專利名稱：4－四氫吡啶基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、腦梗塞、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、炎癥、與免疫有關(guān)的疾病等有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)參與的疾病的治療劑。
背景技術(shù)：
CRF是由41個氨基酸構(gòu)成的激素(Science，213，1394-1397，1981；J.Neurosci.，7，88-100，1987)，在對于緊張狀態(tài)的生物體反應(yīng)中起著重要作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。CRF通過2條途徑作用，一條途徑是通過下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)作用于末梢的免疫系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)，另一條途徑是作為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生作用(in Corticotropin Releasing FactorBasic and Clinical Studies of a Neuropeptide，29-52頁，1990)。對于除去垂體的大鼠和正常大鼠，在腦室內(nèi)投給CRF后，兩種大鼠均出現(xiàn)焦慮樣癥狀(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；BrainRes.Rev.，15，71-100，1990).也就是說，CRF參與下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)并作為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用。
在1991年Owens和Nemeroff的綜述中歸納整理了與CRF有關(guān)的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。也就是說，CRF參與抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、炎癥、與免疫有關(guān)的疾病等。最近有報告指出CRF還與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷有關(guān)(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.，744，166-170.1997)，因而CRF受體拮抗藥作為這些疾病的治療劑是有效的。
本發(fā)明的目的在于提供一種CRF拮抗藥，它作為抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、炎癥、與免疫有關(guān)的疾病等有CRF參與的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有效的。
發(fā)明公開本發(fā)明者對4-四氫吡啶基嘧啶衍生物進行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了對CRF受體具有較高親和性的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物，從而完成了本發(fā)明。
以下說明本發(fā)明。
本發(fā)明為式〔I〕所表示的4-氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽。

(式中，Ar表示由選自鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3個取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基(フラニル)，R1表示氫原子、具有1～5個碳原子的烷基、氨基或者被1或2個具有1～5個碳原子的烷基取代的氨基，R2表示具有1～5個碳原子的烷基、具有4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基，具有2～5個碳原子的烯基或具有2～5個碳原子的炔基，X1、X2和X3表示相同或不同的氫原子、鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基、具有1～5個碳原子的硫代烷基、氨基或者被1或2個具有1～5個碳原子的烷基取代的氨基。)在本發(fā)明中，Ar的取代位置為四氫吡啶環(huán)的4位或5位。由選自鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3個取代基取代的苯基是指例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-三氟甲基苯基等。具有1～5個碳原子的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基等。具有4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基是指環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基等。被1或2個具有1～5個碳原子的烷基取代的氨基是指例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、異丙氨基等。具有2～5個碳原子的炔基表示直鏈狀或支鏈狀的炔基，例如炔丙基、2-丁炔基等。鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。具有1～5個碳原子的烷氧基表示直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。具有1～5個碳原子的硫代烷基表示直鏈狀或支鏈狀的硫代烷基，例如硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代異丙基、硫代丁基、硫代異丁基、硫代戊基、硫代異戊基等。
另外，本發(fā)明中的可藥用鹽是指例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽等。
作為式〔I〕中優(yōu)選的取代基，例如R1為甲基，R2為乙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1為氫原子，X2為在苯環(huán)上2位取代的鹵素原子或硫代甲基，X3為在苯環(huán)上4位取代的異丙基或二甲氨基。再有，Ar是在四氫吡啶環(huán)的4位取代時，Ar優(yōu)選為被1個鹵素原子取代的苯基，Ar是在四氫吡啶環(huán)的5位取代時，Ar優(yōu)選為碳原子數(shù)1-5的烷基在2位取代的苯基。
式〔I〕的化合物可以按照下述制備方法制備〔在下述反應(yīng)式中Ar、R1、R2、X1、X2和X3與上述相同；R3表示氫原子或R2；R4和R5表示相同或不同的具有1～5個碳原子的烷基，或連在一起與相連的氧原子一同表示1，2-亞乙基二氧基或1，3-亞丙基二氧基，R4O和R5O的結(jié)合位置為3位或4位的同一碳原子；X4表示氯原子、溴原子或碘原子；X5表示氫原子、氯原子、溴原子或碘原子；Y表示?；?乙酰基、苯甲酰基等)、烷氧基羰基(乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、具有1～5個碳原子的烷基或苯甲基?！?amp;lt;制備方法1>

