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轉(zhuǎn)移氫化方法和催化劑的制作方法

文檔序號:3525541閱讀:547來源:國知局
專利名稱:轉(zhuǎn)移氫化方法和催化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具體在一種配合的過渡金屬存在下的催化轉(zhuǎn)移氫化,涉及用于這種氫化的催化劑和涉及制備光學(xué)活性化合物的方法。
通過使用含磷或含氮配位體的催化劑的氫轉(zhuǎn)移的氫化由Zassinovich等人在1992,92的Chem.Rev.的1051到1069頁進(jìn)行了詳細(xì)地綜述。作者們認(rèn)為盡管取得了很好的進(jìn)展,但仍有許多工作有待進(jìn)行。
已經(jīng)有人研究探索了使用過渡金屬與苯型烴類配位的催化劑的轉(zhuǎn)移氫化方法。有意義的文獻(xiàn)包括(1)Noyori等人在J.A.C.S.1995,117,7562-7563頁的文章它公開了在通過丙-2-醇將乙酰苯轉(zhuǎn)移氫化形成1-苯基乙醇中使用氯代-釕-1,3,5-三甲基苯-N-單甲苯磺?;?1,2-二苯基乙二胺作為催化劑得到了高達(dá)95%的收率、具有超過97%對映體含量的產(chǎn)物。用其它烷基芳基酮作為原料也獲得類似的結(jié)果。含苯而非含1,3,5-三甲基苯的相應(yīng)催化劑的效力對所述原料酮芳基上的取代基更敏感。反應(yīng)時間一般相當(dāng)長,通常為15小時;顯然由于逆氫化,更長的反應(yīng)時間降低了立體選擇性。沒有報告轉(zhuǎn)換數(shù)。如在其早期的文章中所述的那樣,作者評論“整個催化效能不能與現(xiàn)有最好氫化方法相匹敵”。
(2)Noyori等人在1996年的J.Chem.Soc.Chem.Commun.第233-234頁的文章它公開了與上面(1)的Noyori等人的文章相類似但是包含其它烷基苯配位體和代替二苯基乙二胺的各種β-氨基醇的催化劑在乙酰苯氫化中具有不同程度效力。β-氨基醇配位體提供了更大的催化劑穩(wěn)定性。優(yōu)選的芳烴配位體是六甲基苯。轉(zhuǎn)換數(shù)高達(dá)每小時每摩爾催化劑227摩爾產(chǎn)物。
(3)Noyori等人在J.A.C.S.,1996 118,2521-2522頁的文章它公開了為了防止上面Noyori等人(1)的方法中出現(xiàn)的逆向氫轉(zhuǎn)移而使用甲酸-三乙胺作為氫源。使用14小時以上到90小時的主反應(yīng)時間;沒有報告轉(zhuǎn)換數(shù)。
(4)Noyori等人在J.A.C.S.1996,118,4916-4917頁的文章它公開了上面Noyori等人(3)的方法對將亞胺(特別是環(huán)亞胺)還原成對映選擇性胺的反應(yīng)有效。
這些方法看來似乎需要較長的循環(huán)時間。除了化學(xué)設(shè)備的利用不經(jīng)濟(jì)外,這種緩慢反應(yīng)可導(dǎo)致催化配合物的分解和產(chǎn)物光學(xué)純度的緩慢損失;它也限制了為增大對映異構(gòu)上想要和不想要的反應(yīng)之間速率上的差異而調(diào)節(jié)反應(yīng)條件諸如溫度和反應(yīng)劑濃度的范圍。
除了磷-、氮-和苯配位的過渡金屬外,基于五甲基環(huán)戊二烯基(后文簡寫為Cp*)的配合物也顯示出具有作為游離氫烯烴均相氫化的催化劑的效力(Maitlis在1978,11,Acc.Chem.Res.第301-307頁的文章;Maitlis等人在1978,J.Chem.Soc.Dalton第617-626頁的文章);沒有公開在無游離氫或含螯合或手性定向配位體的催化劑下的氫轉(zhuǎn)移。
Grotjahn等人(在1994,116,J.A.C.S.第6969-6970頁)描述了銥與Cp*和酰化或磺?;?氨基羧酸的配合物,但沒有證實其催化活性。Steckhan等人(在1990年29卷第4期的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第388-390頁)描述了銠與Cp*和2,2-聯(lián)吡啶類的配合物和其與甲酸酯在將菸酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)氫化成NADH的用途。它報告了100次催化循環(huán)后高達(dá)每小時67.5的轉(zhuǎn)換率,但沒有報告活性。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)立體選擇性轉(zhuǎn)移氫化可有效地通過一種包括過渡金屬配合物、螯合配位體和環(huán)戊二烯基基團(tuán)的催化劑來進(jìn)行。
按照本發(fā)明的第一方面,提供了將式(1)化合物轉(zhuǎn)移氫化而產(chǎn)生式(2)化合物的方法
其中X代表CR3R4、NR5、(NR5R6)+Q-、O或S;R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地代表氫原子、任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的一對或多對任選連接形成任選取代的環(huán);和Q-代表一個陰離子;所述方法包括將式(1)化合物在一種催化劑的存在下與一種氫給體反應(yīng),特征在于所述催化劑具有通式
其中R7代表一個任選取代的環(huán)戊二烯基;A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9,其中R8為H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(=NR14)SR15或C(=NR14)OR15,R9和R10各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R14和R15各獨立地代表氫或作為R10定義的基團(tuán);B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12、-NHR12或-NR11R12,其中R12為H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(=NR16)SR17或C(=NR16)OR17,R11和R13各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R16和R17各獨立地代表氫或作為R13定義的基團(tuán);E代表一個連接基團(tuán);M代表一種能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬;和
Y代表一個陰離子基團(tuán)、一個堿性配位體或一個空位;條件是當(dāng)Y不是一個空位時,A或B的至少一個帶有一個氫原子。
所述催化劑相信基本上以上式表示。它可導(dǎo)入到固體載體上。
由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烴基獨立地包括烷基、鏈烯基和芳基和其任何組合諸如芳烷基和烷芳基如芐基。
由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烷基包括含至多20個碳原子、特別是1-7個碳原子以及優(yōu)選1-5個碳原子的線性和分支烷基基團(tuán)。當(dāng)所述烷基基團(tuán)分支時,所述基團(tuán)通常包括至多10個支鏈碳原子、優(yōu)選至多4個支鏈碳原子。在一些實施方案中,所述烷基可以為環(huán)狀,在最大的環(huán)中通常包括3到10個碳原子并且任選具有一個或多個橋連環(huán)的特征??捎蒖1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和環(huán)己基。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的鏈烯基基團(tuán)包括C2-20鏈烯基基團(tuán)并且優(yōu)選C2-6鏈烯基基團(tuán)??纱嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。所述鏈烯基基團(tuán)可帶有一個或多個取代基、特別是苯基取代基。鏈烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。當(dāng)R1或R2中任一個代表鏈烯基時,碳-碳雙鍵優(yōu)選位于C=X部分的β位。當(dāng)R1或R2中任一個代表鏈烯基時,式(1)的化合物優(yōu)選為一種α,β-不飽和酮。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的芳基可包含一個環(huán)或兩個或多個稠合環(huán),其可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)的環(huán)??捎蒖1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲氧苯基、萘基和二茂鐵基。