專利名稱：用于制備二苯基哌嗪－煙酸酯化合物及其鹽的中間體化合物的制備方法
本申請是中國專利申請?zhí)枮?3116250．5、申請日為1993年6月25日、發(fā)明名稱為《新的煙酸酯》的中國專利申請案的分案申請。
本發(fā)明涉及二苯基哌嗪-煙酸酯及其可接受的酸鹽，制備這樣的化合物以及制備用于上述化合物的制備的新的中間體的方法。此外，本發(fā)明涉及含上述化合物的藥劑及上述化合物在治療精神疾病中的用途。
本發(fā)明的一個目的是提供具有治療用途的化合物，特別是具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)治療作用的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供對哺乳動物包括人的5-羥色胺(5-HT)受體有效的化合物。
現(xiàn)有技術(shù)中已知對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有生理活性的各種吡啶基和嘧啶基衍生物?？商峒耙恍┑湫偷膶嵗０⒃呗∈且环N丙基苯基酮型精神抑制藥，它也為適用于豬的鎮(zhèn)靜藥。丁螺環(huán)酮為抗焦慮藥，其抗焦慮作用被認為是經(jīng)5-羥色胺受體傳遞的。
丁螺環(huán)酮　　　　　　　　阿扎哌隆在美國專利4937245中，公開了通式I化合物
其中A選自吡啶基或嘧啶基，例如
其中優(yōu)選的R6為氫而R7為氰基，酰氨基，甲氧基或吡啶環(huán)3-位上的氫取代基，該化合物可用于治療精神疾病，如精神病，抑郁癥和焦慮。
本發(fā)明的(2-(4-(4，4-二(4-氟苯基)丁基)-1-哌嗪基)3-吡啶羧酸酯意外地被發(fā)現(xiàn)具有比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物更強的藥理活性。
因此本發(fā)明提供了通式(II)的新化合物及其藥理活性的鹽。
R選自飽和或不飽和的烷基，飽和或不飽和的環(huán)烷基，雜環(huán)化合物或選自
基中G為碳或氮，m為0-10；其中R1，R2和R3可相同或不同，選自氫，鹵素，具有1-5個碳原子的烷基，給電子基如具有1-5個碳原子的烷氧基或羥基，選自氰基，硝基，三氟烷基或酰氨基的受電子基；用于前述定義中的術(shù)語烷基包括直鏈或支鏈烴基，術(shù)語烷氧基包括直鏈或支鏈烷氧基；術(shù)語鹵素包括氟，氯或溴。
式(II)化合物具有堿性，因而，通過用合適的酸，例如無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，或有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸或pamoic acid處理可將它們轉(zhuǎn)化成具有治療活性的酸加成鹽。
反過來，可通過用堿處理可將這些鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。
式(II)化合物及其藥物可接受的鹽具有有價值的藥理性質(zhì)，可用于治療精神疾病如，精神病，抑郁癥，焦慮，老年性癡呆，阿爾茨海默病，厭食癥和濫用藥物疾病。
也可治療動物的緊張或焦慮。
臨床研究證明5-羥色胺(5-HT)在精神疾病，如精神病，抑郁癥，焦慮及濫用藥物疾病的發(fā)病機理中是重要的。在新的影響精神的藥物如5-HT1A促效藥(agonists)，例如丁螺旋酮和ipsapirone，5-HT2拮抗劑如amperozide和ritanserin，5-HT吸收抑制劑如氟苯氧丙胺和paroxetine的研究中證實了相當廣泛的活性。
因為已發(fā)現(xiàn)5-HT1A和5-HT2具有機能上的相互作用。因此，兼有5-HT1A促效和5-HT2拮抗活性的化合物代表具有非常吸引的治療人類精神疾病的藥物。
本發(fā)明化合物對5-HT1A和5-HT2受體顯出高活性而且它們也被發(fā)現(xiàn)為有效的再吸收抑制劑。
當通式(I)和(II)化合物對5-羥色胺5-HT1A和5-HT2受體亞型具有高親合性時，意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物從安全的觀點看是優(yōu)越的，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是腦5-羥色胺激活系統(tǒng)的治療。
任何有效量的前述具有藥理活性的式(II)化合物都可根據(jù)藥劑給藥途徑并以通常的形式如溶液，乳劑，片劑，膠囊和碎屑，以藥學(xué)上可接受的載體和非腸道無菌溶液形式，為治療目的而給藥于人或動物。非腸道給藥制劑可以水或非水等滲無菌注射溶液或混懸液的形式來配制。
盡管當輕度患者的治療中或欲治療的對象體重較輕時非常少量的本發(fā)明活性物質(zhì)即可有效，但根據(jù)被治療病情和病人的年齡體重以及對藥物的反應(yīng)，通常單位劑量為從0．5mm到更高。
單位劑量可從0．01到100毫克，優(yōu)選從1到10毫克。每日劑量優(yōu)選從1到50毫克。當然，精確的個體劑量及每日劑量要在醫(yī)師或獸醫(yī)的指導(dǎo)下按標準的醫(yī)學(xué)規(guī)則來定。
通式(II)化合物可按以下方法制備方法1
將式(III)化合物，其中Y為適合的離去基團如鹵素，烷基-或芳基磺酸基，與其中R如前限定的式(IV)化合物進行反應(yīng)。反應(yīng)可按常規(guī)的N-烷基化方法進行。方法2
將式(V)化合物與式(VI)化合物進行反應(yīng)，式(VI)中R如前限定而Y為離去基團，例如鹵素。方法2b．制備中間體(VI)的方法
式(VI)化合物可由一種新的一罐法制備，該方法是將式(VII)化合物在Lewis酸催化下在二噁烷中與其中R如前限定的式(VIII)化合物進行反應(yīng)。方法3．
