.18(m，3H)，3.50(m，2H)，3.78(d，d，1H)，3.89(寬s，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.49(m，1H)，10.33(s，1H)；1R(DRIFT)3186，3102，1741cm-1；MS(ES)m/z 386(M+H+)，408(M+Na+)。元素分析計算值C16H20FN3O3S2·0.5H2OC，48.71；H，5.37；N，10.65；S，16.26；H2O，2.38。實測值C.48.75；H，5.17；N，10.72；S，16.07；H2O，1.72。實施例28(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代嗎啉S，S-二氧化物(36)。
氮氣氛下，將攪拌中的6216(0.399g，0.00128mol)在25％水/丙酮(12mL)中的混合物用N-甲基嗎啉，N-氧化物(0.45g，0.00384mol)和0.1mL 2.5wt％四氧化鋨的叔丁醇溶液處理。將其于室溫放置18小時，與飽和NaHSO3(50mL)混合并用CH2Cl2萃取。將萃取液用飽和NaHSO3和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物與3.5％MeOH-CH2Cl2混合并過濾；將固體溶于15％MeOH-CH2Cl2并濃縮得到0.29g 64。將濾液進行硅膠層析，用3.5％MeOH-CH2Cl2洗脫另外得到0.1g 64MS(ES)m/z345(M+H+)，367(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.60(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.05(t，1H)，4.69(m，1H)，7.22(m，2H)，7.54(d，1H)。
氮氣氛下，將攪拌中的64(0.39g，0.00113mol)和三乙胺(0.214mL，0.00154mol)在CH2Cl2(37mL)中的混合物在冰浴中冷卻，于5分鐘內(nèi)向其中分批加入3-硝基苯磺酰氯(0.335g，0.00151mol)。將混合物在冰浴中保持20分鐘，然后室溫放置18小時并真空濃縮。氮氣氛下，將攪拌中的殘余物的2-丙醇(25mL)和乙腈(25mL)的溶液用30％ NH4OH(25mL)處理，于50-55℃加熱6小時，然后室溫放置48小時。將其真空濃縮除去有機溶劑，用水稀釋并用CH2Cl2萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行快速硅膠層析，用6％MeOH-0.4％NH4OH-CHCl3洗脫得到0.29g 351H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.59(寬s，2H)，2.78(m，2H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.81(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.57(m，1H)，7.18(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 344(M+H+)，366(M+Na+)。
將攪拌中的、冰冷的35(0.28g，0.85mmol)在Et3N(0.26mL，1.9mmmol)和THF(10mL)混合物中的懸浮液用二硫代乙酸乙酯(0.11mL，約6滴)處理并在冰浴中保持20分鐘，然后升溫至室溫；通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。20小時后仍為懸浮液并且僅有部分反應(yīng)；補加THF(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)。48小時后，反應(yīng)仍未完成；將懸浮液用CH2Cl2(10mL)處理并放置72小時。此刻，幾乎完全形成溶液并且向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化幾乎完全。補加1滴二硫代乙酸乙酯并將混合物室溫放置5天，然后真空濃縮。將殘余物與EtOAc混合，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用MeOH-EtOAc結(jié)晶得到0.209g 36mp 197-198℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d2.42(s，3H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.88(m，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)，10.37(寬s，1H)；IR(mull)3300，3267，1743cm-1；MS(ES)m/z424(M+Na+)。元素分析計算值C16H20FN3O4S2C，47.87；H，5.02；N，10.47。實測值C，47.84；H，5.23；N，10.28。實施例29(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(38)
氮氣氛下，將攪拌中的6517，18(1.8g，0.00396mol)、吡啶(30mL)和無水乙醇(3mL)的混合物用鹽酸羥胺(1.44g，0.0207mol)處理，在2小時內(nèi)加熱至回流溫度，回流3.5小時，室溫放置18小時，然后回流4小時。將殘余物與水混合，用飽和NaHCO3調(diào)至pH11并用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％MeOH-0.35％NH4OH-CHCl3得到0.75g回收的65和0.72g 661H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.40(s，9H)，1.72(寬s，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，4H)，3.40(m，104H)，3.80(d，d，1H)，4.00(t，1H)，4.59(m，1H)，7.27(d，2H)；MS(ES)m/z413(M+H+)，435(M+Na+)。