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的全鹵代烴基基團(tuán)獨立地包括全鹵代烷基和芳基和其任何組合諸如芳烷基和烷芳基??捎蒖1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的全鹵代烷基基團(tuán)的例子包括-CF3和-C2F5。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的雜環(huán)基團(tuán)獨立地包括芳族、飽和和部分不飽和環(huán)系統(tǒng)并且可包含一個環(huán)或兩個或多個稠合環(huán),其可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)的環(huán)。所述雜環(huán)基團(tuán)可包含至少一個雜環(huán)的環(huán),最大的雜環(huán)通常包括3到7個環(huán)原子,其中至少一個原子是碳以及至少一個原子是N、O、S或P中的任何一個。當(dāng)R1或R2中任一個代表或包含雜環(huán)基團(tuán)時,在與C=X基團(tuán)結(jié)合的R1或R2中的原子優(yōu)選為碳原子。可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基基團(tuán)。
當(dāng)R1-6、R9、R10、R11和R13-17中的任何一個為取代烴基和雜環(huán)基團(tuán)時,所述取代基應(yīng)該不會負(fù)面影響反應(yīng)速率或立體選擇性。可任選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、硫羥基、?;?、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一或二烴氨基、烴硫基、酯、碳酸酯、酰胺、磺?;蛠喕酋0被渲兴鰺N基如上面R1的定義。可存在一個或多個取代基。
當(dāng)R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的任何一對與式(1)化合物的碳原子和/或原子X的任一個連接成環(huán)時,優(yōu)選所述環(huán)為5、6或7元環(huán)。這種式(1)化合物的例子包括3,4-二氫異喹啉、1-四氫萘酮、2-四氫萘酮、苯并二氫吡喃-4-酮、1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉、1-benzosubarone、2,3-二氫-2-茚酮和2,3-二氫-1-茚酮。
X為NR5或(NR5R6)+Q-的式(1)化合物包括亞胺或亞銨鹽。當(dāng)式(1)的化合物為亞胺時,它可任選轉(zhuǎn)變成亞銨鹽。亞銨鹽優(yōu)于亞胺。優(yōu)選的亞銨鹽是X為(NR5R6)+Q-并且R5或R6中的任何一個為氫且R5或R6相互不同的式(1)化合物。當(dāng)式(1)化合物為亞銨鹽時,存在由Q-表示的陰離子??赡艹霈F(xiàn)的陰離子的例子有鹵根、硫酸氫根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根。
X最優(yōu)選為O。
在某些優(yōu)選的實施方案中,R1和R2兩者獨立地為C1-6烷基,兩者獨立地為芳基特別是苯基,或者一個為芳基特別是苯基,而另一個是C1-6烷基。當(dāng)R1和R2中的一個或兩個是苯基時,可能存在取代基,特別是與C=X基團(tuán)對位的取代基。
最優(yōu)選的情況下,式(1)的化合物是前手性的,從而氫化的式(2)的產(chǎn)物包括R1、R2和X均與其鍵合的手性原子。這種不對稱轉(zhuǎn)移氫化方法構(gòu)成了本發(fā)明特別優(yōu)選的方面。最常見的情況下,當(dāng)式(1)化合物為前手性時,R1和R2不同并且均不是氫。實用中,R1和R2中的一個為脂族基團(tuán),另一個為芳基或雜環(huán)基。
式(1)化合物的例子包括乙酰苯、4-氯乙酰苯、4-甲氧基乙酰苯、4-三氟甲基乙酰苯、4-硝基乙酰苯、2-氯乙酰苯和乙酰苯芐基亞胺。
氫給體包括氫、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸和其酯和胺鹽、易于脫氫的烴類、純還原劑和其任何組合。
可用作氫給體的伯醇和仲醇一般包括1-10個碳原子、優(yōu)選2-7個碳原子、更優(yōu)選3或4個碳原子??勺鳛闅浣o體的伯醇和仲醇的例子包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、芐醇和薄荷醇。當(dāng)所述氫給體為醇時,優(yōu)選為仲醇,特別是丙-2-醇和丁-2-醇。
可用作氫給體的伯胺和仲胺一般包括1-20個碳原子、優(yōu)選2-14個碳原子、更優(yōu)選3或8個碳原子??勺鳛闅浣o體的伯胺和仲胺的例子包括乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、二己胺、芐胺、二芐胺和哌啶。當(dāng)所述氫給體為胺時,優(yōu)選為伯胺,尤其是包括一個仲烷基的伯胺,特別是異丙胺和異丁胺。
可用作氫給體的羧酸或其酯一般包括1-10個碳原子、優(yōu)選1-3個碳原子。在某些實施方案中,所述羧酸優(yōu)選為β-羥基羧酸。從所述羧酸和C1-10醇可得到酯??捎米鳉浣o體的羧酸的例子包括甲酸、乳酸、抗壞血酸和扁桃酸。當(dāng)羧酸被用作氫給體時,至少一些羧酸優(yōu)選以胺鹽或銨鹽的形式存在??捎糜谛纬蛇@種鹽的胺包括芳族胺和非芳族胺兩者,也包括伯胺、仲胺和叔胺,并且一般包含1-20個碳原子。優(yōu)選叔胺、特別是三烷基胺??捎糜诔甥}的胺的例子包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶。最優(yōu)選的胺是三乙胺。當(dāng)至少一些羧酸以胺鹽存在時,特別是使用甲酸和三乙胺的混合物時,酸與胺的摩爾比率一般約為5∶2。該比率可通過在反應(yīng)過程中加入任一組分(但通常通過加入羧酸)來維持。
可用作氫給體的易于脫氫的烴類包括具有芳化傾向的烴類或具有形成高度共軛體系傾向的烴類??捎米鳉浣o體的易于脫氫烴類的例子包括環(huán)己二烯、環(huán)己烯、1,2,3,4-四氫化萘、二氫呋喃和萜烯。
可用作氫給體的純還原劑包括具有高度還原電勢的還原劑,特別是具有比標(biāo)準(zhǔn)氫電極大約-0.1eV(電子伏特)、通常大約-0.5eV并優(yōu)選大約-1eV的還原電勢的還原劑??捎米鳉浣o體的純還原劑的例子包括肼和羥胺。
最優(yōu)選的氫給體是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙銨和甲酸三乙銨與甲酸的混合物。
可由R7表示的任選取代的環(huán)戊二烯基基團(tuán)包括能η-5結(jié)合的環(huán)戊二烯基基團(tuán)。所述環(huán)戊二烯基基團(tuán)通常具有1-5個烴基取代基、優(yōu)選具有3-5個烴基取代基、更優(yōu)選具有5個烴基取代基。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基和苯基。當(dāng)所述烴基取代基包含對映中心和/或非對映中心時,優(yōu)選使用其對映和/或非對映純的形式。任選取代的環(huán)戊二烯基基團(tuán)的例子包括環(huán)戊二烯基、五甲基環(huán)戊二烯基、五苯基環(huán)戊二烯基、四苯基環(huán)戊二烯基、乙基四甲基環(huán)戊二烯基、基四苯基環(huán)戊二烯基、新基四苯基環(huán)戊二烯基、基環(huán)戊二烯基、新基環(huán)戊二烯基、四氫茚基、基四氫茚基和新基四氫茚基基團(tuán)。特別優(yōu)選五甲基環(huán)戊二烯基。
當(dāng)A或B的任一個為由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12表示的酰胺基團(tuán)(其中R9和R11和上文定義相同,R8或R12為-C(O)R10或-C(O)R13代表的酰基)時,R10和R13通常獨立地代表線性或分支的C1-7烷基、C1-8環(huán)烷基或芳基如苯基??捎蒖8或R12表示的?;睦影ū郊柞;?、乙?;望u代乙?;貏e是三氟乙?;?。
當(dāng)A或B的任何一個為由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12(其中R9和R11和上文定義相同,R8或R12為由-S(O)2R10或-S(O)2R12代表的磺?;?代表的磺酰胺基時,R10和R13通常獨立地代表線性或分支的C1-8烷基、C1-8環(huán)烷基或芳基如苯基。優(yōu)選的磺?;谆酋;?、三氟甲烷磺酰基和特別優(yōu)選的對甲苯磺?;?。