步驟A在堿存在條件下，使1，2，3，6-四氫吡啶化合物(1)與2，4-二氯嘧啶化合物(2)在惰性溶劑中反應(yīng)，得到式(3)的化合物。這里堿是指例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基鈉、二異丙氨基鋰等金屬氨基化物等。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，乙腈、水或其混合溶劑等。
步驟B在堿存在條件下或沒有堿存在的條件下，使式(3)的化合物與苯胺化合物(4)在惰性溶劑中反應(yīng)，得到化合物(5)。這里堿是指例如三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基鈉、二異丙氨基鋰等金屬氨基化物等。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等。
<制備方法2>

步驟C在堿存在條件下使化合物(6)與鹵化物(7)在惰性溶劑中反應(yīng)，生成本發(fā)明化合物(8)，其中化合物(6)是R3為氫原子時的化合物(5)。這里堿是指三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基鈉、二異丙氨基鋰等金屬氨基化物等。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，二甲基亞砜、乙腈、水或其混合溶劑等。
<制備方法3>

以式(9)所示的化合物為原料也可以得到本發(fā)明的化合物。也就是說，以式(9)所示的化合物與2，4-二氯嘧啶化合物(2)為原料，按照上述步驟A、B以及R3為氫原子時繼續(xù)的步驟C，可以得到縮酮化合物(10)。
步驟D然后，通過在惰性溶劑中用酸處理縮酮化合物(10)得到酮化合物(11)。這里惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，水或其混合溶劑。酸是指例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸等有機酸類。
步驟E使酮化合物(11)以及式(12)的化合物與金屬試劑反應(yīng)得到的式(12)化合物的金屬化合物在惰性溶劑中反應(yīng)，得到醇化合物(13)。這里金屬試劑是指例如鎂、鋰等金屬，正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等有機鋰化合物等。惰性溶劑是指例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類。
步驟F然后，通過在酸性條件下使醇化合物(13)脫水，或?qū)⒋蓟衔?13)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽w后使之在堿性條件下反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(8)。其中在酸性條件下脫水是指使用例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，水或其混合溶劑等作為惰性溶劑；使用例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，氯化氫、溴化氫等鹵化氫，對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、甲酸等有機酸類作為酸進行反應(yīng)?；钚泽w是指醇化合物(13)的羥基的磺?；a(chǎn)物或?；a(chǎn)物，或者是醇化合物(13)的羥基被鹵素原子取代的產(chǎn)物。這些活性體可以用乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵化物，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類作為惰性溶劑；用三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，氨基鈉、二異丙氨基鋰等金屬氨基化物等作為堿；使甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯等磺酰氯類，乙酰氯等有機碳酰氯，醋酸酐、三氟醋酸酐等有機羧酸酐，磺酰氯或磷酰氯等鹵化劑等與醇化合物(13)進行反應(yīng)得到。在堿性條件下反應(yīng)是指用例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵化物，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類作為惰性溶劑；使上述醇化合物(13)的活性體與例如三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯等胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，氨基鈉、二異丙氨基鋰等金屬氨基化物，叔丁醇鉀等醇化物等堿作用。
另外，制備方法1中所使用的式(1)的化合物可以是公知的，或者也可以按照下述方法由式(14)的酮化合物制備。