氮氣氛下，向冰冷的、攪拌中的66(0.75g，0.0018mol)和三乙胺(0.315mL，0.00225mol)在THF(12mL)中的混合物中滴加氯甲酸芐酯(0.29mL，0.0020mol)，在冰浴中保持15分鐘，室溫放置2小時，然后真空濃縮。將殘余物與CH2Cl2混合并用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物與乙醚混合，過濾得到0.939g 67mp 116-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.48(s，9H)，3.08(m，4H)，3.53(m，254H)，3.60(m，2H)，3.73(m，1H)，3.96(t，1H)，4.76(m，1H)，5.10(s，2H)，5.21(m，1H)，7.07(d，2H)，7.31(s，5H)；MS(ES)m/z 547(M+H+)，569(M+Na+)。
氮氣氛下，將化合物67(0.805g，0.00147mol)在攪拌下于5分鐘內(nèi)分批加入到冰冷的三氟乙酸(9mL)中。將得到的溶液在冰浴中放置1小時，然后在氮氣流下濃縮。將殘余物與冰和飽和NaHCO3混合并用CH2Cl2萃??；將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到0.63g產(chǎn)物。將合并的水層再次用EtOAc萃取，將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮再次得到產(chǎn)物。合并的產(chǎn)物為0.68g 68，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
氮氣氛下，向冰冷的、攪拌中的68(0.68g，0.00152mol)、飽和NaHCO3(15.2mL)和丙酮(40mL)的混合物中于15分鐘內(nèi)滴加芐氧基乙酰氯(0.29mL，0.0019mol)的丙酮(5mL)溶液，室溫放置6小時，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到0.72g 69MS(ES)m/z 395(M+H+)，617(M+Na+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.12(m，4H)，3.59(m，4H)，3.74(m，3H)，3.96(t，1H)，4.22(s，2H)，4.62(s，2H)，4.75(寬s，1H)，5.10(5，2H)，5.22(m，1H)，7.08(d，2H)，7.33(m，10H)。
將69(0.72g，0.0012mol)、MeOH和5％鈀炭催化劑(0.4g)的混合物在45磅/平方英寸的起始壓力下氫化4小時。TLC(8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3)表明原料減少并且有兩種產(chǎn)物形成。加入1M鹽酸(1.34mL)并在40磅/平方英寸的起始壓力下繼續(xù)氫化21小時。TLC表明僅剩余有極性較大的產(chǎn)物。濾除催化劑并將濾液濃縮得到0.40g37MS(ES)m/z 371(M+H+)，393(M+Na+)；1H NMR[300MHz.(CD3)2SO]d 3.02(s.4H)，3.20(m，2H)，3.43(s，2H)，3.56(s，2H)，3.84(m，1H)，3.84(寬s)，4.10(s，2H)，4.14(t，1H)，4.96(m，1H)，7.26(d，2H)，8.41(寬s，3H)。
氮氣氛下，將攪拌中的37(0.38g)在Et3N(0.31mL)和THF(10mL)溶液中的懸浮液用二硫代乙酸乙酯(0.13mL，約7滴)處理并在室溫放置7天；通過TLC(8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3)監(jiān)測反應(yīng)。24小時后補加二硫代乙酸乙酯(2滴)30小時后補加CH2Cl2(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)；48小時后補加三乙胺(0.3mL)。將混合物真空濃縮并將殘余物與冰和飽和NaHCO3混合，然后用CH2Cl2萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用2.5％MeOH-CH2Cl2洗脫，將產(chǎn)物用MeOH結(jié)晶得到0.182g 38mp 110-111℃(分解)；MS(ES)m/z 429(M+H+)，451(M+Na+)；HRMS(FAB)計算值C18H23F2N4O4S(M+H+)429.1408，實測值429.1415；IR(DRIFT)1760，1652，1639cm-1；[a]24D8°(MeOH)。實施例30(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(44)。
氮氣氛下，將26(0.190g，0.685mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在20分鐘內(nèi)滴加到冰冷的、攪拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.193g，0.831mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中。將混合物在冰浴中放置20分鐘，然后室溫放置2小時，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用10-15％CH3CN-CH2Cl2洗脫得到0.11g 79，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)MS(ES)m/z 320(M+H+)，342(M+Na+)。
