專利名稱：喹唑啉衍生物和含有喹唑啉衍生物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物、其制備方法、含有喹唑啉衍生物作為活性組分的藥用組合物、與血管生成和血管通透性增加相關(guān)的疾病狀態(tài)的治療方法、它們作為藥物的用途及其用于在溫血?jiǎng)游?如人類)中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物生產(chǎn)中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合種種過程中和雌性生殖功能的幾種組分中起重要作用。已經(jīng)將不需要的或病理性的血管生成與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、Kaposi氏肉瘤和血管瘤在內(nèi)的疾病狀態(tài)相關(guān)(fan等，1995,TrensPharmacol.Sci.16∶57-66；Folman,1995,Nature Medicine 1∶27-31)。改變血管通透性被認(rèn)為在正常和病理生理過程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993,Endocrinology 133∶829-837；Senger等，1993,Cancer andMetastasis Reviews,12∶303-324)。已經(jīng)鑒別出具有體外內(nèi)皮細(xì)胞生產(chǎn)促進(jìn)活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。與FGFs的生長(zhǎng)因子活性相反，利用VEGF受體的限制表達(dá)，VEGF的生長(zhǎng)因子活性相對(duì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞為特異性的。最近的證據(jù)表明，VEGF為正常和病理血管生成(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859；Kolch等1995,Breast CancerResearch and Treatment,36:139-155)和血管通透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)兩者的重要刺激物。通過用抗體結(jié)合VEGF拮抗VEGF作用可以導(dǎo)致抑制腫瘤生長(zhǎng)(Kim等，1993,Nature362:841-844)。
在跨過細(xì)胞質(zhì)膜的生物化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)中，受體酪氨酸激酶(RTK)是重要的。這些跨膜分子特征性地由通過質(zhì)膜中的區(qū)段連接到胞內(nèi)酪氨酸激酶域的胞外配體結(jié)合域組成。該受體的配體的結(jié)合導(dǎo)致刺激受體相關(guān)酪氨酸激酶活性，后者導(dǎo)致該受體以及其它胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些變化啟動(dòng)導(dǎo)致種種細(xì)胞應(yīng)答的信號(hào)級(jí)聯(lián)。迄今為止，已經(jīng)鑒別出至少19種由氨基酸序列同源性定義的不同RTK亞家族。這些亞家族中的一個(gè)目前由fms樣酪氨酸激酶受體Flt或Flt1、含激酶插入域的受體KDR(也稱為Flk-1)和另一fms樣酪氨酸激酶受體Flt4組成。這些相關(guān)RTKs中的兩個(gè)-Flt和KDR已經(jīng)表明高親和性地結(jié)合VEGF(De Vries等，1992,Science 255:989-991；Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。已經(jīng)將VEGF結(jié)合到異源細(xì)胞表達(dá)的這些受體與細(xì)胞蛋白和鈣流出的酪氨酸磷酸化狀況的變化相聯(lián)系。
歐洲專利公告0326330號(hào)公開了一些喹啉、喹唑啉和噌啉植物殺真菌劑。這些植物殺真菌劑中的一些也表明具有殺昆蟲和殺螨活性。然而，尚未有任何公開的化合物可以用于動(dòng)物如人類的任何目的的公開內(nèi)容或任何提示。特別是，該歐洲專利公告沒有關(guān)于諸如VEGF的生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管生成和/或血管通透性增加的任何內(nèi)容。
歐洲專利公告0566266號(hào)公開了具有抗表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體酪氨酸激酶活性的苯胺基喹唑啉。EP0566266沒有關(guān)于諸如VEGF的生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管生成和/或血管通透性增加的任何內(nèi)容。此外，EP0566266的已經(jīng)測(cè)試的化合物沒有表現(xiàn)出抗VEGF受體酪氨酸激酶的顯著活性。
本發(fā)明基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)某些喹唑啉抑制VEGF的作用，這在與血管生成和/或血管通透性增加相關(guān)的疾病狀態(tài)的治療中是有價(jià)值的性質(zhì)，所述疾病狀態(tài)包括諸如癌、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。本發(fā)明的化合物具有良好的抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，同時(shí)具有某些抗EGF受體酪氨酸激酶的活性。此外，本發(fā)明的某些化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的效力明顯高于抗EGF受體酪氨酸激酶或FGF R1受體酪氨酸激酶的效力。因此，本發(fā)明已經(jīng)測(cè)試的某些化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，使得它們可以以足以抑制VEGF受體酪氨酸激酶的量使用，同時(shí)證明對(duì)EGF受體酪氨酸激酶或FGF R1受體酪氨酸激酶沒有顯著活性。盡管我們不希望受理論考慮的束縛，但這類化合物例如在治療與VEGF相關(guān)的腫瘤、特別是依賴于VEGF生長(zhǎng)的那些腫瘤方面可能是有意義的。
本發(fā)明的其它化合物具有良好的抗VEGF和EGF受體酪氨酸激酶的活性。實(shí)際上，某些化合物的抗VEGF和EGF受體酪氨酸激酶的活性大致相等。據(jù)信，這些化合物可能在與VEGF和EGF均有關(guān)的腫瘤狀態(tài)、特別是病人患有存在的腫瘤依賴于VEGF和EGF兩者生長(zhǎng)的疾病治療方面是有意義的。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其鹽
(Ⅰ)[其中m為1-2的整數(shù)；R1代表氫、羥基、鹵基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每個(gè)代表氫或C1-3烷基)；R2代表氫、羥基、鹵基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8-、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4選自以下8個(gè)基團(tuán)之一1)C1-5烷基R12(其中R12為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到C1-5烷基，并且該雜環(huán)基可以帶有選自以下的一個(gè)或兩個(gè)取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4炕基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13為選自以下的基團(tuán)吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代嗎啉基，該基團(tuán)可以帶有選自以下的一個(gè)或兩個(gè)取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；2)C2-5鏈烯基R14(其中R14為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5鏈炔基R15(其中R15為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷?；虲1-4炕氧羰基)；4)C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16(其中X2和X3可以相同或不同，每個(gè)為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-、-CONR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；5)C1-5烷基X4COR22(其中X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；6)C1-5烷基X5R27(其中X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR28CO-、-CONR29-、-SO2NR30-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R29、R30、R31和R32每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，或X5為羰基，而R27代表環(huán)戊基、環(huán)己基或具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)戊基、環(huán)己基或雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)，或R27為C1-3烷基，條件是當(dāng)R27為C1-3烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；以及8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，條件是X1為-O-；并且此外R4可以選自以下5個(gè)個(gè)基團(tuán)9)C1-5烷基X6C1-5烷基R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34CO-、-CONR35、-SO2NR36、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33代表環(huán)戊基、環(huán)己基或具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)戊基、環(huán)己基或雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)；10)R39(其中R39為選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自氧、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)取代基；11)C1-5烷基R40(其中R40為哌嗪-1-基，它帶有至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)C1-4鏈烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4羥烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每個(gè)獨(dú)立代表氫或C1-4烷基)；12)C1-5烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C1-5烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及13)C1-5烷基R44(其中R44為嗎啉基，它至少帶有一個(gè)或可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R4選自基團(tuán)8)時(shí)，R1和/或R2為硝基，或至少一個(gè)R3為C1-3烷酰氧基；]。
最好m為2。
R1有利地為氫、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
R1最好為氫、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選為氫、甲基或甲氧基，最優(yōu)選為氫或甲氧基，但尤其是甲氧基。
R2最好為氫、氟、氨基或硝基，但尤其是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3代表羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，有利的是一個(gè)R3取代基為間羥基，而另一個(gè)選自鹵基或甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，帶有(R3)m的苯基最好具有式Ⅱ
(Ⅱ)其中Ra代表氫、甲基、氟或氯，最好是氫或氟；Rb代表氫、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，尤其是氫、甲基或氯；Rc代表氫或羥基；Rd代表氫、氟或氯，尤其是氫或氟。
在本發(fā)明的一個(gè)特別的方面，帶有(R3)m的苯基為3-羥基-4-甲基苯基、2-氟-5-羥苯基或4-氯-2-氟苯基、或4-溴-2-氟苯基，尤其是4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基，更尤其是4-氯-2-氟苯基。
有利地是X1代表-O-、-S-、-NR7CO-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1最好代表-O-、-S-、-NR7CO-或-NR10SO2-(其中R7和R10每個(gè)獨(dú)立地代表氫或C1-2烷基)。
更優(yōu)選X1代表-O-、-S-或-NR7CO-(其中R7代表氫或甲基)。
特別是X1代表-O-或-NHCO-或-S-，尤其是-O-或-S-，更尤其是-O-。