酮化合物(14)的保護基Y為烷氧基羰基、?；⒒酋；膱龊希凑丈鲜霾襟EE和F以及相同的條件可以生成式(16)的化合物。也就是說，式(12)的化合物與金屬試劑反應(yīng)得到式(12)的化合物的金屬化合物，使該金屬化合物與酮化合物(14)反應(yīng)得到醇化合物(15)，當酸使用的是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸、三氟醋酸、甲酸、甲磺酸等有機酸、氯化氫的二噁烷溶液或乙酸乙酯溶液等時，可以通過同時或分階段進行脫水反應(yīng)和脫保護反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閅為氫原子時的式(16)的化合物〔即式(1)的化合物〕。這時，在最初只進行脫水反應(yīng)的場合，即使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等無機堿等進行Y的脫保護，同樣可以轉(zhuǎn)變?yōu)閅為氫原子時的式(16)的化合物。另外，與步驟F的場合相同將式(15)的醇轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽w后進行脫水時，可以通過上述酸或堿除去保護基。
步驟G酮化合物(14)的保護基Y為具有1～5個碳原子的烷基或苯甲基時，經(jīng)過步驟E和F后，在氯甲酸乙酯等鹵代乙酸烷基酯和碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿或三乙基胺、N，N-二異丙基乙胺等有機堿存在條件下或沒有這些物質(zhì)存在的條件下使該保護基進行反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠趸驶螅c上述相同在堿或酸的條件下脫保護，可以得到式(1)所示的化合物。
本發(fā)明的化合物作為與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有效的?；谄淠康?，本發(fā)明的化合物可以添加常用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等按照常用的制劑技術(shù)制成片劑、烷基、膠囊劑、顆粒劑、粉基、液體制劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。
本發(fā)明的化合物對于成人患者可以0.1～500mg/日1日1次或分數(shù)次口服給藥或非口服給藥。其給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀適當增減。
實施本發(fā)明的最佳方案以下結(jié)合實施例和試驗例具體說明本發(fā)明。實施例12-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽的合成(1)用4ml乙醇溶解2，4-二氯-6-甲基嘧啶415mg，置冰水中冷卻。向該溶液中加入4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽503mg和二異丙基乙胺664mg，在冰冷的條件下攪拌一夜。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)精制殘渣，從而得到4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶的結(jié)晶491mg。
(2)將4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶466mg、2-溴-4-異丙苯胺鹽酸鹽408mg及二異丙基乙胺232mg在5ml乙二醇中加熱回流1小時。向飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制殘渣，從而得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶的非晶形物質(zhì)458mg。
(3)將2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶453mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，然后加入60％氫化鈉/油51mg，室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入碘乙烷214mg，室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制殘渣。得到的游離胺型化合物通過甲醇中4N HCl/乙酸乙酯處理成為鹽酸鹽，用乙醚使之析出結(jié)晶，從而得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽325mg。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表1所述。實施例22-[N-(2，4-二甲氧基苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成將與實施例1同樣由2，4-二氯-6-甲基嘧啶和4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶得到的4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-氯-6-甲基嘧啶500mg、N-乙基-2，4-二甲氧基苯胺281mg在乙二醇2ml中用1.5小時加熱到170℃。向飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，然后采用乙醚重結(jié)晶，從而得到2-[N-(2，4-二甲氧基苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶360mg。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表1所述。實施例32-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽的合成(1)將與實施例1同樣由2，4-二氯-6-甲基嘧啶和4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)哌啶得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶14.25g溶解在四氫呋喃75ml中，加入4N鹽酸75ml，室溫下攪拌6小時。在減壓的條件下，將反應(yīng)溶液濃縮至約80ml，將其注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝7∶1～6∶1)精制殘渣，得到油狀的2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶12.93g。
(2)3-溴代氯苯427mg、鎂27mg和微量的碘在5ml四氫呋喃中加熱回流1小時。將反應(yīng)液在冰水浴中冷卻后，滴加到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶321mg的四氫呋喃3ml溶液中，繼續(xù)保持冰水浴1小時，室溫下攪拌1小時。再次在冰水浴中冷卻反應(yīng)液，滴加飽和氯化銨水溶液，室溫下攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶238mg。
(3)向2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶170mg中加入三氟醋酸1.25ml，室溫下攪拌2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制殘渣。將得到的游離胺型化合物通過甲醇中4N HCl/乙酸乙酯處理成為鹽酸鹽，用異丙醇-二異丙醚重結(jié)晶，從而得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽131mg。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表1所述。實施例42-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成(1)在冷卻到-15℃的條件下，用10分鐘向呋喃136mg的四氫呋喃1ml溶液中滴加1.63M的正丁基鋰的正己烷溶液0.9ml，在5℃下攪拌20分鐘。在冷卻到-15℃條件下用10分鐘向該反應(yīng)液中滴加2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶432mg的四氫呋喃2ml溶液，在-15℃-0℃之間攪拌30分鐘。然后在室溫下攪拌1小時后，在冰水浴條件下滴加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶279mg。
(2)向2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶104mg、三乙胺85mg及4-二甲氨基吡啶13mg的二氯甲烷1ml溶液中，在冰水浴條件下滴加甲磺酰氯48mg的二氯甲烷0.5ml溶液，攪拌15分鐘后，進一步在室溫下攪拌2小時。向飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制殘渣，從而得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(呋喃-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶70mg。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表1所述。實施例52-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶的合成(1)按照與實施例4(1)同樣的操作，使用噻吩168mg及2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-6-甲基-4-(4-氧哌啶-1-基)嘧啶432mg得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶228mg。
(2)將2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-6-甲基嘧啶166mg在99％的甲酸0.5ml中室溫下攪拌2小時。向飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，從而得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-[4-(噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶132mg。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表1所述。
表1

<

<p>表1(續(xù)

表1(續(xù))

表1(續(xù))