當(dāng)A或B的任何一個為由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12(其中R9和R11和上文定義相同,R8或R12為由C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(=NR14)SR15、C(=NR14)OR15、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(=NR16)SR17或C(=NR16)OR17,R10和R13通常獨立地為線性或分支的C1-8烷基諸如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基如苯基基團(tuán)并且R14-17通常各獨立地為氫或線性或分支的C1-8烷基諸如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基如苯基基團(tuán)。
人們會認(rèn)識到A和B的確切性質(zhì)將取決于A和/或B是否與金屬形式結(jié)合或者通過一孤對電子與金屬配價。
基團(tuán)A和B通過一連接基團(tuán)E連接。連接基團(tuán)E獲得了一種A和B的適合構(gòu)象從而使A和B與金屬M鍵合或配合。A和B通常通過2、3或4個原子連接。在連接A和B的E中的原子可攜帶一個或多個取代基。在E中的原子,特別是相應(yīng)于A或B的α-原子可與A和B連接形成一個雜環(huán)環(huán),優(yōu)選為一個飽和環(huán),特別是一個5、6或7元環(huán)。這種環(huán)可與一個或多個其它環(huán)稠合。通常連接A和B的所述原子為碳原子。連接A和B的一個或多個碳原子優(yōu)選攜帶除A或B外的取代基。取代基基團(tuán)包括可取代上述R1的基團(tuán)。這種取代基基團(tuán)有利地選擇不與所述金屬M配合的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括以上定義的鹵素、氰基、硝基、磺?;N基、全鹵代烴基和烴基。最優(yōu)選的取代基為C1-6烷基和苯基。最優(yōu)選A和B通過兩個碳原子、特別是一個任選取代的乙基連接。當(dāng)A和B通過兩個碳原子連接時,連接A和B的兩個碳原子可包括部分芳族或脂族環(huán)基、特別是5、6或7元環(huán)。這個環(huán)可與一個或多個其它這種環(huán)稠合。特別優(yōu)選的是下面的實施方案,其中E代表一個2個碳原子的間隔區(qū)并且所述碳原子的一個或兩個攜帶一個如上定義的任選取代的芳基,或者E代表一個2個碳原子的間隔區(qū)并且其包括任選與一個苯環(huán)稠合的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。
E優(yōu)選包括部分具有至少一個立體定向中心的化合物。當(dāng)任何或全部連接A和B的2、3或4個原子的原子被取代而在一個或多個這些原子上確定了至少一個立體定向中心時,優(yōu)選至少一個立體定向中心位于與基團(tuán)A或B相鄰的原子處。當(dāng)存在至少一個這種立體定向中心時,其有利地以對映純的狀態(tài)存在。
當(dāng)B代表-O-或-OH并且在E上的相鄰原子為碳時,優(yōu)選B并不構(gòu)成羧基的一部分。
可由A-E-B表示或者可通過脫質(zhì)子由其得到A-E-B的化合物通常為氨基醇(包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-3-醇并且特別是包括2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇和2-氨基烷-3-醇,尤其為2-氨基乙醇或3-氨基丙醇)或二胺(包括1,4-二氨基鏈烷、1,3-二氨基鏈烷,特別是1,2-或2,3-二氨基鏈烷并且尤其為乙二胺)。其它可由A-E-B表示的氨基醇有2-氨基環(huán)戊醇和2-氨基環(huán)己醇并且優(yōu)選與苯環(huán)稠合。其它可由A-E-B表示的二胺有1,2-二氨基環(huán)戊烷和1,2-二氨基環(huán)己烷并且優(yōu)選與苯環(huán)稠合。所述氨基可有利地被N-甲苯磺酰化。當(dāng)由A-E-B代表二胺時,優(yōu)選至少一個氨基被N-甲苯磺酰化。所述氨基醇或二胺(特別在連接基團(tuán)E上)有利地被至少一個烷基諸如C1-4烷基(特別是甲基)或至少一個芳基(特別是苯基)所取代。
可由A-E-B表示以及可從中得到質(zhì)子化等價物的化合物的具體實例有
優(yōu)選使用對映和/或非對映純形式的這些化合物。例子包括(1S,2R)-(+)-降麻黃堿、(1R,2S)-(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇、N-甲苯磺酰基-(1S,2R)-順-1-氨基-2-茚滿醇、(1R,2S)-(-)-降麻黃堿、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M代表的金屬包括能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬。優(yōu)選的金屬包括過渡金屬、更優(yōu)選在元素周期表VIII族的金屬,特別是釕、銠或銥。當(dāng)所述金屬為釕時,優(yōu)選其以價態(tài)II存在。當(dāng)所述金屬為銠或銥時優(yōu)選以價態(tài)III存在。
可由Y表示的陰離子基團(tuán)包括氫負(fù)離子、羥基、烴氧基、烴氨基和鹵根。當(dāng)Y代表一鹵素時,優(yōu)選所述鹵素為氯根。當(dāng)Y代表烴氧基或烴氨基時,所述基團(tuán)可得自在所述反應(yīng)中使用的氫給體的脫質(zhì)子。
可由Y表示的堿性配位體包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺或在所述反應(yīng)體系中存在的氫給體。一種由Y代表的優(yōu)選的堿性配位體是水。
最優(yōu)選的是選擇A-E-B、R7和Y的特性從而使所述催化劑具有手性。在這種情況下優(yōu)選使用其對映和/或非對映純形式。這種催化劑最有利地在不對稱轉(zhuǎn)移氫化方法中使用。在許多實施方案中,催化劑的手性源于A-E-B的特性。
所述方法優(yōu)選在一種堿的存在下進(jìn)行,在Y不是一個空位時尤其如此。所述堿的pKa優(yōu)選至少為8.0,尤其至少10.0。方便使用的堿是堿金屬的氫氧化物、烷氧化物和碳酸鹽;叔胺和季銨化合物。優(yōu)選的堿是2-丙醇鈉和三乙胺。當(dāng)氫給體不是一種酸時,所用的堿量可高達(dá)催化劑摩爾數(shù)的5.0倍、一般可達(dá)3.0倍、通??蛇_(dá)2.5倍,特別是使用1.0-3.5倍的范圍。Noyori等人所用的大過量的堿顯得沒有必要。當(dāng)氫給體為酸時,優(yōu)選將所述催化劑在氫給體導(dǎo)入前與一種堿接觸。在這種情況下,在氫給體導(dǎo)入前堿與催化劑的摩爾比率通常為1∶1到3∶1并且優(yōu)選約為1∶1。
盡管可存在氣態(tài)氫氣,因為沒有必要所以本方法一般在沒有氣態(tài)氫的存在下進(jìn)行。
無氧并不必要。這已經(jīng)通過將本方法在用純氧噴布反應(yīng)混合物的情況下進(jìn)行證明初始轉(zhuǎn)換率為每小時500(h-1),2小時內(nèi)獲得40%的轉(zhuǎn)化率。但是在惰性氣氛下觀察到了更好的結(jié)果,例如在靜態(tài)氮氣氣氛下初始轉(zhuǎn)換率為每小時1080,在氮氣噴布下為每小時1500。最好,所述方法在基本沒有二氧化碳的情況下進(jìn)行。
當(dāng)氫給體脫氫的產(chǎn)物為揮發(fā)性例如在100℃以下沸騰時,優(yōu)選將這種揮發(fā)性產(chǎn)物去除。所述去除可通過使用惰性氣體噴射來完成。更優(yōu)選,所述去除通過優(yōu)選在低于常壓下蒸餾來完成。當(dāng)使用減壓蒸餾時,所用壓力通常不大于500mmHg,一般不大于200mmHg,優(yōu)選在5-100mmHg的范圍,最優(yōu)選在10-80mmHg的范圍。
所述方法適合于在-78℃到150℃范圍的溫度下進(jìn)行,優(yōu)選在-20℃到110℃、更優(yōu)選在-5℃到60℃之間的溫度下進(jìn)行。所述作用物即式(1)化合物的最初濃度的適合范圍為0.05-1.0(以摩爾計),對于方便的較大規(guī)模的操作來說,可例如高達(dá)6.0,更優(yōu)選0.75-2.0。適用的作用物與催化劑的摩爾比率不低于50∶1并且可高達(dá)50000∶1,優(yōu)選250∶1-5000∶1,更優(yōu)選在500∶1到2500∶1之間。所述氫給體優(yōu)選比作用物摩爾過量,特別是過量5到20倍,或者如果方便的話可使用更大的過量例如高達(dá)500倍。反應(yīng)時間一般為1.0分鐘到24小時,特別是高達(dá)8小時,方便為約3小時。顯然本發(fā)明達(dá)到了可使用比上述文獻(xiàn)所公開的短得多的反應(yīng)時間。反應(yīng)后,混合物通過標(biāo)準(zhǔn)程序處理??梢源嬖诜磻?yīng)溶劑例如乙腈或者更方便的氫給體(當(dāng)氫給體在反應(yīng)溫度下為液體,特別是當(dāng)氫給體為伯醇或仲醇或者伯胺或仲胺時)。通常優(yōu)選在實際無水情況下操作,但是并沒有跡象表明水會抑制所述反應(yīng)。如果氫給體或反應(yīng)溶劑不能與水混溶并且所需產(chǎn)物溶于水,那么可能需要水作為用于萃取產(chǎn)物、推動平衡和防止隨反應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)物光學(xué)純度的損失的第二相存在??蛇x擇作用物的濃度來使反應(yīng)時間、收率和對映體過量最佳化。