將攪拌中的、冰冷的79(0.10g，0.31mmol)的THF(15mL)溶液用過量的無水氨氣處理并在冰浴中放置90分鐘。然后將其在氮氣流下蒸發(fā)至體積約為5mL得到固體，過濾收集固體并用冷的THF洗滌得到0.105g 44mp 214-215℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d3.82(m，3H)，4.18(t，1H)，4.89(寬s，1H)，7.20(寬s，2H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，7.93(t，1H)，8.26(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES)m/z 337(M+H+)，359(M+Na+)。元素分析計算值C13H13FN6O2SC，46.42；H，3.90；N，24.99。實測值C，46.22；H，3.98；N，24.55。實施例31(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(45)
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的1，1-硫代羰基-2(1H)-二吡啶酮(0.123g，0.530mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用29(0.17g，0.4mmol)的CH2Cl2(20mL)懸浮液處理，然后在10分鐘內(nèi)用三乙胺(0.111mL，0.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液處理。將其在冰浴中放置30分鐘，室溫放置2小時，然后在＜0℃下放置18小時。將其用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物(80)不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。通過快速硅膠層析純化，用10-20％乙腈-CH2Cl2洗脫得到80的樣品1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.60(寬s)，3.07(m，4H)，3.45(m，2H)，3.85(m，4H)，3.97(d，d，1H)，4.16(t，1H)，4.21(s，2H)，4.82(m，1H)，6.95(t，1H)，7.13(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)；MS m/z 395(M+H+)；417(M+Na+)。
向攪拌中的、冰冷的80(上一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物)的THF(25mL)溶液中通入過量的無水氨氣，將混合物在冰浴中放置90min然后在氮氣流下濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％MeOH-0.4％NH4OH-CHCl3洗脫，將產(chǎn)物用乙腈結(jié)晶得到得到0.0544g 45mp 209-210℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 294(寬s，4H)，3.47(寬s，2H)，3.60(寬s，2H)，3.78(寬s，3H)，4.07(t，1H)，4.10(d，J＝5.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，4.81(寬s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.15(寬s，2H)，7.49(d，d，1H)，7.91(t，1H)；IR(mull)3443，3403，3321，3202，3081，1753，1655，1648cm-1；HRMS(FAB)計算值C17H23FN5O4S(M+H+)412.1454，實測值412.1447。元素分析計算值C17H22FN5O4SC，49.63；H，5.39；N，17.02。實測值C，49.63；H，5.48；N，16.99。實施例32(S)-N-[[3-[1-(羥基乙?；?-5-二氫吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(46)。
將冰冷的、攪拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.096g，0.41mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用27(0.10g，0.34mmol)的CH2Cl2(15mL)懸浮液處理，然后用0.05mL(0.36mmol)三乙胺處理。將其在冰浴中保持30分鐘，然后在室溫保持2小時，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用20-40％CH3CN-CH2Cl2洗脫得到0.04g 81。
向冰冷的81(0.04g)的THF(30mL)溶液中通入過量的無水氨氣并將該混合物在冰浴中保持80分鐘，然后在氮氣流下濃縮。將殘余物用CH3CN結(jié)晶得到0.0151g 46mp 214-215℃(分解)；MS(FAB)m/z 351(M+H+)，350(M+)，319，304，147；HRMS(FAB)計算值C15H19N4O4S(M+H+)351.1127，實測值351.1130；IR(DRIFT)3329，3296，3196，1746，1655，1626cm-1。實施例33(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫代嗎啉S-氧化物(47)。
將33(0.30g，0.92mmol)的CH2Cl2(7mL)懸浮液在20分鐘內(nèi)加入到冰冷的、攪拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.258g，1.11mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物中。將混合物在冰浴中保持20分鐘，然后室溫放置2小時，與CH2Cl2(50mL)混合，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將產(chǎn)物進行硅膠層析，用20-50％CH3CN-CH2Cl2洗脫得到0.27g 82并將其用于下一步反應(yīng)MS(ES)m/z370(M+H+)，392(M+Na+)。
