專利名稱：喹噁林－1,4－二氧化物衍生物及合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成及應用領域。
近年來，國外上市的獸用抗菌藥，如德國拜耳公司(Bayer)研制的“奧拉喹多”(Olaquindox)，美國輝瑞公司(Pfizer)研制的“美喹多司”(Mequidox)等，都具有-定的抗菌活性、一定的促生長作用和預防豬血痢等其它一些消化道疾病功效。且均由于毒性較高，在臨床治療中受到一定的限制，且由于奧拉喹多在禽類臨床使用中出現(xiàn)中毒，特別對于幼禽中毒不斷發(fā)生。
本發(fā)明的目的是鑒于人畜共用抗菌藥可引起耐藥菌株的產生，對新藥品種使用壽命的保護不利，并影響人的疾病防治和人體健康而研究的一種獸用廣譜抗菌藥。它是通過對喹噁啉-1,4-二氧化類藥物分子、定量構效關系的研究，在其母核的苯環(huán)上引入活性取代基和母核二位上取代基的改變，使該類化合物的抗菌譜拓展，毒性降低，抗菌活性顯著增加，并且對支原體、衣原體等其它一些病原微生物有明顯的抑制作用。
本發(fā)明主題化合物可以通式Ⅰ表示
其中R1為酮基、酯基、羧基酰胺基、肟基、腙或芳香取代酮基；R2、R3為氫、鹵素、氨基、硝基、亞硝基等含氮取代基或雜環(huán)取代基，且R2、R3不同時為氫；R4為氫、低級烷烴、烷氧基或芳香取代基；該化合物衍生物用作抗菌及促生長藥物。
通式Ⅰ的衍生物可用下列方法進行制備方法AA(ⅰ)、取代鄰硝基苯胺與合適的氧化劑，如重鉻酸鉀、高錳酸鉀、高氯酸、過氧化氫、次氯酸等反應，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中鄰硝苯胺取代物以通式Ⅲ表示
Ⅲ式中R2、R3具有通式Ⅰ中R2、R3所具有的意義。該反應是在合適的溶劑，如醇類、1,4-二氧六環(huán)、氯仿中反應，反應最好在堿性環(huán)境下進行，溫度由零到溶劑回流溫度，攪拌1-12小時。
A(ⅱ)、取代苯并呋咱與含亞甲基化合物反應得到的化合物，以通式Ⅰ表示
其中亞甲基化合物包括含亞甲基的酮、醛、酰胺、肟或芳香取代的酮肟。
反應是在合適的溶劑如含亞甲基液體化合物(即是溶劑，又是反應物)合適的催化劑下進行，如三甲胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、氫氧化鈉及某些有機酸中反應，溫度在室溫到溶劑回流溫度，時間為1-48小時。
方法BB(ⅰ)、苯并呋咱在合適的溶劑如醇、醚、1,4-二氧六環(huán)、氯仿中與含“活性取代集團”的化合物反應，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
反應溫度從室溫到溶劑回流溫度，攪拌1-24小時。其中“活性取代集團”為通式Ⅰ中R2、R3具有的意義。
B(ⅱ)、取代苯并呋咱執(zhí)行A(ⅱ)反應。
方法CC(ⅰ)、使2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物與含“活性取代集團”的化合物反應，得取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物，其中“活性取代集團”具有通式Ⅰ中R2、R3所具有的意義。
C(ⅱ)、取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物與“親核試劑”反應，如取代氨基、羥基、尿素、水合肼、硫脲反應，反應最好在堿性如三甲胺、三乙胺、吡啶或其混合物中進行，最適溫度可在室溫至溶劑的回流溫度間變化，攪拌1-48小時，其中“親核試劑”具有通式Ⅰ中R2、R3具有的意義。
按照本發(fā)明所述的衍生物制備方法，在下列實施例中給出，下面的實施例是以說明的方式簡單給出的，但不應以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
方法A實施例1、6-氯-3-甲基-2-乙?；瓏f啉-1,4-二氧化物1.1、4-氯-2-硝基苯胺34.5 g(0.20ml)加入100ml乙醇，50ml甲醇，加熱溶解，在其中加入少量氫氧化鈉，使成堿性，加入氧化劑重鉻酸鉀，直至顏色由紅變黃，產生黃色沉淀，需要時間1-4小時，過濾，氮氣流干燥，得27.3g，產率80％，熔點146℃。
1.2、將1.1中產生的6-氯苯并呋咱加入50ml乙酰丙酮加入3gNaOH，有產熱現(xiàn)象，溫度立刻升高，攪拌24小時，有黃色結晶析出，過濾，氮氣流干燥，醇或氯仿重結晶得21g，產率52％，熔點165℃。
實施例2、6-氯-3-甲基-2-乙氧羰基喹噁啉-1,4-二氧化物2.1、4-氯-2-硝基苯胺34.5g(0.20ml)，進行實施例1中1.1反應，得氯代苯并呋咱。
2.2、氯代苯并呋咱加入50ml乙酰乙酸乙酯及NaOH使成堿性，加熱至沸騰，攪拌48小時，有黃色結晶產生，過濾，氮氣流干燥，醇或氯仿重結晶得21.2g，產率47％，熔點159℃。