方便的是X2和X3可以相同或不同，每個(gè)代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-或-NR21-(其中R17和R21每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地是X2和X3可以相同或不同，每個(gè)代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好是X2和X3可以相同或不同，每個(gè)代表-O-、-S-或-NR21-(其中R21代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本發(fā)明的一個(gè)特殊方面，X3為-O-，而X2為-NR17CO-(其中R17代表氫或甲基)。
有利地是X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地是X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR28CO-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R31和R32每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，或X5為羰基。
最好是X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR32-(其中R32代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選X5代表-O-或-NR32-(其中R32代表氫或C1-2烷基)。
有利地是X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34CO-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R37和R38每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好是X6代表-O-。
方便的是R4選自以下8個(gè)基團(tuán)之一1)C1-5烷基R12(其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；,N-二-(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)或C2-5烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；2)C3-5鏈烯基R46(其中R46為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到C3-5鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)或C4-5鏈烯基R47(其中R47為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到C4-5鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；3)C3-5鏈炔基R48(其中R48為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到C3-5鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲酰基、C1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)或C4-5鏈炔基R49(其中R49為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到C4-5鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如上文定義，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-4烷基X5R27(其中X5如上文定義，而R27代表環(huán)戊基、環(huán)己基或具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)戊基、環(huán)己基或雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基，或R27為C1-3烷基，條件是當(dāng)R27為C1-3烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；和8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，條件是X1為-O-；另外R4可以便利地選自以下4個(gè)基團(tuán)9)C2-4烷基X6C2-4烷基R33(其中X6如上文定義，而R33代表具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；10)C2-4烷基R40(其中R40為帶有至少一個(gè)選自以下的取代基的哌嗪-1-基C2-3鏈烷?；1-3烷氧羰基、C1-3羥烷基和CONR41R42(其中R41和R42獨(dú)立地代表氫或C1-3烷基)；11)C2-4烷基R43(其中R43為可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基的嗎啉基氧基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-4烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9或-NR10SO2-；和12)C2-4烷基R44(其中R44為帶有至少一個(gè)或兩個(gè)任選選自以下的取代基的嗎啉基氧基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R4選自基團(tuán)8)時(shí)，R1和/或R2為硝基或至少一個(gè)R3為C1-3鏈烷酰氧基。R4的另一個(gè)便利的基團(tuán)(value)為C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基X2甲基X3R16時(shí)，X1不能是-CH2-。
有利的是R4選自以下7個(gè)基團(tuán)之一1)C1-4烷基R12(其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二唑烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；2)1-R46丙-1-烯-3-基、1-R46丁-2-烯-4-基、1-R46丁-1-烯-3-基、1-R46戊-2-烯-4-基或2-R46戊-3-烯-5-基(其中R46為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基、1-R47戊-2-烯-4-基或2-R47-戊-3-烯-5-基(其中R47為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；
3)1-R48丙-1-炔-3-基、1-R48丁-2-炔-4-基、1-R48丁-1-烯-3-基、1-R48戊-2-炔-4-基或2-R48戊-3-炔-5-基(其中R48為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基、1-R49戊-2-炔-4-基或2-R49戊-3-炔-5-基(其中R49為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-3烷基氨甲?；,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如上文定義，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如上文定義，而R27代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基和哌啶基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過一個(gè)碳原子連接到X5上，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-2烷氧羰基，或R27為C1-3烷基，條件是當(dāng)R27為C1-3烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；而另外R4可以有利地選自以下4個(gè)基團(tuán)
8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定義，而R33代表具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R40(其中R40為哌嗪-1-基，它帶有至少一個(gè)選自以下的取代基乙?；?、C1-2烷氧羰基、C1-2羥烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每個(gè)獨(dú)立代表羥基或C1-2烷基)；10)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及11)C2-3烷基R44(其中R44為嗎啉基，它至少帶有一個(gè)和可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲?；1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。
R4另一有利的基團(tuán)為C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2甲基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-。
R4優(yōu)選選自以下7個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基R12(其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-3烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-3烷氧羰基)；2)1-R46丁-2-烯-4-基(其中R46為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基(其中R47為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-3烷氧羰基)；3)1-R48丁-2-炔-4-基(其中R48為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基(其中R49為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；
5)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二-甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基或2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(異丙氧基羰基氨基)乙基、3-(異丙氧基羰基氨基)丙基、2-(異丁氧基羰基氨基)乙基、3-(異丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如上文定義，而R27為選自環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基和哌啶基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過一個(gè)碳原子連接到X5上，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基，或R27為C1-2烷基，條件是當(dāng)R27為C1-2烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；而另外R4可以優(yōu)選選自以下3個(gè)基團(tuán)8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定義，而R33代表具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(獨(dú)立地選自O(shè)、S和N，其中至少一個(gè)為N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到C2-3烷基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二-(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)；9)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲?；1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)；以及10)C2-3烷基R44(其中R44為嗎啉基，它至少帶有至少一個(gè)和可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)。
R4另外優(yōu)選的基團(tuán)為C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2甲基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-。