氮氣氛下，將攪拌中的、冰冷的82(0.27g，0.73mmol)的THF(15mL)溶液用過量的無水氨氣處理，在冰浴中保持1小時并濃縮；將殘余物用MeOH結(jié)晶得到0.175g 47；mp 212-213℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，3.17(m，2H)，3.50(t，2H)，3.78(寬s，3H)，4.08(t，1H)，4.80(寬s，1H)，7.17(m，2H)，7.17(寬s，2H)，7.50(d，1H)，7.90(t，1H)；MS(ES)m/z 409(M+Na+)；IR(mull)3335，3284，3211，3175，3097，1750，1630cm-1.元素分析計算值C15H19FN4O3S2C，46.62；H，4.95；N，14.50。實測值C，46.50；H，4.95；N，14.40。實施例34(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯(48)
氮氣氛下，將冰冷的、攪拌中的398(0.59g，0.0020mol)、EtOH(1.5mL)、水(2滴)和三乙胺(0.613mL，0.00440mol)的混合物用二硫化碳(0.066mL，0.0011mol)處理并在冰浴中保持2小時，然后室溫放置18小時。(加入二硫化碳后形成溶液；混合物加熱至室溫后不久開始形成白色沉淀)。向該粘稠的懸浮液中于2分鐘內(nèi)滴加碘甲烷(0.137mL，0.00220mol)的EtOH(2mL)溶液并將該混合物室溫放置1.5小時，然后真空濃縮。將殘余物的乙酸乙酯溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用1.8％MeOH-CH2Cl2洗脫，將產(chǎn)物用EtOAc結(jié)晶得到0.197g 48mp 154-155℃；IR(mull)3354，3346，1726cm-1。元素分析計算值C16H20FN3O3S2C，49.85H，5.23；N.10.90。實測值C，49.73；H，5.25；N，10.82。實施例35(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-O-甲基硫代氨基甲酸酯(50).
氮氣氛下，將攪拌的48(0.200g，0.518mmol)、甲醇鈉(0.003g，0.06mmol)和MeOH(5mL)的混合物回流4小時，然后室溫放置18小時。發(fā)現(xiàn)原料和產(chǎn)物在TLC上有相似的遷移率。因此用MS(ES)監(jiān)測反應(yīng)。仍存在原料。將混合物回流3小時，補加甲醇鈉(0.005g)并繼續(xù)回流2小時。將其室溫放置18小時，回流1小時，室溫放置1.5小時，然后真空濃縮。將殘余物與冰混合，用1M KHSO4和飽和NaHCO3將pH調(diào)至9-10，然后將混合物用CH2Cl2萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，用5％丙酮-CH2Cl2洗脫并將產(chǎn)物用EtOAc-己烷結(jié)晶得到0.107g 50mp128-129℃；MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(DRIFT)3282，3251，1753，1735cm-1；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(m，4H)，3.47，3.74(m，m，7H)，3.86，3.91(s，s，3H)，4.10(m，1H)，4.73，4.86(m，m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.41，9.50(s，s，1H)。元素分析計算值C16H20FN3O4SC，52.02；H，5.46；N，11.38。實測值C，51.97；H，5.49；N，11.35。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
其中G是
R1是a)H，b)NH2，c)NH-C1-4烷基，d)C1-4烷基，e)-OC1-4烷基，f)-SC1-4烷基，g)被1-3 F、1-2 Cl、CN或-COOC1-4烷基取代的C1-4烷基，h)C3-6環(huán)烷基，i)N(C1-4烷基)2或
A是
d) 含有1-3個選自S、N和O的原子的5元雜芳基部分，其中的5元雜芳基部分通過碳原子連接，其中的5元雜芳基部分還可以帶有與之稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，其中的雜芳基部分選擇性地被1-3個R48取代，e)含有至少一個氮原子的6元雜芳基部分，其中的雜芳基部分通過碳原子連接，其中的6元雜芳基部分還可以帶有與之稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，其中的雜芳基部分選擇性地被1-3個R55取代，f)β-咔啉-3-基或通過6元環(huán)連接的中氮茚基，其選擇性地被1-3個R55取代，
，或
其中R2是a)H，b)F，c)Cl，d)Br，e)C1-3烷基，f)NO2，或g)R2和R3合在一起是-O-(CH2)h-O-；R3是a)-S(＝O)iR4，b)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，c)-SC(＝O)R7，d)-C(＝O)R8，e)-C(＝O)R9，f)-C(＝O)NR10R11，g)-C(＝NR12)R8，h)-C(R8)(R11)-OR13，i)-C(R9)(R11)-OR13，j)-C(R8)(R11)-OC(＝O)R13，k)-C(R9)(R11)-OC(＝O)R13，1)-NR10R11，m)-N(R10)-C(＝O)R7，n)-N(R10)-S(＝O)iR7，o)-C(OR14)(OR15)R8，p)-C(R8)(R16)-NR10R11，或q)被一個或多個＝O在α位以外、-S(＝O)iR17、-NR10R11、C2-5鏈烯基或C2-5鏈炔基取代的C1-8烷基；R4是a)被一個或多個鹵素、OH、CN、NR10R11或-CO2R13選擇性取代的C1-4烷基，b)C2-4鏈烯基，c)-NR16R18，d)-N3，e)-NHC(