將式(IX)化合物在合適的酸催化下在合適的溶劑中與其中R如前限定的式(VIII)化合物進行反應(yīng)。
下例實施例是為了說明而不是限制本發(fā)明的范圍，盡管列舉的化合物對預(yù)期的目的來說是特別使人感興趣的。這些化合物已經(jīng)被指定了一個編號，ab，其中a表示實施例序號，該實施例描述了化合物的制備，而b指由該實施例制備的化合物的序號。因此例如12表示由實施1制備的第二個化合物。
化合物的結(jié)構(gòu)由IR，NMR，MS和元素分析確定。熔點未校正實施例12-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸乙酯鹽酸鹽將3．3g(0．01mole)1-氯-4，4-二(對氟苯基)丁烷，4．42g(0．02mole)1-(2-(乙基-吡啶-3-羧酸酯)-基)哌嗪和0．05gKI在30ml甲苯中回流36小時。冷卻并加入45ml乙酯后，濾去固體沉淀。依次用水洗滌數(shù)次后用Na2SO4干燥有機層。蒸發(fā)溶劑得到粗堿。將其溶于乙醚并加入HCl乙醇液至沉淀出鹽酸鹽。用EtOAc／EtOH重結(jié)晶得2．1g(42％)標題化合物(11)，m．p．156-157℃。
實施例22-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸乙酯鹽酸鹽將10g(0．03mole)1-4，4-二(對氟苯基)丁基，哌嗪和5．7g(0．033mole)2-氯-(乙基-吡啶-3-羧酸酯)在10ml甲苯中回流16小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物萃取數(shù)次并用硫酸鈉干燥有機層。蒸發(fā)溶劑得到粗堿。將該堿溶于11．5ml丙酮并加入7ml 5NHCl。將此混合物攪拌5分鐘，然后加入28．5ml水。將混合物在室溫下放置過夜并結(jié)晶出標題化合物。得到14．9g(99％)標題化合物(21)，m．p．156-157℃。以基本上相同的方法制備下列化合物。22 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸異丙酯鹽酸鹽m．p．155-156℃23 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸-3-氟苯酯鹽酸鹽m．p．139-141℃24 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸-甲酯鹽酸鹽m．p．167-168℃25 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸苯甲酯鹽酸鹽m．p．161-162℃26 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸環(huán)已酯鹽酸鹽m．p．155-156℃27 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸3-甲基丁酯鹽酸鹽m．p．150-151℃28 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽m．p．115-116℃29 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸(1R，2S，5R)-甲酯鹽酸鹽m．p．102-103℃210 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸2-吡啶甲酯鹽酸鹽m．p．132-133℃211 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸新戊酯鹽酸鹽m．p．139-140℃212 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸環(huán)辛酯鹽酸鹽m．p．183-184℃213 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸(1-甲基-3-苯基)丙酯鹽酸鹽m．p．96-98℃214 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸4-氯-2-甲基苯酯鹽酸鹽m．p．155-156℃215 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸4-乙氧羰基苯酯鹽酸鹽m．p．182-183℃216 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸2，5-二氯芐酯鹽酸鹽m．p．131℃217 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸4-氰基苯酯鹽酸鹽m．p．218 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸3-硝基苯酯鹽酸鹽m．p．219 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸2-硝基苯酯鹽酸鹽m．p．220 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸苯基乙酯鹽酸鹽m．p．221 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸4-溴-3，5-二甲基苯酯鹽酸鹽m．p．107-108℃222 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸3-氟芐酯鹽酸鹽m．p．160-161℃223 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸4-氨基甲?；锦}酸鹽m．p．實施例2b2-氯-(3-吡啶羧酸)乙酯將10g(0．0635mole)2-氯煙酸，4．86ml(0．067mole)亞硫酰(二)氯和30ml二噁烷在70℃加熱3小時。加入20ml乙醇并將混合物加熱2小時。冷卻至室溫后加入10ml三乙胺，10ml水和5ml乙醇。蒸發(fā)溶劑并用乙醚和水萃取殘留物。蒸發(fā)乙醚并分離粗產(chǎn)物。產(chǎn)物為10．3g(95％)。在8mm b．p．122-123℃下蒸發(fā)粗產(chǎn)物得到9．4(90％)標題化合物(2b1)，b．p．122-123℃于8mmHg。