R4更優(yōu)選選自以下5個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基R12(其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲酰基、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-2烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50選自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基和硫代嗎啉基以及哌啶子基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51選自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基和硫代嗎啉基以及哌啶子基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基為氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；和5)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；而另外R4可以更優(yōu)選選自以下4個(gè)基團(tuán)6)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(異丙氧基羰基氨基)乙基、3-(異丙氧基羰基氨基)丙基、2-(異丁氧基羰基氨基)乙基、3-(異丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；7)C2-3烷基X5R27(其中R27為C1-2烷基，而X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，條件是X1不是-CH2-)；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定義，而R33代表選自以下的基團(tuán)嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基)；和9)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙?；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
R4另外的更優(yōu)選的基團(tuán)為C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2甲基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-。
R4最優(yōu)選選自以下5個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基R12(其中R12為1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基或哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-2-基、1-甲基哌嗪-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、1,4-二甲基哌嗪-2-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、4-甲基嗎啉-2-基或4-甲基嗎啉-3-基)或C2-3烷基R45(其中R45為吡咯烷-1-基或硫代嗎啉基或1,1-二氧代硫代嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-(N-甲基氨甲?；?吡咯烷-1-基、2-(N,N-二甲基氨甲?；?吡咯烷-1-基、2-氨甲?；量┩?1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50為2-氧代咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基和硫代嗎啉基或4-甲基哌嗪-1-基、哌啶子基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51為2-氧代咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基和硫代嗎啉基或4-甲基哌嗪-1-基、哌啶子基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；和
5)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-，或X1為-SO-或-SO2-；而另外R4可以更優(yōu)選選自以下3個(gè)基團(tuán)6)C2-3烷基X5R27(其中R27為C1-2烷基，而X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，條件是X1不是-CH2-)；7)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定義，而R33代表選自吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和嗎啉基的基團(tuán))；和8)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
R4另外的最優(yōu)選的基團(tuán)為C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2甲基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-。
基團(tuán)R4-X1尤其優(yōu)選的值為3-(甲基磺?；?丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(1,1-二氧代硫代嗎啉基)丙氧基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-嗎啉基丙基硫基、2-([N-甲氧基乙?；?N-甲基]氨基)乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-硫代嗎啉基乙氧基、3-(2-氨甲?；量┩?1-基)丙氧基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基和2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基。
基團(tuán)R4-X1尤其更優(yōu)選的值為3-(甲基磺?；?丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基和4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，提供式Ia的化合物及其鹽 。
由于本發(fā)明化合物抗VEFG和EGF受體酪氨酸激酶大致相等的活性，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉、(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、7-(2-[N-叔-丁氧羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉基)乙氧基)喹唑啉以及它們的鹽，尤其是其鹽酸鹽。
由于本發(fā)明化合物抗VEFG和EGF受體酪氨酸激酶大致相等的活性，本發(fā)明的更優(yōu)選化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代嗎啉基乙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲?；量┩?1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉、(S)-7-(3-(2-氨甲?；量┩?1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉以及它們的鹽，尤其是其鹽酸鹽。
由于本發(fā)明化合物抗VEFG和EGF受體酪氨酸激酶大致相等的活性，本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基喹唑啉和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它們的鹽，尤其是其鹽酸鹽。
由于本發(fā)明化合物抗VEFG和EGF受體酪氨酸激酶大致相等的活性，本發(fā)明的其它特別優(yōu)選化合物包括4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代嗎啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌啶-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙硫基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-甲氧基乙?；鵠氨基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉以及它們的鹽，尤其是其鹽酸鹽。
由于本發(fā)明化合物抗VEFG和EGF受體酪氨酸激酶大致相等的活性，本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物包括(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺?；?丙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉和(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它們的鹽，尤其是其鹽酸鹽，其中更特別優(yōu)選的是4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺?；?丙氧基)喹唑啉及其鹽，尤其是其鹽酸鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，優(yōu)選的化合物為4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二-氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代嗎啉基乙氧基)喹唑啉及其鹽，尤其是其鹽酸鹽。
為了避免疑問，應(yīng)該理解當(dāng)該說明書中由“上文定義的”限定基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)包括第一次產(chǎn)生最廣泛的定義以及該基團(tuán)的每個(gè)或所有的優(yōu)選定義。
在該說明書中，除非另外陳述，否則術(shù)語“烷基”包括直鏈也包括支鏈烷基，但提到諸如“丙基”之類的單獨(dú)的烷基時(shí)，僅僅是直鏈形式的具體實(shí)例。將類似的慣例用于其它一般術(shù)語上。除非另外陳述，否則術(shù)語“烷基”最好是指具有1-6個(gè)碳原子、最好為1-4個(gè)碳原子的鏈。除非另外陳述，否則本文所用的術(shù)語“烷氧基”包括“烷基”-O-基團(tuán)，其中“烷基”如上文定義。除非另外陳述，否則本文所用的術(shù)語“芳基”是指C6-10芳基，如果需要，它可以攜帶一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵基、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基，(其中烷基和烷氧基如上文定義)。除非另外陳述，否則本文所用的“芳氧基”包括“芳基”-O-基團(tuán)，其中“芳基”如上文定義。本文所用的術(shù)語“磺酰氧基”是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文定義。除非另外陳述，否則本文所用的術(shù)語“鏈烷酰基”包括甲?；屯榛鵆=O基團(tuán)，其中“烷基”如上文定義，例如C2鏈烷?；鶠橐阴；?，是指CH3C=O,C1鏈烷酰基為甲?；?，是指CHO。在該說明書中，除非另外陳述，否則本文所用的術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基，但指諸如2-丁烯基之類的單個(gè)鏈烯基時(shí)，僅僅是直鏈形式的具體實(shí)例。除非另外陳述，否則術(shù)語“鏈烯基”最好是指具有2-5個(gè)碳原子、最好為3-5個(gè)碳原子的鏈。在該說明書中，除非另外陳述，否則術(shù)語“鏈炔基”包括直鏈和支鏈鏈炔基，但指諸如2-丁炔基之類的單個(gè)鏈炔基時(shí)，僅僅是直鏈形式的具體實(shí)例。除非另外陳述，否則術(shù)語“鏈炔基”最好是指具有2-5個(gè)碳原子、最好為3-5個(gè)碳原子的鏈。
在上文定義的式Ⅰ中，氫將存在于喹唑啉基團(tuán)的2位和8位。
在本發(fā)明中，應(yīng)該理解，式Ⅰ化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，在該說明書中所畫的結(jié)構(gòu)式可能僅代表其中一個(gè)可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構(gòu)形式，不僅僅限于所畫結(jié)構(gòu)式中采用的任何一種互變異構(gòu)形式。
應(yīng)該理解，式Ⅰ的某些化合物及其鹽可以以溶劑合物以及非溶劑合物形式存在，例如水化形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的所有溶劑合物形式。
為了避免疑問，應(yīng)該理解，當(dāng)X1為例如式-NR7CO-的基團(tuán)時(shí)，正是帶有R7基團(tuán)的氮原子連接到喹唑啉環(huán)，并且羰基(CO)基團(tuán)連接到R4上；而當(dāng)X1為例如式-CONR8的基團(tuán)時(shí)，正是羰基連接到喹唑啉環(huán)上，而攜帶R8基團(tuán)的氮原子連接到R4上。將類似的慣例用于諸如-NR10SO2-和-SO2NR9-之類的另外兩個(gè)原子X1連接基團(tuán)。當(dāng)X1為-NR11-時(shí)，正是帶有R11基團(tuán)的氮原子連接到喹唑啉環(huán)和R4。將類似的慣例用于其它基團(tuán)，因此當(dāng)R4為例如式C1-5烷基X5R27，并且X5為基團(tuán)-NR28CO-時(shí)，正是帶有R28的氮原子連接到烷基鏈，而該烷基鏈連接到喹唑啉環(huán)上，并且羰基(CO)連接到R27上；而當(dāng)X5為例如式-CONR29的基團(tuán)時(shí)，正是羰基連接到烷基鏈上，該烷基鏈連接到喹唑啉環(huán)上，而帶有R29基團(tuán)的氮原子連接到R27。應(yīng)該進(jìn)一步理解，當(dāng)X1代表-NR11-，并且R11為C1-3烷氧基C2-3烷基時(shí)，正是C2-3烷基部分連接到X1的氮原子上，將類似的慣例用于其它基團(tuán)。