＝O)R7，f)-NR20C(＝O)R7，g)-N(R19)2，h)-NR16R19，或i)-NR19R20，R5和R6相同或不同，是a) C1-2烷基，或b) R5和R6合在一起是-(CH2)k-；R7是被一個或多個鹵原子選擇性取代的C1-4烷基；R8是a)H，或b)被一個或多個鹵原子或C3-8環(huán)烷基選擇性取代的C1-8烷基；R9是被一個或多個如下基團取代的C1-4烷基a)-S(＝O)R17，b)-OR13，c)-OC(＝O)R13，d)-NR10R11，或e)被CHO選擇性取代的C1-5鏈烯基；R10和R11相同或不同，是a)H，b)C1-4烷基，或c)C3-8環(huán)烷基；R12是a) -NR10R11，b) -OR10；或(p85-3)c) -NHC(＝O)R10；R13是a) H，或b) C1-4烷基；R14和R15相同或不同，是a) C1-4烷基，或b) R14和R15合在一起是-(CH2)-；R16是a) H，b) C1-4烷基，或c) C3-8環(huán)烷基；R17是a) C1-4烷基，或b) C3-8環(huán)烷基；R18是a) H，b) C1-4烷基，c) C2-4鏈烯基，d) C3-8環(huán)烷基；e) -OR13或f) -NR21R22；R19是a) Cl，b) Br，或c) I；R20是生理可接受的陽離子；R21和R22相同或不同，是a)H，b)C1-4烷基，或c)-NR21R22合在一起是-(CH2)m-；其中R23和R24相同或不同，是a)H，b)F，c)Cl，d)C1-2烷基，e)CN，f)OH，g)C1-2烷氧基，h)硝基，或i)氨基；Q是
m) 被X和Y選擇性取代的二嗪基，n) 被X和Y選擇性取代的三嗪基，o) 被X和Y選擇性取代的喹啉基，p) 被X和Y選擇性取代的喹喔啉基，q) 被X和Y選擇性取代的1，5-二氮雜萘基，
或Q和R24合在一起是
其中Z1是a)-CH2-，b)-CH(R104)-CH2-，c)-C(O)-，或d)-CH2CH2CH2-；其中Z2是a)-O2S-，b)-O-，c)-N(R107)-，d)-OS-，或e)-S-；其中Z3是a)-O2S-，b)-O-，c)-OS-，或d)-S-；其中A1是a) H，或b) CH3；其中A2是a) H，b) HO-；c) CH3-，d) CH3O-，e) R102O-CH2-C(O)-NH-f) R103O-C(O)-NH-，g) (C1-C2)烷基-O-C(O)-，h) HO-CH2-，i) CH3O-NH-，j) (C1-C3烷基-O2C-k) -CH3-C(O)-，l) CH3-C(O)-CH2-，
，或
A1和A2合在一起是
b)o＝，或
其中R102是a)H-，b)CH3，c)苯基-CH2-，或d)CH3C(O)-；其中R103是a) (C1-C3)烷基-，或b) 苯基-；其中R104是a) H-，或b) HO-；其中R105是a) H-，或b) (C1-C3)烷基-，c) CH2＝CH-CH2-，或d) CH3-O-(CH2)2-；其中R106是a) CH3-C(O)-，b) H-C(O)-，c) Cl2CH-C(O)-，d) HOCH2-C(O)-，e) CH3SO2-，
g) F2CHC(O)-，
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，j)H-C(O)-O-CH2-C-(O)-，
l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，或m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R107是a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，b)R103O-C(O)-，c)R108-C(O)-，
f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，g)R109-SO2-，
i)HO-CH2-C(O)-，j)R116-(CH2)2-，k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，m)NC-CH2-，或n)F2-CH-CH2-；其中R108是a)H-，b)(C1-C4)烷基，c)芳基-(CH2)p，d)ClH2C-，e)Cl2HC-，f) FH2C-，g) F2HC-，或h) (C3-C6)環(huán)烷基；其中R109是a) -CH3，b) -CH2Clc) -CH2CH＝CH2，d) 芳基，或e) -CH2CN；其中R110和R111彼此獨立地是a) H-，b) CH3-；或其中R112是a) H-，b) CH3O-CH2O-CH2-，或c) HOCH2-；其中R113是a) CH3-，b) HOCH2-，c) (CH3)2N-苯基，或d) (CH3)2N-CH2-；其中R114是a) HO-，b) CH3O-，c) H2N-，d) CH3O-C(O)-O-，e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，f) 苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，g) HO-(CH2)2-O-，h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，ori) CH3O-CH2-O-；其中R113是a) CH3-，b) HOCH2-，c) (CH3)2N-苯基，或d) (CH3)2N-CH2-；其中R115是a) H-，或b) Cl-；其中R116是a) OH-，b) CH3O-，或c) F；B是含有一個氮原子和3個碳原子的不飽和4原子連接基團；M是a) H，b) C1-8烷基，c) C3-8環(huán)烷基，d) -(CH2)mOR13，或e) -(CH2)h-NR21R22；Z是a) O，b) S，或c) NM；W是a) CH，b) N，或c)S或當(dāng)Z是NM時是0；Y是a)H，b) -F，c)Cl，d)Br，e)C1-3烷基，或f)NO2；X是a)H，b)-CN，c)OR27，d)鹵素，e)NO2，f)四唑基，g)-SH，h)-S(＝O)iR4，i)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，j)-SC(＝O)R7，k)-C(＝O)R25，l)-C(＝O)NR27R28，m)-C(＝NR29)R25，n)-C(R25)(R28)-OR13，o)-C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，p)-C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28q)-NR27R28，r)-N(R27)C(＝O)R7，s)-N(R27)-S(＝O)iR7，t)-C(OR14)(OR15)R28，u)-C(R25)(R16)-NR27R26，或v) 