按照本發(fā)明的第二種實施方案,提供了下面通式的催化劑
其中R7代表一個任選取代的環(huán)戊二烯基;A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9,其中R8為H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(=NR14)SR15或C(=NR14)OR15,R9和R10各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R14和R15各獨立地代表氫或作為R10定義的基團(tuán);B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12,其中R12為H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(=NR16)SR17或C(=NR16)OR17,R11和R13各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R16和R17各獨立地代表氫或作為R13定義的基團(tuán);E代表一個連接基團(tuán);M代表一種能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬;和Y代表一個陰離子基團(tuán)、一個堿性配位體或一個空位;
條件是(i)當(dāng)Y不是一個空位時,A或B的至少一個帶有一個氫原子和(ii)當(dāng)B代表-O-或-OH時,B不是羧基的一部分。
在按照本發(fā)明的用于轉(zhuǎn)移氫化處理的催化劑中,A、E、B、M、R7和Y具有與上述相同的意義。
所述催化劑相信實際如上式表示。可使用載于固體載體上或可就地產(chǎn)生的低聚物或復(fù)分解產(chǎn)物。
在某些實施方案中,已經(jīng)有益的發(fā)現(xiàn)在某些作用物類型的轉(zhuǎn)移氫化中優(yōu)選某些催化劑。在醛和酮形成醇的轉(zhuǎn)移氫化中優(yōu)選使用其中A-E-B得自氨基醇、特別是降麻黃堿和順-氨基茚滿醇的催化劑。特別優(yōu)選M也為銠(III)以及R7代表五甲基環(huán)戊二烯基。還有,優(yōu)選使用異丙醇作為氫給體和異丙醇鈉作為堿。在亞胺和亞銨鹽的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中優(yōu)選其中A-E-B源于N-甲苯磺?;返拇呋瘎?。特別優(yōu)選M也為銠(III)以及R7代表五甲基環(huán)戊二烯基。還有,異丙醇鈉或三乙胺通常被用作堿。當(dāng)式(1)的化合物為一種亞胺時,優(yōu)選使用甲酸和三乙胺的混合物作為氫給體,當(dāng)式(1)的化合物為一種預(yù)形成的亞銨鹽(優(yōu)選三氟乙酸鹽)時,優(yōu)選使用異丙醇作為氫給體。
所述催化劑可通過將一種金屬環(huán)戊二烯基鹵化物配合物與一種上面定義的式A-E-B的化合物或者可從中得到這種化合物的質(zhì)子化等價物反應(yīng)來制備,當(dāng)Y代表一空位時,可通過將其產(chǎn)物與一種堿反應(yīng)。所述金屬環(huán)戊二烯基鹵化物配合物優(yōu)選具有式[MR7Z2]2,其中M和R7如上定義,Z代表一種鹵根特別是氯根。
對于按照本發(fā)明的催化劑的制備,優(yōu)選存在溶劑。適用的反應(yīng)溫度范圍為0-100℃如20-70℃,通常所指定的反應(yīng)時間為0.5-5.0小時。反應(yīng)完成后,如果需要可將催化劑分離,但是更方便的是作為溶液貯存或者制備后即使用。所述溶液可包含氫給體并且如果是仲醇的話其可存在于其中或者作為步驟(a)和/或(b)的溶劑使用。所述制備和后處理應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛下進(jìn)行并且具體在無二氧化碳和氧氣的條件下進(jìn)行。
所述催化劑或催化劑溶液一般在正要用于轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)前或在使用過程中用堿處理。這可通過將堿以溶液形式加入到催化劑中或者以溶液形式加入到式(1)化合物中或者通過加入到轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中來完成。
轉(zhuǎn)移氫化可通過將催化劑溶液轉(zhuǎn)移到作用物即通式I的化合物的溶液中來完成?;蛘咭部蓪⒆饔梦锶芤杭尤氲酱呋瘎┤芤褐?。堿可預(yù)先加入到催化劑溶液和/或作用物溶液中,或者可后來加入。如果氫給體沒有存在于催化劑溶液中,可加入到作用物溶液中或者可加入到反應(yīng)混合物中。
本發(fā)明通過下列實施例來加以說明。
除非另加說明,%轉(zhuǎn)化率和%對映體過量(e.e.)通過氣相色譜(GC)測定。
實施例1催化劑的制備和乙酰苯的還原反應(yīng)劑 用量 分子量摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]2**0.0254g618.081.0 41.2μmol(1S,2R)-(+)-降麻黃堿0.0209g151.213.36 138.2μmol2-丙醇(無水) 100ml 60.10 31677 1.305mol0.1M KOH 2-丙醇溶液 3.3ml 56.11 4.01 0.33mmol乙酰苯 2.06g 120.15209 17mmol注釋**購自STREM Chemicals反應(yīng)前溶劑被脫氣將100毫升無水2-丙醇通過注射器加入到密封、清潔、干燥的園底燒瓶中并在20℃下真空脫氣30分鐘。(a)催化劑制備將(+)-降麻黃堿和銠化合物稱重加入到清潔、干燥的Schlenk燒瓶中。用‘Suba-seal’(RTM)塞住燒瓶。將其內(nèi)容物抽空后在室溫下清洗(用氮氣置換15次)。然后通過套管加入2-丙醇(20毫升)。蓋上燒瓶塞子并且轉(zhuǎn)動燒瓶直到原料固體溶解。得到一種橙色上清液和一種黑色固體物。將燒瓶塞重新打開,送入氮氣流并且將燒瓶內(nèi)容物在60℃加熱2小時5分鐘。每30分鐘間隔檢查一次催化劑。在每個間隔其為深棕色溶液,在底部具有一種黑色固體物。(b)氫化將乙酰苯溶解于2-丙醇(80ml)中后脫氣40分鐘。通過套管將該溶液加入到含催化劑的燒瓶中,接著用注射器注入經(jīng)脫氣的0.1MKOH的2-丙醇溶液。讓混合物處于室溫下,以一定間隔取樣并通過氣相色譜測定。在小規(guī)模的操作中,并沒有用氮氣噴射反應(yīng)混合物,但是在較大規(guī)模的生產(chǎn)中則使用噴射。(R)-1-苯基乙醇制備的結(jié)果為轉(zhuǎn)化率%ee%1小時 92 841小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時189。
實施例2反應(yīng)劑 用量 分子量摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.081.010.1μmol(1R,2S)-(+)-順-1-氨基-1.64mg149.191.09 11μmol2-茚滿醇乙酰苯 2.06g 120.151547 17mmol2-丙醇 129974(a)催化劑制備將銠化合物和(1R,2S)-(+)-順-2-氨基茚滿醇在氮氣氣氛下懸浮在脫氣的2-丙醇(50ml)中,加熱到60℃并且在60℃保持1小時,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(+)-順-(1R)-氨基-(2S)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一個階段,但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將催化劑溶液加入到經(jīng)脫氣的0.1M KOH的2-丙醇溶液中,接著加入乙酰苯的2-丙醇溶液。在環(huán)境溫度下將混合物在氮氣氣氛下攪拌2小時后,用稀鹽酸中和并通過真空蒸餾濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋并且用等體積氯化鈉飽和水溶液洗滌。分離有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,與固體物分離并且除去溶劑而得到粗制(S)-1-苯基乙醇(1.76g)。收率84%,ee 89%。1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時324。