為了避免任何疑問，應(yīng)該理解，在式Ⅰ化合物中，當(dāng)R4為例如式C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16時(shí)，正是末端C1-5烷基部分連接到X1上，同樣當(dāng)R4為例如式C2-4烷基R14的基團(tuán)時(shí)，正是C2-5鏈烯基部分連接到X1上，將類似的慣例用于其它基團(tuán)。當(dāng)R4為1-R33丙-1-烯-3-基時(shí)，正是第一個(gè)碳連接基團(tuán)R33，而第三個(gè)碳連接到X1；同樣，當(dāng)R4為基團(tuán)2-R33戊-3-烯-5-基時(shí)，正是第二個(gè)碳連接基團(tuán)R33，而第五個(gè)碳連接到X1上，將類似的慣質(zhì)例用于其它基團(tuán)。
本發(fā)明涉及如上文定義的式Ⅰ化合物及其鹽。用于藥用組合物中的鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，但其它鹽可以用于式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的生產(chǎn)中。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽例如包括上文定義的式Ⅰ化合物的酸加成鹽，所述式Ⅰ化合物的堿性足以形成這類鹽。這類酸加成鹽包括例如與提供藥學(xué)上可接受的陰離子的無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，諸如與鹵化氫(尤其是鹽酸或氫溴酸，特別優(yōu)選鹽酸)或與硫酸或磷酸或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的鹽。另外，當(dāng)式Ⅰ的化合物有足夠強(qiáng)的酸性時(shí)，可以與提供藥學(xué)上可接受的陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。與無機(jī)或有機(jī)堿的這類鹽包括例如堿金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(諸如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺的鹽。
式Ⅰ化合物及其鹽或本發(fā)明的其它化合物(如上文定義)可以通過已知可用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法制備。這類方法包括例如歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0520722、0566266、0602851和0635498中描述的方法。本發(fā)明的再一特征是提供這類方法，并如下文描述。必須的原料可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法獲得。這類原料的制備在所附的非限制性實(shí)施例中描述。替代的必需原料通過有機(jī)化學(xué)的普通技術(shù)人員技術(shù)范圍內(nèi)描述的類似方法獲得。
因此，以下過程(a)-(g)和(i)-(v)組成本發(fā)明的再一特征。式Ⅰ化合物的合成(a)式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法為可以通過將式Ⅲ化合物
(Ⅲ)(其中R1、R2、X1和R4如上文定義，而L1為可取代部分)，與式Ⅳ化合物反應(yīng)，由此獲得式Ⅰ化合物及其鹽
(Ⅳ)(式Ⅳ化合物中的R3和m如上文定義)。便利的可取代部分L1為例如鹵基、烷氧基(最好為C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如為氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
最好在或者酸或者堿存在下完成該反應(yīng)。這樣的酸例如為無水無機(jī)酸，諸如氯化氫。這樣的堿例如為有機(jī)胺堿，例如為吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；例如為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘?，這樣一種堿例如為堿金屬氫化物，例如氫化鈉；或堿金屬或堿土金屬氨化物，例如氨化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉。最好在惰性溶劑或稀釋劑存在下完成該反應(yīng)，所述溶劑或稀釋劑例如為烷醇或酯，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯；鹵代溶劑，諸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；醚，諸如四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)；芳烴溶劑，諸如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑，諸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應(yīng)方便地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好為20-80℃。
可以由該方法獲得游離堿形式的本發(fā)明化合物，或者可以獲得以式H-L1的酸的鹽形式的本發(fā)明化合物，其中L1具有上文限定的含義。當(dāng)需要由該鹽獲得游離堿時(shí)，可以采用常規(guī)方法用上文定義的堿處理該鹽。
(b)當(dāng)式Ⅱa基團(tuán)代表攜帶一個(gè)或多個(gè)羥基的苯基時(shí)，
(Ⅱa)(其中R3和m如上文定義)，式Ⅰ化合物及其鹽可以通過將式Ⅴ化合物去保護(hù)而制備
(Ⅴ)(其中X1、m、R1、R2、R3和R4如上文定義，P代表酚羥基保護(hù)基團(tuán)，p1為1-5的整數(shù)，等于受保護(hù)的羥基數(shù)，使得m-pl等于R3的未保護(hù)羥基取代基數(shù))。酚羥基保護(hù)基團(tuán)P的選擇在有機(jī)化學(xué)家的標(biāo)準(zhǔn)知識(shí)范圍內(nèi)，例如包括在諸如“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene and R.G.M.Wuts，第2版，Wiley,1991)的標(biāo)準(zhǔn)教科書的范圍內(nèi)，包括醚(例如甲基醚、甲氧基甲基醚、烯丙基醚和芐基醚以及用多達(dá)2個(gè)的選自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的芐基醚)、甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚)酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲酯、芐酯和用多達(dá)兩個(gè)選自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的芐酯)。這樣一種酚羥基保護(hù)基團(tuán)的去除可以用任何已知用于這樣一種轉(zhuǎn)變的方法完成，包括標(biāo)準(zhǔn)教科書中指出的反應(yīng)條件，或用相關(guān)方法完成。反應(yīng)條件最好使得產(chǎn)生羥基衍生物，而在起始化合物或產(chǎn)物化合物中的其它位點(diǎn)沒有不想要的反應(yīng)。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P為乙酸酯時(shí)，最好在質(zhì)子溶劑或共溶劑(諸如水或醇，例如甲醇或乙醇)存在下，通過用如上文定義的包括氨及其單或雙烷基化衍生物的堿處理喹唑啉衍生物，可以便利地完成該轉(zhuǎn)變?？梢栽谌缟衔亩x的另一種惰性溶劑或稀釋劑存在下，于0-50℃、便利地于大約20℃完成這樣一種反應(yīng)。
(c)可以在如上文定義的堿存在下，通過式Ⅵ化合物
(Ⅵ)(其中m、X1、R1、R2和R3如上文定義)與式Ⅶ化合物反應(yīng)，便利地完成其中取代基X1為-O-、-S-或-NR11-或-SO2-、-CONR8-或-SO2NR9的那些式Ⅰ化合物及其鹽的生產(chǎn)，R4-L1(Ⅶ)(其中R4和L1如上文定義)；L1為可取代部分，例如鹵基或磺酰氧基，諸如溴或甲磺酰氧基。
便利地是，L1為基團(tuán)O-+P(P52)3(其中R52為丁基或苯基)，在這類情況下，式Ⅶ化合物便利地現(xiàn)場(chǎng)形成。最好在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，最好在10-150℃溫室范圍內(nèi)，便利地于大約50℃，完成該反應(yīng)。
(d)式Ⅰ化合物及其鹽可以通過式Ⅷ
(Ⅷ)與式Ⅸ化合物反應(yīng)來制備R4-X1-H(Ⅸ)(其中L1、R1、R2、R3、R4、m和X1全部如上文定義)。可以在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，在10-150℃溫度范圍內(nèi)，便利地于約100℃，便利地完成該反應(yīng)。
(e)可以通過式Ⅹ化合物
(Ⅹ)(其中L1、X1、R1、R2、R3、R4和m如上文定義，R63為C1-5烷基)；與式Ⅺ化合物反應(yīng)，R53-H(Ⅺ)(其中R53為上文定義的)產(chǎn)生式Ⅰ化合物來制備其中R4為C1-5烷基R53的式Ⅰ化合物及其鹽[其中R53選自以下3個(gè)基團(tuán)之一1)X7R27(其中R7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR54CO-、-NR55SO2-或-NR56-(其中R54、R55和R56每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R27如上文定義)；2)X8C1-5烷基X3R16(其中X8代表-O-、-S-、-SO2-、-NR57CO-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R57、R58和R59每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X3和R16如上文定義)；3)X9C1-5烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO2-、-NR60CO-、-NR61SO2-或-NR62-(其中R60、R61和R62每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33如上文定義)。可以在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，在0-150℃溫度范圍內(nèi)，便利地于大約50℃，便利地完成該反應(yīng)。
可以通過式Ⅹ化合物(其中R63為C2-5烷基)與式Ⅺa化合物反應(yīng)，R45-H(Ⅺa)(其中R45如上文定義)產(chǎn)生式Ⅰ化合物，來制備其中R4為C2-5烷基R45的式Ⅰ化合物(其中R45如上文定義)。可以在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，在0-150℃溫度范圍內(nèi)，便利地于大約50℃，便利地完成該反應(yīng)。
(f)最好在如上文定義的堿存在下，通過式Ⅰ化合物(其中取代基R1為氨基)和烷化劑反應(yīng)，可以生產(chǎn)其中取代基R1由-NR5R6表示的式Ⅰ化合物及其鹽，這里R5和R6中的一個(gè)或兩個(gè)為C1-3烷基。這類烷化劑為帶有如上文定義的可取代部分的C1-3烷基部分，諸如C1-3烷基鹵，例如C1-3烷基氯、溴或碘。最好在在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，在10-100℃溫度范圍內(nèi)，便利地于環(huán)境溫度下，完成該反應(yīng)。
(g)可以通過還原相應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中在喹唑啉和/或苯胺環(huán)相應(yīng)位置的取代基為硝基)，完成其中取代基R1、R2或R3中的一個(gè)或多個(gè)為氨基的式Ⅰ化合物及其鹽的生產(chǎn)?？梢匀缦挛姆椒?i)所述，便利地完成還原。可以通過上文和下文方法(a-e)和(i-v)所述方法，采用選自式(Ⅰ-ⅩⅩⅦ)化合物的喹唑啉化合物(其中喹唑啉和/或苯胺環(huán)相應(yīng)位置的取代基為硝基)，完成其中喹唑啉和/或苯胺環(huán)相應(yīng)位置的取代基為硝基的式Ⅰ化合物及其鹽的生產(chǎn)。中間體的合成(i)式Ⅲ化合物及其鹽組成本發(fā)明的再一特征。其中L1為鹵基的這類化合物例如可以通過鹵化式Ⅻ化合物來制備
(Ⅻ)(其中R1、R2、R4和X1如上文定義)。
便利的鹵化劑包括無機(jī)?；u，例如亞硫酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷(Ⅴ)酰氯和氯化磷(Ⅴ)。在諸如鹵化溶劑(諸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)或芳烴溶劑(諸如苯或甲苯)的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在10-150℃溫度范圍內(nèi)，最好在40-100℃范圍內(nèi)，便利地完成鹵化反應(yīng)。
可以例如通過式ⅩⅢ化合物
(ⅩⅢ)(其中R1、R2和L1如上文定義)與如上文定義的式Ⅸ化合物反應(yīng)，制備構(gòu)成本發(fā)明再一特征的式ⅩⅢ化合物及其鹽?？梢栽趬A(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，在10-150℃溫度范圍內(nèi)，便利地于大約100℃，便利地完成該反應(yīng)。
也可以通過環(huán)化式ⅩⅣ化合物
(ⅩⅣ)(其中R1、R2、R4和X1如上文定義，而A1為羥基、烷氧基(最好為C1-4烷氧基)或氨基)，由此形式Ⅻ化合物及其鹽，來制備式Ⅻ化合物及其鹽?？梢酝ㄟ^式ⅩⅣ(其中A1為羥基或烷氧基)與甲酰胺或有效引起環(huán)化的等價(jià)物反應(yīng)，由此獲得式Ⅻ化合物及其鹽(諸如[3-(二甲基氨基)-2-氮雜亞丙烯-2-基]二甲基銨氯化物)，來完成環(huán)化。在作為溶劑的甲酰胺存在下，或在諸如例如1,4-二氧六環(huán)之類的惰性溶劑或稀釋劑存在下，便利地完成環(huán)化。于較高溫度下，最好在80-200℃范圍內(nèi)便利地完成環(huán)化。通過用甲酸或足以引起環(huán)化的等價(jià)物環(huán)化式ⅩⅣ化合物(其中A1為氨基)，由此獲得式Ⅻ化合物及其鹽，也可以制備式Ⅻ化合物。足以引起環(huán)化的甲酸的等價(jià)物包括三C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。在催化量的無水酸(諸如磺酸，例如對(duì)甲苯磺酸)和惰性溶劑或稀釋劑(例如鹵化溶劑，諸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)、醚(諸如乙醚或四氫呋喃)或芳烴溶劑(諸如甲苯)存在下，便利地完成環(huán)化。在例如10-100℃、最好在20-50℃的溫度范圍內(nèi)，便利地完成環(huán)化。