被一個或多個鹵原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)iR17、-NR27R28、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基或C3-8環(huán)烷基取代的C1-8烷基；R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16和R17同上所定義；R25是a) H，b) 被一個或多個鹵原子、C3-8環(huán)烷基、被一個或多個-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-4烷基、NR27R28取代的C1-8烷基；或c) 被CHO或CO2R13選擇性取代的C2-5鏈烯基；R26是a) R28，或b) NR27R28；R27和R28相同或不同，是a) H，b) C1-8烷基，c) C3-8環(huán)烷基，d) -(CH2)mOR13，e) -(CH2)h-NR21R22，或f) R27和R28合在一起是-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)hCH(COR7)-或-(CH2)2N(CH2)2(R7)；R29是a) NR27R28；b) -OR27，或c) -NHC(＝O)R28；其中R30是a) H，b) 被一個或多個鹵素選擇性取代的C1-8烷基，或c) 被一個或多個OH或C1-6烷氧基選擇性取代的C1-8烷基；其中E是a) NR39，b) -S(＝O)i，或c) O；R38是a) H，b) C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) 鹵素；R39是a) H，b) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，d) -CO2R40，e) -COR41，f) -C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，g) -S(＝O)2-C1-6烷基，h) -S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或i) -C(＝O)j-Het；R40是a) H，b) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) (CH2)q-OR42；R41是a) 被一個或多個OH、鹵素或-CN選擇性取代的C1-6烷基，b) -(CH2)q-芳基，或c) (CH2)q-OR42；R42是a) H，b) C1-6烷基，c) -(CH2)q-芳基，或d) -C(＝O)-C1-6烷基；芳基是a) 苯基，b) 吡啶基，或c) 萘基；a至c可以被一個或多個鹵素、-CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或或C1-6烷硫基選擇性取代；其中R43是a) H，b) C1-2烷基，c) F，或d) OH；R44是a) H，b) CF3，c) 被一個或多個鹵素選擇性取代的C1-3烷基，d) 被一個或多個鹵素選擇性取代的苯基，e) R44和R45合在一起是下式的5元、6元或7元環(huán)，
或f) 當(dāng)R46是吸電子基團時，R44和R45合在一起是-(CH2)k-；R45和R46相同或不同，是a) 吸電子基團，b) H，c) CF3，d) 被一個鹵素選擇性取代的C1-3烷基，e) 苯基，條件是R45或R46中至少有一個是吸電子基團，或f) R45和R46合在一起是下式的5元、6元或7元環(huán)，
U是a) CH2，b) O，c) S，或d) NR47；R47是a) H，或b) C1-5烷基；其中R48是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；?，l) -NR49R50，m) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR49R50選擇性取代的C1-6烷基，n) 被一個或兩個R51選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，o) 被一個或兩個R51選擇性取代的苯基，p) 被一個或兩個R51選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團，或q)
R49和R50相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，c) C5-6環(huán)烷基，或d) R49和R50與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3?；x擇性取代，包括在額外的氮原子上；R51是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；琭) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；琹) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR49R50選擇性取代的C1-6烷基，m) 苯基n) -C(＝O)NR52R53，o) -NR49R50，p) -N(R52)(-SO2R54)，q) -SO2-NR52R53，或r) -S(＝O)iR54；R52和R53相同或不同，是a) H，b) C1-6烷基，或c) 苯基；R54是a) C1-4烷基，或b) 被C1-4烷基選擇性取代的苯基；其中R55是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；?，l) -NR56R57，m) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?NR56R57選擇性取代的C1-6烷基，n) 被一個或兩個R58選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，o) 被一個或兩個R58選擇性取代的苯基，p) 被一個或兩個R58選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團，或q)