實施例3反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.3mg 618.08 1.0 10.2μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 3.1mg 149.19 2.0 20.8μmol2-茚滿醇乙酰苯1.29g 120.15 1039 10.6mmol2-丙醇 63857(a)催化劑制備將銠化合物懸浮在50毫升2-丙醇中并且通過抽空和氮氣沖洗3次脫氣。將混合物加入到輕微回流直到固體物溶解后,冷卻到環(huán)境溫度。在攪拌下將(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇加入到所述溶液中。通過抽空和氮氣沖洗將混合物脫氣并在30℃溫?zé)?0分鐘。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氟化物被送到下一個階段,但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將乙酰苯加入到該催化劑溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入2-丙醇鈉(0.25ml,新鮮制備的0.1M 2-丙醇溶液)。將混合物攪拌2小時并采樣;57%的乙酰苯已經(jīng)反應(yīng)而得到79% ee的(R)-1-苯基乙醇。1小時中綜合轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時241。
實施例4反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Ir(Cp*)Cl2]2**7.1mg 796.71 1.0 8.9μmol(1R,2S)-(+)-順-1-氨基- 1.64mg 149.19 1.23 11μmol2-茚滿醇乙酰苯2.06g 120.15 1908 17mmol2-丙醇 146550**購自STREM Chemicals(a)催化劑制備將銥化合物和(1R,2S)-(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣氣氛下懸浮在脫氣的2-丙醇(50ml)中,加熱到60℃并且在60℃保持1小時,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(+)-順-(1R)-氨基-(2S)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]-銥氯化物被送到下一個階段,但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化往催化劑溶液中加入經(jīng)脫氣的0.1M KOH的2-丙醇溶液,接著加入乙酰苯的2-丙醇溶液。將混合物加熱到60℃并在環(huán)境溫度下,將混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時,然后用稀鹽酸中和并通過真空蒸餾濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋并且用等體積氯化鈉飽和水溶液洗滌。分離有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,與固體物分離并且除去溶劑而得到粗制(S)-1-苯基乙醇(0.9g)。收率43%,ee 80%。1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時410。
實施例5反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg618.08 1.0 10μmol(1S,2R)-2-氨基-1,2-二 4.3mg213.28 2.01 20.1μmol苯基乙醇三乙胺7μl 101.19#亞胺 53mg 205.26 26 0.26mmolCF3CO2H 20μl114.02 0.26mmol2-丙醇11ml144000
(a)催化劑制備在一個用氮氣沖洗過的具磁力攪拌器的小管制瓶中將(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(Aldrich4.3mg,20.1μmol)溶解于2-丙醇(10ml)中。將銠化合物(6.2mg,10μmol)和三乙胺(7μl)一起加入到該溶液中。將溶液加熱到60℃ 45分鐘,期間溶液變成棕色。得到的催化劑溶液[(1S)-氨基-(2R)-羥基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被直接用于接著的反應(yīng)中。(b)氫化通過將三氟乙酸(20μl,0.26mmol)加入到所述亞胺(53mg,0.26mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中制備三氟乙酸亞銨。將該溶液加入到催化劑溶液中并在60℃加熱20小時。在酸水溶液中驟冷后,在用二氯甲烷萃取前將水溶液調(diào)成堿性,產(chǎn)物通過1H NMR分析,發(fā)現(xiàn)54%為所需產(chǎn)物,其余為亞胺原料。
實施例6反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 9.73μmolN-甲苯磺酰基-(1S,2R)- 6.8mg 303.38 2.3 22.4μmol順-1-氨基-2-茚滿醇2-丙醇 1ml三乙胺 7μl 101.19#亞胺 40mg 205.26 0.195mmolCF3CO2H 15μl 0.195mmol(a)催化劑制備在一個用氮氣沖洗過的具磁力攪拌器的小管制瓶中,將N-甲苯磺?;?(1S,2R)-順-1-氨基-2-茚滿醇(6.8mg,22.4μmol)溶解于2-丙醇(1ml)中。將銠化合物(6.2mg,9.73μmol)加入到該溶液中后將溶液加熱到60℃ 1小時。加入三乙胺(7μl)。溶液顏色從橙色變成紫色。將溶液在60℃再保持20分鐘后,冷卻到環(huán)境溫度。得到的催化劑溶液[N-甲苯磺?;?順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物在氮氣下貯存。(b)氫化通過將三氟乙酸(15μl,0.195mmol)加入到所述亞胺(40mg,0.195mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中制備三氟乙酸亞銨鹽。往該溶液中加入催化劑溶液并將混合物在60℃加熱16小時。在碳酸氫鈉水溶液中驟冷后用二氯甲烷萃取,產(chǎn)物通過1H NMR分析,發(fā)現(xiàn)42%為所需產(chǎn)物;其余為亞胺原料。
實施例7反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.3mg 618.08 1.0 10.2μmolN-甲苯磺?;?(1R, 7.3mg 366.48 1.93 20μmol2R)-1,2-二苯基乙二胺三乙胺 6μl 101.19 4.18 43μmol2-丙醇 10ml 60.1CH3CN 6.4ml 41.05#亞胺 109mg 205.26 0.53mmol三乙胺/甲酸2∶50.25ml(a)催化劑制備在一個用氮氣沖洗過的小管制瓶中,將N-甲苯磺?;?(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺(7.3mg,20μmol)和銠化合物(6.3mg,10.2μmol)懸浮于2-丙醇(10ml)中。加入三乙胺(6μl)。將混合物在55℃下攪拌直到所有固體物溶解,然后加熱到80℃ 30分鐘,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的催化劑溶液[N-甲苯磺酰基-(1R)-氨基-(2R)-氨基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物在氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為266∶1]將一部分(8ml)上面的催化劑溶液置于一個管制瓶中并且通過真空蒸發(fā)掉溶劑。將殘渣再溶解于乙腈(6.4ml)中并用氮氣脫氣。將亞胺(109mg,0.53mmol)和0.8ml催化劑溶液裝入到一個經(jīng)氮氣清洗的管制瓶中,接著加入2∶5三乙胺∶甲酸混合物(0.25ml)。將混合物在60℃下加熱1小時后加入水驟冷,然后萃取到二氯甲烷中,經(jīng)硫酸鎂干燥,粗產(chǎn)物通過1H NMR分析發(fā)現(xiàn)95%以上為所需的胺。手性位移1HNMR表明所述胺為74.8% ee。