方法B實施例3、6-哌嗪-喹噁啉-1,4-二氧化物
3.1、苯并呋咱熱溶干甲醇乙醇混合液中，加入哌嗪，攪拌24小時，有黃色結晶析出，過濾干燥。
3.2、6-哌嗪-喹噁啉-1,4-二氧化物進行A(ⅱ)反應得6-哌嗪-2-乙?；瓏f啉-1,4-二氧化物。
實施例4根據實施例3，按照方法B可以合成下列一組化合物R1R2R3R4
-H -CH3
-H -CH3
-H -CH3
-F -CH3
-F -CH3
-H -CH3
-H -CH3
-F -CH3
-F -CH3
方法C實施例57-氟-6-氯-3-甲基-2-甲基甲酰肟基喹噁啉-1,4-二氧化物5.1、3-氟-4-氯-2-硝基苯胺28.8g(0.2mol)熱溶于100ml乙醇和50ml甲醇，加堿使成堿性，再加入KMnO4，顏色立即變紅，直到顏色變黃，有黃色結晶產生，加水反應在20℃以下，攪拌8小時，過濾、干燥，乙醇重結晶得3-氟-4-氯苯并呋咱30.6g，產率81％。
5.2、3-氟-4-氯苯并呋咱加入乙酰丙酮溶解加入吡啶，攪拌48小時，有黃色結晶產生，過濾、干燥、乙醇重結晶，得7-氟-6-氯-3-甲基-2-乙酰喹噁啉-1,4-二氧化物，將其加入鹽酸羥胺，在酸性或堿性環(huán)境中攪拌20小時，溫度控制在室溫，有結晶析出，過濾、干燥、乙醚重結晶，得7-氟-6-氯-3-甲基-2-甲基甲酰肟基喹噁啉-1,4-二氧化物。
實施例6根據實施例5，按照方法C，可合成下列一組化合物R1R2R3R4
-CL-H-CH3
-CL-H-H
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3藥理活性1、抗菌活性在實驗室，采用二倍稀釋法，對畜禽主要病原菌，作體外抑菌實驗表明喹噁啉-1,4-二氧化物新衍生物的抗菌譜廣，毒性較低，其抗菌譜，包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，尤其對體內外革蘭氏陰性菌有極強的抗菌活性，對于控制消化道和呼吸道感染效果良好，并且對其它一些病原微生物也具良好抑制作用。
2、促生長作用臨床實驗表明，該類化合物具有促進動物生長，提高飼料轉化率，提高飼喂效果的作用。
權利要求
1.一種喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物，其特征在于它們以通式Ⅰ表示
其中R1為酮基、酯基、羧基，酰胺基，肟基、腙或芳香取代酮基；R2、R3為氫、鹵素、氨基、硝基、亞硝基等含氮取代基或雜環(huán)取代基，且R2、R1不同時為氫；R4為氫，低級烷烴、烷氧基或芳香取代基；該衍生物用作抗菌及促生長藥物。
2.一種喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的合成方法，其特征在于它包括方法A:(ⅰ)、取代鄰硝苯胺與氧化劑反應，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中鄰硝苯胺取代物以通式Ⅲ表示
Ⅲ式中R2、R3為氫、鹵素、氨基、硝基、亞硝基等含氮取代基或雜環(huán)取代基，且R2、R3不同時為氫；(ⅱ)、使通式Ⅱ取代苯并呋咱與含“亞甲基化合物”反應，得到化合物以通式Ⅰ表示
其中“亞甲基化合物”包括含亞甲基的酮、醛、酸、酰胺、肟或芳香取代的酮肟；方法B(ⅰ)、使苯并呋咱與含“活性取代基團”的化合物反應，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中“活性取代集團”具有權利要求1中R2、R3所具有的意義；(ⅱ)使通式Ⅱ取代苯并呋咱與含“亞甲基化合物”反應，得到化合物以通式Ⅰ表示
其中“亞甲基化合物”包括含亞甲基的酮、醛、酸、酰胺、肟或芳香取代的酮肟；方法C(ⅰ)、使2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物與含“活性取代集團”的化合物反應其中“活性取代集團”具有權利要求1中R2、R3所具有的意義；(ⅱ)、使取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物與“親核試劑”反應其中“親核試劑”包含權利要求1中R1所具有的取代基的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成及應用,它是以通式Ⅰ表示的喹噁啉衍生物及合成方法,其中通式Ⅰ中R
文檔編號C07D241/00GK1224717SQ98105030
公開日1999年8月4日 申請日期1998年1月24日 優(yōu)先權日1998年1月24日
發(fā)明者薛飛群, 趙榮材, 王玉春, 徐忠贊, 李劍勇, 柳軍席, 李金善, 嚴相林, 杜小麗, 張繼瑜, 苗小樓 申請人:中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所