R56和R57相同或不同，是a) H，b) 甲?；琧) C1-4烷基，d) C1-4酰基，e) 苯基，f) C3-6環(huán)烷基，或g) R56和R57與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基選擇性取代，包括在額外的氮原子上；R58是a) 羧基，b) 鹵素，c) -CN，d) 巰基，e) 甲?；?，f) CF3，g) -NO2，h) C1-6烷氧基，i) C1-6烷氧基羰基，j) C1-6烷硫基，k) C1-6?；琹) 苯基，m) 被OH、疊氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR66R66、-SR67、-O-SO2R68或
選擇性取代的C1-6烷基，n) -C(＝O)NR59R60，o) -NR56R57，p) -N(R59)(-SO2R54)，q) -SO2-NR59R60，r) -S(＝O)iR54，s) -CH＝N-R61，或t) -CH(OH)-SO3R64；R54同上所定義；R59和R60相同或不同，是a) H，b) C1-6烷基，c) 苯基，或d) 甲苯基；R61是a) OH，b) 芐氧基，c) -NH-C(＝O)-NH2，d) -NH-C(＝S)-NH2，或；e) -NH-C(＝NH)-NR62R63；R62和R63相同或不同，是a) H，或b) 被苯基或吡啶基選擇性取代的C1-4烷基；R64是a) H，或b) 鈉離子；R65和R66相同或不同，是a) H，b) 甲?；?，c) C1-4烷基，d) C1-4?；?，e) 苯基，f) C3-6環(huán)烷基，或g) R65和R66與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基選擇性取代，包括在氮原子上選擇性取代；h) -P(O)(OR70)(OR71)，或i) -SO2-R72；R67是
或
R68是C1-3烷基；R69是a) C1-6烷氧羰基，或b) 羧基；R70和R71相同或不同，是a) H，或b) C1-3烷基；R72是a) 甲基，b) 苯基，或c) 甲苯基；其中K是a) O，或b) S；R73、R74、R75、R76和R77相同或不同，是a) H，b) 羧基，c) 鹵素，d) -CN，e) 巰基，f) 甲酰基，g) CF3，h) -NO2，i) C1-6烷氧基，j) C1-6烷氧基羰基，k) C1-6烷硫基，l) C1-6?；?，m) -NR78R79，n) 被OH、C1-5烷氧基、C1-5?；?、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[對-NHC(＝O)CH3]選擇性取代的C1-6烷基，o) 被R51選擇性取代的C2-8鏈烯基苯基，p) 被R51選擇性取代的苯基，q) 被R51選擇性取代的、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元(不)飽和雜環(huán)基團；R51同上所定義；R78和R79相同或不同，是a) H，b) C1-4烷基，c) 苯基，或d) R78和R79與氮原子合在一起是5元、6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團還可選擇性地含有選自S、N和O的其它雜原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3酰基選擇性取代，包括在額外的氮原子上；其中T是a) O，b) S，或c) SO2；R75、R76和R77同上所定義；R80是a) H，b) 甲酰基，c) 羧基，d) C1-6烷氧羰基，e) C1-8烷基，f) C2-8鏈烯基，其中的取代基(e)和(f)可以被OH、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基或被鹵素選擇性取代的苯基選擇性取代，g) 含有6-10個碳原子的芳族基團，該基團可以選擇性地被羧基、鹵素、-CN、甲?；F3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基選擇性取代，h) -NR81R82，i) -OR90，j) -S(＝O)i-R91，k) -SO2-N(R92)(R93)，或l) 下式的基團R81和R82相同或不同，是a) H，b) C3-6環(huán)烷基，c) 苯基，d) C1-6?；?，e) 被OH、可被OH取代的C1-6烷氧基、含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元芳族雜環(huán)基團、被OH、CF3、鹵素、-NO2、C1-4烷氧基、-NR83N84選擇性取代的苯基或
選擇性取代的C1-8烷基，
，或
V是a) O，b) CH2，或c) NR87；R83和R84相同或不同，是a) H，或b) C1-4烷基；R85是a) OH，b) C1-4烷氧基，或c) -NR88R89；R86是a) H，或b) 被吲哚基、OH、巰基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH選擇性取代的苯基、-C(＝O)-NH2、-CO2H或-C(＝NH)-NH2選擇性取代的C1-7烷基；R87是a) H，b) 苯基，或c) 被OH選擇性取代的C1-6烷基；R88和R89相同或不同，是a) H，b) C1-5烷基，c) C3-6環(huán)烷基，或d) 苯基；R90是a) 被C1-6烷氧基或C1-6羥基、C3-6環(huán)烷基、選擇性與苯環(huán)稠合的含有1-3個氮原子的6元芳族雜環(huán)基團選擇性取代的C1-8烷基，所述芳族雜環(huán)基團又可以被一個或兩個-NO2、CF3、鹵素、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5?；〈籦)