通過還原式ⅩⅤ化合物中的硝基，
(ⅩⅤ)(其中R1、R2、R4、X1或A1如上文定義)，產(chǎn)生如上文定義的式ⅩⅤ化合物，可以例如制備構(gòu)成本發(fā)明再一特征的式ⅩⅣ化合物及其鹽，可以用任何已知用于這樣一種轉(zhuǎn)變的方法，便利地完成該硝基的還原。例如通過在如上文定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在足以催化鹵化反應(yīng)的金屬(諸如鈀或鉑)存在下，鹵化硝基化合物的溶液，可以進(jìn)行還原。再一還原劑為例如活化金屬，諸如活化鐵(例如通過用諸如鹽酸的稀酸溶液洗鐵粉產(chǎn)生的)。因此，例如通過在諸如水和醇(諸如甲醇或乙醇)的混合物的溶劑或稀釋劑存在下，將該硝基混合物和活化金屬加熱至例如50-150℃的溫度范圍，便利地為大約70℃，可以完成還原。
通過式ⅩⅥ化合物
(ⅩⅥ)(其中R1、R2、L1和A1如上文定義)與如上文定義的式Ⅸ化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式ⅩⅤ化合物，可以例如制備構(gòu)成本發(fā)明再一特征的式ⅩⅤ化合物及其鹽。在下文方法(d)所述條件下便利地完成式ⅩⅥ和Ⅸ化合物的反應(yīng)。
例如通過式ⅩⅦ化合物
(ⅩⅦ)(其中R1、R2、L1和A1如上文定義，條件是X1不是-CH2-)與如上文定義的式Ⅶ化合物反應(yīng)，產(chǎn)生如上文定義的式ⅩⅤ化合物，也可以制備式ⅩⅤ化合物及其鹽。在上文方法(c)所述條件下便利地完成式ⅩⅦ和Ⅶ化合物的反應(yīng)。例如通過式ⅩⅧ化合物
(ⅩⅧ)(其中R1、R2和X1如上文定義，條件是X1不是-CH2-，而L2代表可取代的保護(hù)部分)與如上文定義的式Ⅶ化合物反應(yīng)，由此獲得其中L1由L2表示的式Ⅲ化合物，也可以制備式Ⅲ化合物及其鹽。
可以方便地使用式ⅩⅧ化合物，其中L2代表需要時(shí)可以攜帶多達(dá)5個(gè)取代基、最好多達(dá)2個(gè)取代基的苯氧基，所述取代基選自鹵基、硝基和氰基?？梢栽谏衔姆椒?c)所述的條件下方便地完成該反應(yīng)。
例如通過將式ⅩⅨ化合物去保護(hù)，可以制備如上文定義的式ⅩⅧ化合物及其鹽，
(ⅩⅨ)(其中R1、R2、P、X1和L2如上文定義，條件是X1不是-CH2-)。可以用文獻(xiàn)中熟知的技術(shù)完成去保護(hù)，例如當(dāng)P代表芐基基團(tuán)時(shí)，可以通過鹵化或通過用三氟乙酸處理完成去保護(hù)。
如果需要，可以將式Ⅲ的一種化合物轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)1部分不同的式Ⅲ的另一種化合物。因此，例如通過水解式Ⅲ化合物(其中L1不是鹵基)，產(chǎn)生如上文定義的式Ⅻ化合物，然后將鹵化物引入由此獲得的如上文定義的式Ⅻ化合物，產(chǎn)生其中L1代表鹵素的式Ⅲ化合物，可以將L1不是鹵基的、例如是可任選取代的苯氧基的式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)1為鹵基的式Ⅲ化合物。
(ⅱ)式Ⅴ化合物及其鹽構(gòu)成本發(fā)明再一特征，可以例如通過將如上文定義的式Ⅲ化合物與式ⅩⅩ化合物反應(yīng)來制備
(ⅩⅩ)(其中R3、m、p1和P如上文定義)。該反應(yīng)可以例如如上文方法(a)所述來完成。
式Ⅴ化合物及其鹽也可以通過式ⅩⅪ化合物與如上文定義的式Ⅸ化合物反應(yīng)來制備
(ⅩⅪ)(其中R1、R2、L1、R3、m、p1和P如上文定義)。該反應(yīng)可以例如如以上方法(d)所述來完成。
式Ⅴ化合物及其鹽也可以通過將式ⅩⅫ化合物
(ⅩⅫ)(其中R1、R2、R3、X1、P、p1和m如上文定義，條件是X1不是-CH2-)與如上文定義的式Ⅶ化合物反應(yīng)來制備。該反應(yīng)例如通過上文方法(c)所述來完成。
式ⅩⅪ化合物及其鹽也可以通過將式ⅩⅩⅢ化合物
(ⅩⅩⅢ)(其中R1、R2和L1如上文定義，并且4位和7位的L1可以相同或不同)與如上文定義的式ⅩⅩ化合物反應(yīng)來制備。該反應(yīng)例如通過上文方法(a)所述來完成。
式ⅩⅫ化合物及其鹽也可以通過如上文定義的式ⅩⅨ和ⅩⅩ化合物在上文(a)所述條件下反應(yīng)，產(chǎn)生式ⅩⅩⅣ化合物
(ⅩⅩⅣ)(其中R1、R2、R3、P、X1、p1和m如上文定義，條件是X1不是-CH2-)，然后例如如以上(ⅰ)所述將式ⅩⅩⅣ化合物去保護(hù)。
(ⅲ)如上文定義的式Ⅵ化合物及其鹽也可以用以上(ⅰ)中所述方法，將式ⅩⅩⅤ化合物去保護(hù)來制備
(ⅩⅩⅤ)(其中R1、R2、R3、P、X1和m如上文定義)。
可以通過在上文(a)中所述條件下，使式ⅩⅨ化合物和Ⅳ化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式ⅩⅩⅤ化合物及其鹽，來制備式ⅩⅩⅤ化合物及其鹽。
(ⅳ)如上文定義的式Ⅷ化合物及其鹽可以通過將如上文定義的式ⅩⅩⅢ化合物和Ⅳ化合物反應(yīng)來制備，該反應(yīng)例如用以上(a)中所述方法來完成。
(ⅴ)如上文定義的式Ⅹ化合物及其鹽可以通過例如將如上文定義的式Ⅵ化合物與式ⅩⅩⅥ化合物反應(yīng)L1-R63-L1(ⅩⅩⅥ)(其中L1和R63如上文定義)，產(chǎn)生式Ⅹ化合物來制備。該反應(yīng)可以例如用以上(c)中所述方法來完成。
式Ⅹ化合物及其鹽也可以例如用以上(b)中所述方法將式ⅩⅩⅦ化合物去保護(hù)來制備，
(ⅩⅩⅦ)(其中L1、R63、X1、R1、R2、R3、P、m和p1如上文定義)。
在以上(c)中所述條件下，例如通過將如上文定義的式ⅩⅫ化合物和式ⅩⅩⅥ化合物反應(yīng)，可以制備式ⅩⅩⅦ化合物及其鹽。
當(dāng)需要式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以采用常規(guī)方法，例如通過將所述化合物與例如酸、即具有藥學(xué)上可接受的陰離子的酸反應(yīng)，制備該鹽。
本文定義的許多中間體，例如式Ⅲ、Ⅴ、Ⅻ、ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物是新的，這些化合物作為本發(fā)明的再一特征而提供。
需要鑒定有效抑制與VEGF受體(諸如Flt和/或KDR)有關(guān)的酪氨酸激酶活性、并抑制血管生成和/或血管通透性增加的化合物，這是本發(fā)明的主題?？梢岳绮捎靡韵绿岢龅囊环N或多種方法評(píng)價(jià)這些性質(zhì)(a)體外受體酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)該分析測(cè)定測(cè)試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。可以通過全基因合成(Edwards M,Intemational Biotechnology Lab 5(3),19-25,1987)或通過克隆，獲得編碼VEGF或表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體胞質(zhì)域的DNA。然后，這些DNA在合適的表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)，以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如通過在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)重組蛋白獲得的VEGF和EGF受體胞質(zhì)域，發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出固有的酪氨酸激酶活性。在VEGF受體Flt(Genbank登記號(hào)X51602)的情況下，從cDNA中分離出Shibuya等(Oncogene,1990,5:519-524)描述的編碼大部分胞質(zhì)域、由甲硫氨酸783開始并包括終止密碼子的1.7kb DNA片段，并將其克隆入桿狀病毒易位載體(例如pAcYMl(參見The Baculovirus ExpressionSystem:a Laboratory Guide,L.A.King和R.D.Possee,Chapman和Hall,1992)或pAc360或pBlueBacHis(購自Invitrogen Corporation))。將該重組構(gòu)成物與病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共轉(zhuǎn)染入昆蟲細(xì)胞(例如草地貪夜蛾(Spodoptera furgiperda)21(Sf21))，制備重組桿狀病毒。(可以在例如Sambrook等(1989，分子克隆-實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press)和O’Reilly等(1992,BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual,W.H.Freeman and Co，紐約)的標(biāo)準(zhǔn)教科書中發(fā)現(xiàn)裝配重組DNA分子和制備及使用重組桿狀病毒的方法的細(xì)節(jié))。關(guān)于用于該分析中的其它酪氨酸激酶，可以以相似方法克隆并表達(dá)由甲硫氨酸806(KDR,Genbank登記號(hào)L04947)和甲硫氨酸668(EGF受體，Genbank登記號(hào)X00588)開始的胞質(zhì)域片段。
關(guān)于cFlt酪氨酸激酶活性的表達(dá)，用噬斑純cFlt重組病毒以3的感染復(fù)數(shù)感染SF21細(xì)胞，并于48小時(shí)后收獲。收獲的細(xì)胞用冰冷的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4、138mM氯化鈉、2.7mM氯化鉀)清洗，然后采用每106細(xì)胞1ml HNTG/PMSF，再懸浮于冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH 7.5、150mM氯化鈉、10％v/v甘油、1％v/v Tritonx100、1.5mM氯化鎂、1mM乙二醇-雙(β氨乙基醚)N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、1mM PMSF(苯甲磺酰氟)中；僅在使用前加入PMSF，新鮮制備甲醇中的100mM溶液)中。于4℃將懸浮液以13,000rpm離心10分鐘，取出上清液，并分裝貯存于-70℃。通過用酶稀釋液(100mM Hepes pH7.4、0.2mM原釩酸鈉、0.1％v/vTritonx100、0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋，在該分析中測(cè)定每一批新的原液酶的效價(jià)。對(duì)于典型的一批，將原液酶用酶稀釋液以1∶2000稀釋，每個(gè)分析孔使用50μl稀酶。
由含有酪氨酸的隨機(jī)共聚物，例如Poly(Glu,Ala,Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)，制備底物溶液的原液，以1mg/ml PBS原液貯存于-20℃，包板式(plate coating)以1∶500稀釋。
在分析前一天，將稀釋的底物溶液分加到測(cè)定板(Numc maxisorp96孔免疫板)所有孔中，將其密封并于4℃靜置過夜。
分析當(dāng)天，棄去底物溶液，用PBST(含有0.05％v/v吐溫20的PBS)清洗測(cè)定板的孔1次，用50mM Hepes pH7.4清洗1次。
測(cè)試化合物用10％二甲基亞砜(DMSO)稀釋，將25μl稀釋化合物轉(zhuǎn)移至清洗的測(cè)定板的孔中?！翱偂睂?duì)照板孔中含有10％DMSO，而不是化合物。將25微升40mM含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化鎂(Ⅱ)加入所有測(cè)試孔中，只是“空白”對(duì)照孔含有無ATP的氯化鎂(Ⅱ)。為啟動(dòng)所述反應(yīng)，將50μl新鮮稀釋的酶加入每個(gè)孔中，將板于室溫下溫育20分鐘。然后棄去液體，所述孔用PBST清洗2次。將以1∶6000用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)稀釋的100微升小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Upstate BiotechnologyInc.產(chǎn)品05-321)加入每孔，將板于室溫下溫育1小時(shí)，然后棄去液體，用PBST清洗孔2次。加入以1∶500用含0.5％w/v BSA的PBST稀釋的辣根過氧化物酶(HRP)連接的羊抗鼠Ig抗體(Amersham產(chǎn)品NXA 931)，將板于室溫下溫育1小時(shí)，然后棄去液體，并用PBST清洗孔2次。每孔加入100微升2,2’-連氮基-雙(3-乙基苯并三唑-6-磺酸)(ABTS)溶液，該溶液采用50mg ABST片(Boehringer 1204 521)在50ml新鮮制備的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(用每100ml蒸餾水1份具有過硼酸鈉(PCSB)膠囊的磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液(Sigma P4922)新鮮制備)新鮮制備。然后將板于室溫下溫育20-60分鐘，直至采用讀板分光光度計(jì)于405nm下測(cè)定“總”對(duì)照孔的光密度值為大約1.0為止?！翱瞻住焙汀翱偂?無化合物)對(duì)照值用來測(cè)定給出50％酶活性抑制的測(cè)試化合物的稀釋范圍。(b)體外HUVEC增殖測(cè)定該測(cè)定確定測(cè)試化合物抑制生長(zhǎng)因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB131(Gobco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離HUVEC細(xì)胞，在96孔板中，以1000細(xì)胞/孔的濃度在MCDB131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中平板接種(platedout)(于第2-8代)最少4小時(shí)后，給它們加入合適的生長(zhǎng)因子(即VEGF3ng/ml,EGF3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)，并進(jìn)行混合。然后于37℃,7.5％CO2中溫育4天。第4天，培養(yǎng)物用1μCi/孔氚標(biāo)記胸苷(Amersham產(chǎn)品TRA61)施加脈沖，并溫育4小時(shí)。采用96孔板收獲器(Tomtek)收獲細(xì)胞，然后用β平板計(jì)數(shù)器測(cè)定氚的摻入。將以cpm表示的細(xì)胞中的放射性摻入用來確定化合物對(duì)生長(zhǎng)因子刺激的細(xì)胞增殖的抑制。(c)體內(nèi)大鼠子宮水腫測(cè)定該試驗(yàn)測(cè)定化合物降低大鼠子宮重量急性增加的能力，所述急性增加發(fā)生于雌激素刺激后前4-6小時(shí)。長(zhǎng)期以來，已知這種子宮重量的早期增加是由子宮血管通透性增加產(chǎn)生的水腫引起的，最近Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology,1993,133∶829-837)證明與子宮中VEGF mRNA表達(dá)增加的密切的瞬時(shí)關(guān)系。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在先用中和針對(duì)VEGF的單克隆抗體處理大鼠，明顯降低子宮重量的急性增加，證實(shí)重量的增加實(shí)際上由VEGF介導(dǎo)。