*1化合物編號。
*2合成時所用的實施例號。
*3重結(jié)晶溶劑Et2O＝乙醚，IPA＝異丙醇，IPE＝二異丙醚，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷。
*4結(jié)晶溶劑。
*5NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.40-2.61(2H，m)，2.98(6H，s)，3.52-4.28(6H，m)，5.79(1H，s)，6.10(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.9Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.42(4H，m)EIMS m/e525(M+)，446(100％)*6*NMR(CDCl3)δ(ppm)1.00-1.67(9H，m)，1.80-3.00(8H，m)，3.00-4.40(10H，m)，5.75-8.10(9H，m)EIMS m/e；489(M+，100％)*7NMR(CDCl3)δ(ppm)1.18-1.33(3H，m)，1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45-2.63(2H，m)，2.91(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.50-4.30(6H，m)，5.92(1H，d，J＝6.0Hz)，6.04-6.16(1H，m)，7.14-7.26(2H，m)，7.31(4H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)FABMS m/e511(MH+，100％)*8NMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(6H，br d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0)，1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40-2.75(3H，m)，2.92(1H，
sept，J＝7.0Hz)，3.50-4.28(6H，m)，5.79(1H，s)，6.00-6.11(1H，m)，7.11-7.24(2H，m)，7.30(4H，s)，7.50(1H，s)EIMS m/e552(M+)，473(100％)*92-噻吩基*10NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.93(1H，sept，J＝7.0Hz).3.60-4.30(6H，m)，5.80(1H，s)，6.03-6.15(1H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.51(1H，s)CIMS m/e497(MH+，100％)*112-呋喃基*12NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，2.21(3H，s)，2.31-2.47(2H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.55-4.30(6H，m)，5.79(1H，s)，6.13-6.25(2H，m)，6.37(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.8Hz)，7.51(1H，s).
FABMS m/e481(MH+，100％)實施例62-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽的合成(1)在冰水浴條件下，向溴代苯4.73g和鎂0.79g在四氫呋喃50ml中制備的格氏試劑溶液中滴加N-叔丁氧基羰基-3-氧哌啶5.00g的四氫呋喃10ml溶液。室溫下攪拌1小時后，在冰水浴后的反應(yīng)混合物中滴加飽和氯化銨水溶液100ml。用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到N-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-苯基哌啶4.21g。
(2)向N-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-苯基哌啶3.63g加入三氟醋酸49.2ml，室溫下攪拌1夜后，再加熱回流5小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用10ml二氯甲烷溶解殘渣后，加入4N HCl/二噁烷6ml，再次減壓濃縮。
用乙醇35ml溶解這些殘渣，加入二異丙乙胺5.16g和2，4-二氯-6-甲基嘧啶2.60mg，在冰水浴的條件下攪拌一夜。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶的結(jié)晶2.17mg。
(3)將4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶1.10g、2-溴-4-異丙苯胺鹽酸鹽0.97g及二異丙乙胺0.50g在乙二醇5ml中加熱回流1小時。向飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到非晶形物質(zhì)2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶1.32g。
(4)將2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶1.21g溶解于N，N-二甲基甲酰胺12ml中，加入60％氫化鈉/油136mg，室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入碘乙烷570mg，室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶丙酮＝9∶1)精制殘渣。將得到的游離胺型化合物通過甲醇中4N HCl/乙酸乙酯處理成為鹽酸鹽，采用乙醚使之析出結(jié)晶，得到2-[N-(2-溴-4-異丙苯基)-N-乙氨基]-4-(5-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽1.02g。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表2所述。實施例72-[N-(4-異丙基-2-甲基硫苯基)-N-乙氨基]-4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽的合成將與實施例6同樣由N-叔丁氧基羰基-3-氧哌啶、2-甲苯基溴化鎂、2，4-二氯-6-甲基嘧啶得到的4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-氯-6-甲基嘧啶905mg、N-乙基-4-異丙基-2-甲基硫苯胺632mg在乙二醇10ml中在170℃加熱1.5小時。將反應(yīng)液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑后，采用減壓的方法濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)精制殘渣。將得到的游離胺型化合物通過二氯甲烷中4規(guī)定HCl/乙酸乙酯處理成為鹽酸鹽，采用乙酸乙酯∶乙醚進行重結(jié)晶，得到2-[N-(4-異丙基-2-甲基硫苯基)-N-乙氨基]-4-[5-(2-甲苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽1.05g。
本化合物及用同樣方法得到化合物的構(gòu)造和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如表2所述。
表2