c) 苯基，或d) 吡啶基；R91是a) C1-16烷基，b) C2-16鏈烯基，其中的取代基(a)和(b)可以被C1-6烷氧羰基或含有1-3個選自S、N和O的原子的5、6或7元芳族雜環(huán)基團選擇性取代，c) 含有6-10個碳原子的芳族基團，或d) 含有1-3個選自S、N和O的原子的5、6、7元芳族雜環(huán)基團，其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、鹵素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基選擇性取代；R92和R93相同或不同，是a) H，b) 苯基，c) C1-6烷基，或d) 芐基；R94和R95相同或不同，是a) H，b) OH，c) -NR83R84選擇性取代的C1-6烷基，或d) R94和R95合在一起是＝O；R96是a) 含有6-10個碳原子的芳族基團，b) 選擇性與苯環(huán)稠合的含有1-3個選自S、N和O的原子的5或6元芳族雜環(huán)基團，其中的取代基(a)和(b)可以被一個或三個-NO2、CF3、鹵素、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5?；〈籧) 嗎啉基，d) OH，e) C1-6烷氧基，f) -NR83R84，g) -C(＝O)-R97，或
R97是a) 嗎啉基，b) OH，或c) C1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；條件是n和p的總和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是a) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；b) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；c) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；d) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；e) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；f) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲；g) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺；h) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺；i) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺；j) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺；k) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺；l) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺；m) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺；n) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺；o) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺；p) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；q) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；r) (S)-N-[[3-[1-(羥基乙?；?-5-二氫吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；s) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；t) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；u) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代嗎啉S-氧化物；v) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代嗎啉S，S-二氧化物；w) (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；x) (S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；y) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；z) (S)-N-[[3-[1-(羥基乙?；?-5-二氫吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；aa) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫脲，硫代嗎啉S-氧化物；bb) (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯。
3.在患者中治療微生物感染的方法，該方法包括向需此治療的患者施用有效量的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中A、G和R
文檔編號C07D263/20GK1257486SQ98805423
公開日2000年6月21日 申請日期1998年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者J·B·小赫斯特, E·G·尼迪, S·C·普瑞科恩, T－J·波爾 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司