用單次皮下劑量給予溶劑中的雌二醇苯甲酸酯(2.5μg/大鼠)或僅用溶劑，處理20-22日齡的幾組大鼠。單一的溶劑用作未刺激對(duì)照。在給予雌激素苯甲酸酯之前的不同時(shí)間，口服測(cè)試化合物。給予雌二醇苯甲酸酯后5小時(shí)，人道地處死大鼠，解剖出其子宮，吸干并稱重。采用Stndent T檢驗(yàn)，比較用測(cè)試化合物和雌二醇苯甲酸酯以及單用雌二醇苯甲酸酯處理的組中子宮重量的增加。當(dāng)p＜0.05時(shí)，認(rèn)為抑制雌二醇苯甲酸酯的作用是顯著的。
按照本發(fā)明的再一方面，提供藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
該組合物可以為適用于口服給藥的形式，例如作為片劑或膠囊；適用于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或灌注)的形式，例如作為無菌溶液、懸液或乳液；適用于局部給藥的形式，例如作為軟膏或霜?jiǎng)?；或適用于直腸給藥的形式，例如作為栓劑。一般而言，以上組合物可以以常規(guī)方式，采用常規(guī)賦形劑制備。
本發(fā)明的組合物最好以單位劑量形式出現(xiàn)。該化合物通常給予溫血?jiǎng)游锏膯挝粍┝繛槊科椒矫讋?dòng)物機(jī)體面積5-5000mg，即大約0.1-100mg/kg。設(shè)想了例如1-100mg/kg、最好為1-50mg/kg的單位劑量，這通常提供治療有效劑量。諸如片劑或膠囊的單位劑量形式通常含有例如1-250mg的活性組分。
按照本發(fā)明的再一方面，提供如上文定義的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療性處理人類和動(dòng)物機(jī)體的方法。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的的化合物抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性，因此對(duì)于其抗血管生成作用和/或其引起血管通透性降低的能力有意義。
本發(fā)明的再一特征是用作藥物的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，合適的是用作在溫血?jiǎng)游?諸如人)中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，按照本發(fā)明的再一方面，提供式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物方面的用途，其中所述藥物用來在諸如人的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用。
按照本發(fā)明的再一方面，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?諸如人)中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，特定疾病狀態(tài)的治療性治療或預(yù)防性治療所需的劑量大小必須根據(jù)治療的患者、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重性而變化。最好使用1-50mg/kg的日劑量。然而，目劑量必須根據(jù)治療的患者、特定給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重性而變化。因此，可以由治療任一具體病人的醫(yī)師確定最佳劑量。
上文定義的抗血管生成和/或血管通透性降低治療可以用作唯一的療法，或除本發(fā)明的化合物外，還可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或療法?？梢酝ㄟ^同時(shí)、順序或分開給予治療的單個(gè)成份，達(dá)到這種聯(lián)合治療。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，通常使用不同形式的治療組合，以治療每個(gè)癌癥病人。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除如上文定義的抗血管生成和/或血管通透性降低治療外，這種聯(lián)合治療的其它部分可以是手術(shù)、放療或化療。這種化療可以包括主要三類治療劑(ⅰ)通過不同于以上定義的機(jī)制起作用的其它抗血管生成劑(例如linomide、整聯(lián)蛋白αβ3功能的抑制劑、制管張素、丙亞胺、酞胺哌啶酮)；(ⅱ)細(xì)胞抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、droloxifene、iodoxyfene)、孕激素(例如去氫甲孕酮)、芳香酶抑制劑(例如anastrozole、letrazole、伏羅唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟利坦、尼魯米特、bicalutamide、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸性瑞林、luprolide)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如芬甾酮)、抗侵襲劑(例如象marimastat的金屬蛋白酶抑制劑和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)和生長(zhǎng)因子功能抑制劑(這類生長(zhǎng)因子包括例如血小板源生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，這類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(ⅲ)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中的抗增生劑/抗腫瘤劑及其組合物，諸如抗代謝劑(例如抗葉酸鹽，如甲氨蝶呤；氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶；嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗體(例如anthracyclines，如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素和去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng)春新堿；和taxoid，如紫杉醇、taxotere)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和鬼臼噻吩苷、安吖啶依泊替堪)。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物在其抗血管生成和/或血管通透性降低作用方面是有意義的。本發(fā)明的這類化合物預(yù)計(jì)可用于多種疾病狀態(tài)，包括癌、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。特別是，預(yù)計(jì)本發(fā)明的這類化合物有利地減慢例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。更特別是，預(yù)計(jì)本發(fā)明的這類化合物抑制與VEGF相關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤，尤其是明顯依賴于VEGF生長(zhǎng)和擴(kuò)散的那些腫瘤，包括例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽除了在治療藥物中的用途外，也可以用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)研制和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，作為尋找新治療劑的一部分，其中所述試驗(yàn)系統(tǒng)用來評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(諸如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑的作用。
應(yīng)該理解，本說明書中任何地方使用的術(shù)語“醚”時(shí)，這是指乙醚。
現(xiàn)在在非限制性實(shí)施例中說明本發(fā)明(其中除非另外陳述)[(ⅰ)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，在通過過濾除去諸如干燥劑的殘余固體后，進(jìn)行處理步驟；(ⅱ)在18-25℃的周圍溫度下和諸如氬氣的惰性氣體中進(jìn)行操作；(ⅲ)柱色譜(通過快速方法)和中壓液相色譜(MPLC)在得自E.Merck,Darmstadt,Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反向硅膠上進(jìn)行；
(ⅳ)給出得率僅僅為了說明，不必是可得到的最大量；(ⅴ)熔點(diǎn)未校正，采用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定器、油浴裝置或Koffer熱板裝置進(jìn)行測(cè)定。
(ⅵ)式Ⅰ最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)用核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以Δ標(biāo)度測(cè)定，峰的多重性如下表示s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四峰；(ⅶ)中間產(chǎn)物一般不完全鑒定，通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析評(píng)價(jià)純度；(ⅷ)使用以下縮寫DMF N,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃TFA三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮]實(shí)施例1將碳酸鉀(2.2g,16mmol)加入DMG中的4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.51g,4mmol)溶液中，將混合物攪拌15分鐘。然后滴加2-溴乙基甲基醚(667g,4.8mmol)?；旌衔镉谥車鷾囟认聰嚢?小時(shí)，然后于60℃加熱17小時(shí)，最后讓其冷卻。通過過濾除去不溶性物質(zhì)，濾墊用DMF洗滌。將濾液在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并通過蒸發(fā)除去溶劑。通過柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后93/7)洗脫。用乙醚研磨純化的產(chǎn)物，產(chǎn)生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.34g,84％)白粉。m.p.180-183℃1H NMR譜(CDCl3)2.16(s,3H)；2.34(s,3H)；3.47(s,3H)；3.87(t,2H)；3.99(s,3H)；4.31(t,2H)；6.98(s,1H)；7.21(d,1H)；7.24(d,1H)；7.42(d,1H)；7.50(s,1H)；8.64(s,1H)MS-ESI:420[MNa]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.1 H 6.1 N 10.4C21H23N3O5計(jì)算值 C 63.5 H 5.8 N 10.6％如下制備原料攪拌二氧六環(huán)(100ml)中的2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，第20卷，146-149,10g,0.04mol)和Gold’s試劑(7.4g,0.05mol)的混合物，并將其回流加熱24小時(shí)。將乙酸鈉(3.02g,0.037mol)和乙酸(1.65ml,0.029mol)加入反應(yīng)混合物中，將其再加熱3小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，將水加入殘余物中，濾出固體，用水洗滌并干燥(硫酸鎂)。從乙酸中再結(jié)晶，產(chǎn)生7-芐氧基-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g,84％)。