實施例8反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26mg 618.08 1.0 9.7μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-3.2mg149.19 2.1 22.1μmol2-茚滿醇乙酰苯 0.126g 120.15 1mmol2-丁醇 20ml 74.12 0.22mol(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丁醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將黃色混合物加熱到35℃ 0.5小時,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為539∶1]將乙酰苯(0.126g,1mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(25μl 0.2M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。得到(R)-1-苯基乙醇。收率66.2%,ee 87%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時574。
實施例9反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.1mg 618.08 1.0 9.9μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-3mg 149.19 2.03 20μmol2-茚滿醇乙酰苯 1.089g120.15 9.1mmol2-丁醇 20ml 74.12 0.22mol(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丁醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將黃色混合物加熱到35℃20分鐘,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為460∶1]將2-丙醇鈉(0.45ml的0.2M 2-丙醇溶液)加入到該催化劑溶液中。2分鐘后,加入乙酰苯(1.0889g,9.1mmol)。在真空下將混合物在35℃攪拌1.5小時,然后加熱維持在40-45℃的溫度4小時。得到(R)-1-苯基乙醇。收率87.1%,ee 87%。在1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時1502。
實施例10反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]25.9mg 618.08 1.0 9.57μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 3.1mg 149.19 2.17 20.8μmol2-茚滿醇α-四氫萘酮 0.5ml 146.19 393 3.76mmol2-丙醇50ml 60.10.653mol(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(50ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到35℃10分鐘。得到的橙色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將2-丙醇鈉(0.38ml的0.1M2-丙醇溶液)加入到催化劑溶液中,接著加入α-四氫萘酮(0.5ml,3.76mmol)。在真空(80 mm Hg)下將混合物在35℃攪拌2小時,1小時后再用氮氣充滿燒瓶并且加入足量的2-丙醇以補(bǔ)償蒸餾掉的體積。得到(R)-1-四氫萘酚。收率98.4%,ee 95.7%。在1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時185。
實施例11反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]224.4mg618.08 1.0 39.48μmol(1R,2S)-(-)-降麻黃堿12.1mg151.21 2.03 80μmolα-四氫萘酮 5ml 146.19 952 37.6mmol2-丙醇 125ml 60.1 1.63mol(a)催化劑制備將銠化合物和(1R,2S)-(-)-降麻黃堿在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(75ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到35℃ 0.5小時。得到的橙色催化劑溶液[(-)-(1R,2S)-降麻黃堿基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將2-丙醇鈉(1.55ml的0.1M 2-丙醇溶液)加入到催化劑溶液中并減壓(40-80mmHg)。用15分鐘加入α-四氫萘酮(5ml,37.6mmol)的2-丙醇(75ml)溶液。在真空(40-80mmHg)下將混合物在35℃攪拌4小時,每隔1小時后再用氮氣充滿燒瓶并且加入足量的2-丙醇以補(bǔ)償蒸餾掉的體積。得到(S)-1-四氫萘酚。收率96%,ee 96.2%。在1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時382。
實施例12反應(yīng)劑用量 分子量摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]226.4mg618.081.0 42.7μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 13.4mg149.192.1 89.8μmol2-茚滿醇乙酰苯5ml 120.15 42.9mmol2-丙醇270ml(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到40-50℃30分鐘,在此期間顏色加深成為深紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為5018∶1]將乙酰苯(5ml,42.9mmol)加入到一個含250毫升2-丙醇的干燥Schlenck燒瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(0.3ml 0.1M的2-丙醇溶液)。在真空(28mmHg)下將混合物在18℃攪拌5小時。得到(R)-1-苯基乙醇。收率74%,ee 86.8%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時1947。
實施例13反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 10μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 4.3mg 149.19 2.88 28.8μmol2-茚滿醇對甲基乙酰苯 0.280g134.18 2.1mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(10ml)中,并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到90℃20分鐘,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為523∶1]將對甲基乙酰苯(0.28g,2.1mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(90μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。得到1-(對甲基苯基)乙醇。收率56.8%,ee 56%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時1064。
實施例14反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 10μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 4.3mg 149.19 2.88 28.8μmol2-茚滿醇對三氟甲基乙酰苯 0.384g188.15 2mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(10ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到90℃20分鐘,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為498∶1]將對三氟甲基乙酰苯(0.384g,2mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(90μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。得到1-(對三氟甲基苯基)乙醇。收率96.7%,ee 73.8%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時412。