<<

<p>*1化合物編號。
*2合成時所用的實施例號。
*3重結(jié)晶溶劑∶Et2O＝乙醚，IPA＝異丙醇，IPE＝異丙醚，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷。
*4結(jié)晶溶劑。
*5NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.13-2.37(5H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.40-4.28(6H，m)，5.85(1H，m)，6.14(1H，s)，7.10-7.35(6H，m)，7.48(1H，s)SIMS m/e525(MH+)試驗例〔CRF受體結(jié)合試驗〕使用大白鼠前頭皮質(zhì)膜作為受體標準品。
使用125I-CRF作為125I標識配體。
使用125I標識配體的結(jié)合反應(yīng)是按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987年)中記載的下述方法進行的。
受體膜標準品的制備在含有10mM MgCl2和2mM EDTA的50mM Tris-鹽酸緩沖液(PH7.0)中將大白鼠的前頭皮質(zhì)勻化，然后以48,000×g的速度離心分離，用Tris-鹽酸緩沖液洗滌沉淀1次。將沉淀用含有10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白及100血管舒緩素單位/ml抑肽酶的50mM Tris-鹽酸緩沖液(PH7.0)懸濁，成為膜標準品。
CRF受體結(jié)合試驗使膜標準品(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)及試驗藥品在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，使用經(jīng)0.3％聚乙烯亞胺處理的玻璃濾器(GF/C)抽濾，將玻璃濾器用含有0.01％三硝基甲苯X-100的磷酸緩沖生理鹽水洗滌3次。洗滌后，通過γ計數(shù)器測定濾紙的放射能。
以1μMCRF存在下進行反應(yīng)時的結(jié)合量作為125I-CRF的非特異結(jié)合，以總結(jié)合與非特異結(jié)合之間的差作為特異結(jié)合。一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和改變濃度的試驗藥品在上述條件下反應(yīng)，能夠得到抑制曲線，由這條抑制曲線可以求出50％抑制125I-CRF結(jié)合的試驗藥品的濃度(IC50)，結(jié)果如表3所示。
表3

按照本發(fā)明可以提供對CRF受體具有較高親和性的化合物。這些化合物對于被認為是有CRF參與的疾病例如抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、炎癥、與免疫有關(guān)的疾病等有效。
權(quán)利要求
1.式〔I〕所示的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽，
式中，Ar表示由選自鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3個取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1表示氫原子、具有1～5個碳原子的烷基、氨基或者被1或2個具有1～5個碳原子的烷基取代的氨基，R2表示具有1～5個碳原子的烷基、具有4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基，具有2～5個碳原子的烯基或具有2～5個碳原子的炔基，X1、X2和X3表示相同或不同的氫原子、鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基、具有1～5個碳原子的硫代烷基、氨基或者被1或2個具有1～5個碳原子的烷基取代的氨基。
2.如權(quán)利要求1所述的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中，在式〔I〕中Ar在四氫吡啶環(huán)的4位取代，Ar表示由選自鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3個取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1為甲基，R2為乙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1為氫原子，X2為在苯環(huán)上2位取代的鹵素原子或硫代甲基，X3為在苯環(huán)上4位取代的異丙基或二甲氨基。
3.如權(quán)利要求1所述的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽，在式〔I〕中Ar在四氫吡啶環(huán)的5位取代，Ar表示由選自鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷基、具有1～5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1～3個取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基，R1為甲基，R2為乙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基或炔丙基，X1為氫原子，X2為在苯環(huán)上2位取代的鹵素原子或硫代甲基，X3為在苯環(huán)上4位取代的異丙基或二甲氨基。
4.如權(quán)利要求2所述的4-四氫吡啶基嘧啶或其可藥用鹽，其中Ar為被鹵素原子取代的苯基。
5.如權(quán)利要求3所述的4-四氫吡啶基嘧啶或其可藥用鹽，其中Ar為被具有1～5個碳原子的烷基取代的苯基。
6.CRF受體拮抗劑，以權(quán)利要求1～5任意一項所述的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽為有效成分。
7.權(quán)利要求1～5任意一項所述的4-四氫吡啶基嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為CRF受體拮抗劑的應(yīng)用。
全文摘要
式(Ⅰ)所示的4－四氫吡啶基嘧啶或其可藥用鹽(式中,Ar表示由選自鹵素原子、具有1－5個碳原子的烷基、具有1－5個碳原子的烷氧基和三氟甲基的1－3個取代基取代的苯基、苯基、噻吩基或呋喃基,R
文檔編號C07D405/14GK1257491SQ98805422
公開日2000年6月21日 申請日期1998年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月26日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 大久保武利, 相部泉, 田中英雄, 茶木茂之, 奧山茂, 冨澤一雪 申請人:大正制藥株式會社