攪拌7-芐氧基-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.82g,0.01mol)、亞硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物，將其加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物吸收于甲苯中，蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.45g)。
將乙酸酐(1.9ml,20.3mmol)于周圍溫度下加入2-甲基-5-硝基苯酚(2.5g,16.3mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(24.5ml)的混合物中。將混合物攪拌40分鐘，過濾除去固體，用乙酸乙酯萃取濾液。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至產(chǎn)生2-乙酸基-4-硝基甲苯(3.1g,100％)。將該材料(3.1g,15.9mmol)和10％鈀炭催化劑(0.12g)的乙酸乙酯中的混合物于周圍溫度和氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生3-乙酸基-4-甲基苯胺(2.45g,94％)。
將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2.18g,7.25mmol)、3-乙酸基-4-甲基苯胺(1.32g,8mmol)和2-丙醇(50ml)的混合物攪拌并加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻至周圍溫度。通過過濾收集沉淀，用2-丙醇和乙醚洗滌，產(chǎn)生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-芐氧基-6-甲氧基喹唑啉。將4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-芐氧基-6-甲氧基喹唑啉(2.68g,5.75mmol)、10％鈀炭催化劑(0.27g)在甲醇(50ml)、DMF(12ml)和三氯甲烷(50ml)的混合物于周圍溫度、氫氣氛圍下攪拌30分鐘。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。殘留的固體用乙醚研磨，過濾收集并于50℃真空干燥，產(chǎn)生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(2.1g,100％)。實(shí)施例2將2-(2-溴乙基)-1,3-二氧六環(huán)(258mg,1.4mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(329mg,1.02mmol)和碳酸鉀(264mg,2mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。將混合物于100℃加熱3小時(shí)，讓其冷卻。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)相，并將其通過相相分離紙。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(71mg,17％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.1(m,2H)；3.8(m,2H)；3.95(m,5H)；4.25(t,2H)；5.05(t,1H)；7.18(s,1H)；7.3(m,1H)；7.55(m,2H)；7.8(s,1H)；8.35(s,1H)；9.5(s,1H)MS-ESI:420[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 57.4 H 4.7 N 9.1C20H19N3O4ClF計(jì)算值 C 57.2 H 5.6 N 10.0％如下制備原料將2-丙醇(40ml)中的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,4mmol)(如上述關(guān)于實(shí)施例1中的原料所述制備)和4-氯-2-氟苯胺(444μl,4mmol)的溶液回流1.5小時(shí)。冷卻后，通過過濾收集沉淀，用2-丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.13g,64％)。m.p.239-242℃1H NMR譜(DMSOd6)4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.39-7.52(m,9H)；8.1(s,1H)；8.75(s,1H)MS-ESI:410[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 59.2 H 4.3 N 9.4C22H17N3O2ClF 1HCl 計(jì)算值 C 59.2 H 4.1 N 9.41％將鹽酸7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(892mg,2mmol)在TFA(10ml)中的溶液回流50分鐘。冷卻后，將混合物在冰上傾注。通過過濾收集沉淀，將其溶于甲醇(10ml)中，并用氨水堿化至pH11。通過蒸發(fā)濃縮后，過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉黃色固體(460mg,72％)。m.p.141-143℃1H NMR譜(DMSOd6)3.95(s,3H)；7.05(s,1H)；7.35(d,1H)；7.54-7.59(m,2H)；7.78(s,1H)；8.29(s,1H)MS-ESI:320-322[MH]+實(shí)施例3將鹽酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(200mg,1.2mmol)加入4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(403mg,1.26mol)(按實(shí)施例2中原料所述制備)和碳酸鉀(650mg,4.7mmol)在DMF(4ml)中的混合物中。將混合物加熱至100℃，再在4小時(shí)內(nèi)定期分步加入鹽酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(總共800mg)，同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在100℃。讓反應(yīng)物冷卻，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物在二氯甲烷和水之間分配，將其分離，將有機(jī)相通過相分離紙。柱色譜用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(50mg,10％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.1(m,4H)；3.1(m,2H)；3.55-3.7(m,4H)；4.05(s,3H)；4.6(t,2H)；7.4(m,2H)；7.58(d,1H)；7.65(dt,1H)；8.5(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:417[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值 C 60.2 H 5.4 N 12.3C21H22N4O2ClF 計(jì)算值 C 60.5 H 5.3 N 13.4％實(shí)施例4將1-(3-氯丙基)吡咯烷(230mg,0.96mmol)加入DMF(8ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(295mg,0.92mmol)(按實(shí)施例2中原料所述制備)和碳酸鉀(130mg,0.94mmol)中。將混合物于100℃加熱90分鐘，并讓其冷卻。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機(jī)相，將有機(jī)相通過相分離紙，并減壓除去溶劑。將殘余物溶于丙酮中，加入乙醚中的鹽酸(2ml 1M溶液，2mmol)。將混合物于周圍溫度下攪拌30分鐘，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)芐氧基)喹唑啉水合物(320mg,67％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.0(m,6H)；3-3.6(m,6H)；4.05(s,3H)；4.3(t,2H)；7.4(m,2H)；7.55(d,1H)；7.6(m,1H)；8.4(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 51.0 H 5.9 N 10.6C22H24N4O2C1F1.8H2O1.5HCl 計(jì)算值 C 51.0 H 5.7 N 10.8％如下制備原料將吡咯烷(3g,42mmol)加入甲苯(20ml)中的1-溴-3-氯丙烷(3.2g,20mmol)溶液中。混合物于周圍溫度攪拌過夜，然后于60℃加熱4小時(shí)。使混合物冷卻，并過濾除去沉淀。通過蒸發(fā)除去大部分甲苯，產(chǎn)生一種油。1H NMR表明該油為甲苯和1-(3-氯丙基)吡咯烷的1∶1mol∶mol混合物。使用該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化。1H NMR譜(CDCl3)1.75(m,4H)；2.0(q,2H)；2.35(s,3H，甲苯)；2.45-2.6(m,6H)；3.6(t,2H)；7.15-7.3(m,5H，甲苯)實(shí)施例5于0℃、氬氣下，將二氯甲烷(1ml)中的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(90mg,0.75mmol)加入二氯甲烷(6ml)中的三丁基膦(320mg,1.58mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200mg,0.63mmol)(按實(shí)施例2中原料所述方法制備)中。向產(chǎn)生的混合物中分次加入1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(400mg,1.6mmol)。將混合物溫至周圍溫度，并在氬氣下攪拌2小時(shí)。加入乙醚(5ml)，過濾除去沉淀的固體。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脫。將產(chǎn)生的部分純化的產(chǎn)物溶于丙酮中，加入氯化氫的醚溶液(0.6ml1M溶液，0.6mmol)。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀產(chǎn)物并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(128mg,44％)。1H NMR譜(DMSOd6)3.25(s,3H)；3.45(dd,2H)；3.6(dd,2H)；3.8(t,2H)；4.0(s,3H)；4.3(t,2H)；7.4(s,1 H)；7.45(dd,1 H)；7.55-7.7(m,2H)；8.3(s,1H)；8.75(s,1H)；11.5(br s,1H)MS-ESI:422[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 52.3 H 4.7 N 9.1C20H21N3O4C1F1HCl 計(jì)算值 C 52.4 H 4.8 N 9.2％實(shí)施例6將DMF(1ml)中的2-(溴乙基)1,3-二氧戊環(huán)(190mg,1.1mmol)溶液加入DMF(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(258mg,0.81mmol)(按實(shí)施例2中原料所述方法制備)和碳酸鉀(200mg,1.5mmol)中。向產(chǎn)生的混合物中分次加入1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(400mg,1.6mmol)。將混合物于100℃加熱4小時(shí)，然后讓其冷卻。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)相，使其通過相分離紙，并通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,38％)。1H NMR譜(DMSOd6)3.8-4.1(m,7H)；4.15(d,2H)；5.30(t,1H)；7.22(s,1H)；7.30(m,1H)；7.55(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.55(s,1H)。也含有0.3甲醇。MS-ESI:406[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 55.1 H 4.5 N 9.5C19H17N3O4ClF0.3H2O 計(jì)算值 C 55.1 H 4.5 N 10.0％0.3甲醇實(shí)施例7將6,7-二甲氧基-5-硝基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.75g,7.0mmol)和亞硫酰氯(25ml)和DMF(3滴)的混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，將殘余物于甲苯共沸。將2-丙醇(40ml)中的3-羥基-4-甲基苯胺(0.94g,7.6mmol)加入殘余物中，將混合物加熱回流2小時(shí)。使混合物冷卻，過濾收集沉淀，用2-丙醇洗滌并干燥，產(chǎn)生鹽酸6,7-二甲氧基-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-5-硝基喹唑啉(2.02g,81％)。m.p.206-208℃1H NMR譜(DMSOd6)3.90(s,3H)；4.05(s,1H)；6.50(d,1H)；6.65(s,1H)；6.97(d,1H)；7.57(s,1H)；8.15s,1H)MS-ESI:357[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 52.0 H 4.3 N 13.9C17H16N4O51HCl計(jì)算值 C 52.0 H 4.3 N 14.3％如下制備原料