實施例15反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 10μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 3.3mg 149.19 2.2 22.1μmol2-茚滿醇對氯乙酰苯0.162g154.6 517 1.05mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(10ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到90℃20分鐘,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為524∶1]將對氯乙酰苯(0.162g,1.05mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(50μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時。得到1-(對氯苯基)乙醇。收率90.6%,ee 71.6%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時846。
實施例16反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 10μmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 3.3mg 149.19 2.2 22.1μmol2-茚滿醇鄰氯乙酰苯0.160g154.6 1mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(10ml)中,并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到90℃20分鐘,在此期間顏色加深成為橙/紅色,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的橙紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率為517∶1]將鄰氯乙酰苯(0.16g,1mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(50μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時。得到1-(鄰氯苯基)乙醇。收率94.3%,ee 69.1%。在1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時195。
實施例17反應(yīng)劑用量 分子量 摩爾比率[Ir(Cp*)Cl2]232.8mg 796.67 1.0 41.2μmol(1S,2R)-(+)-降麻黃堿 20mg 151.21 3.2 132μmol乙酰苯2ml120.15 413 17mmol2-丙醇100ml(a)催化劑制備將銥化合物和(+)-降麻黃堿在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到60℃90分鐘,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的催化劑溶液[(+)-(1S,2R)-降麻黃堿基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銥氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將乙酰苯(2ml,17mmol)溶解于2-丙醇(80ml)中并且用氮氣清洗。然后加入催化劑溶液,接著加入氫氧化鉀溶液(3.3ml 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌10小時。得到1-苯基乙醇。收率68%,ee 49%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時318。
實施例18反應(yīng)劑 用量 分子量摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]21g618.081.0 1.62mmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 0.5g 149.192.08 3.36mol2-茚滿醇四氫萘酮 200ml 146.19928 1.5mol2-丙醇 10l(a)催化劑制備將2-丙醇(9.5l)加入一個20升反應(yīng)燒瓶中,脫去氧氣后回充入氮氣。在攪拌下將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-2-氨基茚滿醇裝入到該容器中并且將混合物脫去氧氣并且再回充入氮氣。將橙色懸浮液加熱到35℃直到形成透明的紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物。(b)氫化將四氫萘酮(200ml,1.5mol)加入到所述催化劑溶液中,接著加入2-丙醇(0.5l)。減壓(28.5mmHg)后加入2-丙醇鈉溶液(120ml 0.1M 2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌4.5小時,每隔一個小時再向該燒瓶中回充入氮氣和足量的2-丙醇以彌補(bǔ)蒸餾除去的體積。得到(R)-1-四氫萘酚。收率96.9%,ee 86.9%。1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時358。
實施例19反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]21g618.08 1.0 1.62mmol(1S,2R)-(-)-順-1-氨基- 0.49g 149.19 2.04 3.31mol2-茚滿醇乙酰苯 179g 120.15 920 1.49mol2-丙醇 10l(a)催化劑制備將2-丙醇(9.5l)加入一個20升反應(yīng)燒瓶中,脫去氧氣后回充入氮氣。在攪拌下將銠化合物和(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇裝入到該容器中并且將混合物脫去氧氣并且再回充入氮氣。將橙色懸浮液加熱到35℃直到形成透明的紅色催化劑溶液[(-)-順-(1S)-氨基-(2R)-羥基-2,3-二氫化茚基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物。(b)氫化將乙酰苯(200ml,1.5mol)加入到所述催化劑溶液中,接著加入2-丙醇(0.5l)。減壓(28.5mmHg)后加入2-丙醇鈉溶液(120ml 0.1M 2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時,每隔一個小時再往燒瓶中回充入氮氣和足量的2-丙醇以彌補(bǔ)蒸餾除去的體積。得到(R)-1-苯基乙醇。收率99.6%,ee 82.9%。1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時454。
實施例20反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.3mg 618.08 1.0 10μmol(1R,2S)-(-)-2-氨基-1,2- 4.5mg 213.28 2.07 21.1μmol二苯基乙醇乙酰苯 0.120g120.15 490 0.99mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(1R,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到80℃ 30分鐘,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的催化劑溶液[(-)-(2S)-氨基-(1R)-羥基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化將乙酰苯(0.12g,0.99mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(50μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。得到1-苯基乙醇。收率90.7%,ee 66%。在1小時中綜合的轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時826。