實施例4本實施例說明式(II)化合物及其治療活性酸加成鹽治療精神疾病的效果。試驗1．5HT2-受體親合力基本上按Leysen等人，(Mol．Pharmcol．21，301-314，1982)所述方法用3H-Ketanserin作為配體進行結(jié)合測試。試驗2．HT1A-受體親合力基本上按Peroutka S．J．(Brain Res．344，167-171，1985)所述方法進行結(jié)合測試。
表1對5HT2-受體的親合力化合物　　　　　　　　Ki(nM)2∶1 　　　　　　　　 5．72∶4　　　　　　　　4．02∶7　　　　　　　　2．72∶10　　　　　　　　 301∶17* 　　　　　　　　　 無活性*自US Pat NO．4937245表2對5HT2-受體的親合力化合物　　　　　　　　 Ki(nM)2∶1 　　　　　　　　　 1．22∶4 　　　　　　　　　 0．72∶7 　　　　　　　　　 141∶17* 　　　　　　　　　527*自US Pat NO．4937245實施例5下列制劑代表所有本發(fā)明藥物活性化合物。合適的膠囊制劑的實施例每粒膠囊活性成分，鹽形式　　　　　　　　　5mg乳糖 　　　 　　　　 250mg淀粉　　　　　　　　　　　　　　　120mg硬脂酸鎂　　　　　　　　　　　　　5mg總共　　　　　　　　　　　　　　　385mg如果提高活性成分的用量，可減少乳糖的用量。合適的片劑制劑的實施例每片活性成分，鹽形式　　 　　　　 5mg土豆淀粉 　　　　90mg膠態(tài)硅膠 　　　　 10mg滑石　　　　 20mg硬脂酸鎂 　　　　 2mg5％明膠水溶液　　　　 25mg總共 　　　　 152mg注射用腸胃外給藥溶液可優(yōu)選地以0．1％到約5％重量比的濃度，以活性物質(zhì)的水溶性的藥物上可接受的酸加成鹽的水溶液形式制備。該溶液也可含穩(wěn)定劑和／或緩沖劑。
權(quán)利要求
1．制備如下所示的式(VI)化合物的一罐法
式中Y為離去基團，例如鹵素；R選自C1-C8烷基，C5-C10環(huán)烷基或被C1-C5烷基取代的環(huán)烷基或選自下式的基團
式中G為碳或氮；m為0-7；其中R1，R2和R3可相同或不同并選自氫、鹵素、具有1到3個碳原子的烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基，硝基或C1-C3烷基酰氨基，該方法包括在合適的Lewis酸催化下，在合適的溶劑中將2-氯煙酸與如下所示的式(VIII)化合物反應(yīng)，R-O-HVIII式中R的定義如上所述并且該方法在一罐中完成。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為C1-C7烷基或下述基團
式中G，m，R1，R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R為C1-C6烷基或下述基團
式中G，m，R1，R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R為甲基，乙基，異丙基，戊基或下述基團
式中G，m，R1，R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R為甲基，乙基，異丙基，戊基或下述基團
式中G，m，R1，R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為甲基。
7．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為乙基。
8．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為異丙基。
9．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為4-苯基-2-丁基。
10．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R為2-吡啶基甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及將2－氯煙酸與一種醇類化合物反應(yīng)以制備如下所示的式(Ⅵ)化合物的一罐法。式中Y和的定義如說明書中所述,本發(fā)明的一罐法所制備的式(Ⅵ)化合物是用于制備可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神病,抑郁癥,焦慮,老年性癡呆,阿爾茨海默病,厭食癥和濫用藥物疾病等的本發(fā)明的另一化合物(2－(4－(4,4－二(4－氟苯基)丁基)－1－哌嗪基)3－吡啶羧酸酯的中間化合物。
文檔編號C07D213/00GK1203913SQ9810432
公開日1999年1月6日 申請日期1998年1月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月15日
發(fā)明者T·隆斯泰特, G·佩特森, L·阿布蘭姆, G·安德遜, A·比約克, C·諾維, J·C·吳, C·路德維希, E·塞弗特, A·尼爾森 申請人:法馬西亞及厄普約翰公司