實施例21反應(yīng)劑 用量 分子量 摩爾比率[Rh(Cp*)Cl2]26.2mg 618.08 1.0 10.4μmol(S)-(+)-2-氨基-1-苯基 2.7mg 137.18 1.96 19.7μmol乙醇乙酰苯 0.140g120.15 1.17mmol2-丙醇(a)催化劑制備將銠化合物和(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇在氮氣下懸浮于經(jīng)脫氣的2-丙醇(20ml)中并將反應(yīng)物用氮氣清洗30分鐘。將混合物加熱到80℃30分鐘,然后冷卻到環(huán)境溫度。得到的催化劑溶液[(+)-(2)-氨基-(1S)-羥基苯基乙基]-[(μ5)-五甲基環(huán)戊二烯基]銠氯化物被送到下一階段但也可在氬氣或氮氣下貯存。(b)氫化[作用物∶催化劑比率580∶1]將乙酰苯(0.14g,1.17mmol)加入到一個干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化劑溶液,接著加入2-丙醇鈉溶液(50μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮氣氣氛下將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。得到1-苯基乙醇。收率62.4%,ee 77.4%。在1小時中綜合的初始轉(zhuǎn)換數(shù)為每小時487。
權(quán)利要求
1.一種用于將式(1)化合物轉(zhuǎn)移氫化形成式(2)化合物的方法;
其中X代表CR3R4、NR5、(NR5R6)+Q-、O或S;R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地代表氫原子、任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的一對或多對任選連接形成任選取代的環(huán);和Q-代表一個陰離子;所述方法包括將式(1)化合物在一種催化劑的存在下與一種氫給體反應(yīng),特征在于所述催化劑具有通式
其中R7代表一個任選取代的環(huán)戊二烯基;A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9,其中R8為H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(=NR14)SR15或C(=NR14)OR15,R9和R10各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R14和R15各獨立地代表氫或作為R10定義的基團(tuán);B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12,其中R12為H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(=NR16)SR17或C(=NR16)OR17,R11和R13各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R16和R17各獨立地代表氫或作為R13定義的基團(tuán);E代表一個連接基團(tuán);M代表一種能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬;和Y代表一個陰離子基團(tuán)、一個堿性配位體或一個空位;條件是當(dāng)Y不是一個空位時,A或B的至少一個帶有一個氫原子。
2.按照權(quán)利要求1的方法,其中所述式(1)化合物為一種酮、一種亞胺或一種亞銨鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2中任一項的方法,其中M為VIII族過渡金屬,特別是釕、銠或銥。
4.按照權(quán)利要求1到3中任一項的方法,其中R7是一個被3到5個取代基、優(yōu)選5個取代基取代的環(huán)戊二烯基基團(tuán),特別是五甲基環(huán)戊二烯基基團(tuán)。
5.按照權(quán)利要求1到4中任一項的方法,其中A-E-B為或源于氨基醇或二胺,優(yōu)選選自任選取代的2-氨基乙醇、任選取代的3-氨基丙醇和任選取代的乙二胺。
6.按照權(quán)利要求5的方法,其中A或B中的任一個帶有一個?;蚧酋;?,優(yōu)選甲苯磺酰基、甲磺?;?、三氟甲烷磺?;蛞阴;?。
7.按照權(quán)利要求5的方法,其中A-E-B為或源于下列一種物質(zhì)
8.按照前述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述式(1)化合物是前手性的并且所述催化劑是手性的,使用了對映體和/或非對映體純形式的催化劑,依此所述式(1)化合物被不對稱氫化。
9.按照權(quán)利要求8的方法,其中A-E-B包括至少一個立體定向中心。
10.按照權(quán)利要求1到9中任一項的方法,其中所述氫給體選自氫、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸和其酯和胺鹽、易于脫氫的烴類、純還原劑和其任何組合。
11.按照權(quán)利要求10的方法,其中所述氫給體是丙-2-醇、丁-2-醇或三乙胺與甲酸的混合物。
12.按照權(quán)利要求1到11中任一項的方法,其中氫給體脫氫的產(chǎn)物通過真空蒸餾除去。
13.按照權(quán)利要求1到12中任一項的方法,其中式(1)的一種酮在一種催化劑(其中A-E-B為或源于一種氨基醇)的存在下轉(zhuǎn)移氫化。
14.按照權(quán)利要求1到12的方法,其中式(1)的一種亞胺或亞銨鹽在一種催化劑(其中A-E-B為或源于一種N-甲苯磺?;?的存在下轉(zhuǎn)移氫化。
15.按照前述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述方法在一種pKa為至少8.0的堿的存在下進(jìn)行。
16.一種具有下面通式的催化劑
其中R7代表一個任選取代的環(huán)戊二烯基;A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9,其中R8為H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(=NR14)SR15或C(=NR14)OR15,R9和R10各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R14和R15各獨立地代表氫或作為R10定義的基團(tuán);B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12,其中R12為H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(=NR16)SR17或C(=NR16)OR17,R11和R13各獨立地代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基,R16和R17各獨立地代表氫或作為R13定義的基團(tuán);E代表一個連接基團(tuán);M代表一種能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬;和Y代表一個陰離子基團(tuán)、一個堿性配位體或一個空位;條件是(i)當(dāng)Y不是一個空位時,A或B的至少一個帶有一個氫原子和(ii)當(dāng)B代表-O-或-OH時,B不是羧基的一部分。
17.按照權(quán)利要求16的催化劑,其中M為VIII族過渡金屬,特別是釕、銠或銥。
18.按照權(quán)利要求16或17中任一項的催化劑,其中R7是一個被3到5個取代基、優(yōu)選5個取代基取代的環(huán)戊二烯基基團(tuán),特別是五甲基環(huán)戊二烯基基團(tuán)。
19.按照權(quán)利要求16到18中任一項的催化劑,其中A-E-B源于氨基醇或二胺,優(yōu)選任選取代的2-氨基乙醇、任選取代的3-氨基丙醇或任選取代的乙二胺。
20.按照權(quán)利要求19的催化劑,其中,A或B中的任一個或兩者為氨基時帶有一個?;蚧酋;?,優(yōu)選甲苯磺酰基、甲磺?;⑷谆酋;蛞阴;貏e是三氟乙?;?qū)妆交酋;?br> 21.按照權(quán)利要求19的催化劑,其中A-E-B為或源于下列一種物質(zhì)
22.按照權(quán)利要求16到21中任一項的催化劑,其中所述催化劑是手性的并且為其拆分的形式。
23.按照權(quán)利要求22的催化劑,其中A-E-B包括至少一個立體定向中心。
24.按照權(quán)利要求16到23中任一項的催化劑的制備方法,它包括使一種金屬環(huán)戊二烯基鹵化物配合物與一種式A-E-B的化合物或者一種可得到這種化合物的質(zhì)子化等價物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種催化轉(zhuǎn)移氫化的方法。在該方法中使用的催化劑是一種與已定義的二齒配位體配價的金屬環(huán)戊二烯基配合物。優(yōu)選的金屬包括銠、釕和銥。優(yōu)選的二齒配位體為二胺和氨基醇,特別是那些包括手性中心的二胺和氨基醇。氫給體最好為一種仲醇或一種三乙胺與甲酸的混合物。該方法可用于轉(zhuǎn)移氫化優(yōu)選為前手性的酮和亞胺。本發(fā)明也提供了用于這種方法中的催化劑。
文檔編號C07B61/00GK1257468SQ9880530
公開日2000年6月21日 申請日期1998年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月26日
發(fā)明者A·J·布萊克, B·J·梅勒 申請人:艾夫西亞有限公司
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