將4,5-二甲氧基氨茴酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物攪拌，并于190℃加熱5小時(shí)。使混合物冷卻至大約80℃，加入水(50ml)?；旌衔镉谥車鷾囟荣A存大約3小時(shí)。分離沉淀，用水洗滌并干燥，產(chǎn)生6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(3.65g)。
將發(fā)煙硝酸(47ml)加入水(40ml)中的6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(10g,48mmol)中。將反應(yīng)混合物于120℃加熱1小時(shí)，然后讓其冷卻并用水稀釋。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并干燥，產(chǎn)生6,7-二甲氧基-5-硝基-3,4-二-氫喹唑啉-4-酮(3.9g,32％)。1H NMR譜(DMSOd6)3.87(s,3H)；4.05(s,1H)；7.42(s,1H)；8,13(s,1H)MS-ESI:251[MH]+實(shí)施例8將鈉(148mg,6.4mmol)加入2-甲氧基乙醇(10ml)中，將混合物攪拌15分鐘，產(chǎn)生完全的溶液，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物溶于DMSO(5ml)中，加入鹽酸7-氯-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-硝基喹唑啉(500mg,1.3mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)，然后用乙酸(1ml)在水(20ml)中的溶液稀釋。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌、干燥并通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脫。從二氯甲烷/異己烷中再結(jié)晶純化的產(chǎn)物，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉(304mg,60％)黃色固體。1H NMR譜(DMSOd6)3.15(s,3H)；3.60(m,2H)；4.31(m,2H)；7.24(m,1H)；7.4-7.5(m,3H)；8.42(s,1H)；9.03(s,1H)MS-ESI:393[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 51.8 H 3.7 N 14.1C17H14N4O4ClF 計(jì)算值 C 52.0 H 3.6 N 14.3％如下制備原料將亞硫酰氯(300ml)中的7-氯-6-硝基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(40g,0.18mol)(J.Org.Chem.1975,40,356)、磷酰氯(50ml)和DMF(1ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，通過蒸發(fā)并用甲苯共沸除去揮發(fā)物。殘余物用碳酸氫鈉水溶液堿化，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，并通過相分離紙過濾。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物用乙醚/異己烷研磨，產(chǎn)生4,7-二氯-6-硝基喹唑啉(35.2g,81％)淡黃色固體。
將2-丙醇(600ml)中的4,7-二氯-6-硝基喹唑啉(24.4g,0.1mol)、4-氯-2-氟苯胺和氯化氫的醚溶液(100ml 1M溶液)的混合物回流加熱1.5小時(shí)。讓混合物冷卻，并用丙酮稀釋。過濾收集固體產(chǎn)物，用丙酮洗滌并干燥，產(chǎn)生鹽酸7-氯-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-硝基喹唑啉(35.0,90％)黃色粉末。MS-ESI:353[MH]+實(shí)施例9將三苯膦(410mg,1.5mmol)和1-甲基-3-吡咯烷醇(0.128ml,1.5mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)溶液中。滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.246ml,1.5mmol)，反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)。再加入三苯膦(61mg,0.23mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(37μl,0.23mmol)，將混合物于周圍溫度攪拌15分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(80/20/0.5)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇中，過濾除去不溶物。將2-丙醇(0.5ml 5M溶液)中的氯化氫溶液加入濾液中，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用2-丙醇和乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉水合物(149mg,40％).1H NMR譜(DMSOd6,CF3COOD)2.13-2.83(m,2H)；2.92(s,3H)；2.99(s,3H)；3.20-3.32(m,1H)；3.44-3.59(m,1H)；3.72-3.81(m,1H)；3.96-4.14(m,2H)；4.01(s,3H)；5.35-5.43(m,1H)；7.42-7.47(m,2H)；7.58-7.63(m,2H)；8.21(s.1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:403[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.8 H 5.2 N 11.0C20H20N4O2ClF1H2O2HCl計(jì)算值 C 48.7 H 4.9 N 11.4％實(shí)施例10在氬氣下，將4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(512mg,1.9mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-嗎啉基-2-丁炔-1-醇(182mg,1.1mmol)(J.Am.Chem.Soc.1957,79,6184)的攪拌溶液中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.307ml,1.9mmol)，將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌30分鐘。再加入4-嗎啉基-2-丁炔-1-醇(60mg,0.39mmol)、三苯膦(102mg,0.39mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(61μl,0.39mmol)，將混合物于周圍溫度再攪拌15分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/37/3，然后60/35/5和55/37/8)。將產(chǎn)生的純化油溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入氯化氫的醚溶液(1ml 2.9M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將固體殘余物懸浮于乙醚中，并通過過濾收集。產(chǎn)物從2-丙醇/甲醇/乙醚中再結(jié)晶，通過過濾收集，用2-丙醇和乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉水合物(75mg,18％)。m.p.175-178℃1H NMR譜(DMSOd6,CF3COOD)3.10(m,2H)；3.46(m,2H)；3.72(m,2H)；3.99(m,2H)；4.03(s,3H)；4.29(s,2H)；5.28(s,2H).7.47(dd,2H)；7.62(s,1H)；7.62(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.29(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:457[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 50.8 H4.9 N 10.3C23H22N4O3ClF1H2O2HCl 計(jì)算值 C 50.4 H4.7 N 10.2％實(shí)施例11在氬氣下，將四(三苯膦)鈀(0)(23mg,0.02mmo1)，然后將THF(2ml)中的三異丙基甲硅烷基硫醇鈉(102mg,0.48mmol)(Tetrahedron,Lett.1994,35,3221)溶液加入THF(2ml)和苯(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(180mg,0.4mmol)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，然后讓其冷卻。滴加DMF(1ml)中的2-溴乙基甲基醚(83mg,0.6mmol)，然后滴加THF中的氟化四丁基銨溶液(0.5ml 1M溶液，0.5mmol)，將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌30分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物通過在中性氧化鋁上的柱色譜純化，用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脫。純化產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，并將其溶于二氯甲烷(4ml)中。加入氯化氫醚溶液(0.4ml 3M溶液)，溶液用乙醚稀釋，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉(80mg,46％)。1H NMR譜(DMSOd6,CF3COOD)3.33(t,2H)；3.34(s,3H)；,3.71(t,2H)；4.07(s,3H)；7.48(dd,1H)；7.64(t,1H)；7.69(dd,1H)；7.73(s,1H)；8.10(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:394[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 50.1 H 4.3 N 9.8 S 7.3C18H17N3O2C1FS 計(jì)算值 C 50.2 H 4.2 N 9.8 S 7.4％1HCl如下制備原料在氬氣下于0℃，將三氟甲磺酸酐(0.55ml,3.3mmol)加入二氯甲烷(2.2ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(959mg,3mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)的攪拌懸浮液中。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，讓其溫至周圍溫度，再攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用稀鹽酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚/石油醚研磨，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(270mg,60％)淺褐色固體。1H NMR譜(DMSOd6)4.07(s,3H)；7.39(dd,1H)；7.57-7.62(m,2H)；7.92(s,1H)；8.21(s,1H)；8.49(s,1H)MS-ESI:452[MH]+實(shí)施例12在氮?dú)庀?，將二氯甲?1ml)中的4-(2-羥乙基)硫代嗎啉(114mg,0.78mmol)(J.Am.Chem.Soc.1934,56,1720)加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,0.70mmoL)(實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)和三丁基膦(0.51ml,2.08mmol)的攪拌溶液中，然后加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.08mmol)。將混合物攪拌3.5小時(shí)，使再靜置18小時(shí)。加入乙醚(8ml)，過濾除去沉淀，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。將殘余物溶于丙酮中，加入氯化氫的醚溶液(2.5ml1M溶液)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，并通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代嗎啉基乙氧基)喹唑啉(70mg,22％)淡黃色固體。m.p.181-182℃1H NMR譜(DMSOd6)3.56(t,2H)；3.92(s,3H)；4.59(t,2H)；7.31(dd,1H)；7.35(s,1H)；7.46(d,1H)；7.53(dd,1H)；8.33(s,1H)；8.68(s,1H)；11.7(brs,1H)MS-ESI:449[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 56.4 H 5.1 N 12.3C21H22N4O2ClFS計(jì)算值 C 56.2 H 4.9 N 12.5％實(shí)施例13將二氯甲烷(10ml)中(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(2.29g,18mmol)加入二氯甲烷(200ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(4.0g,12.5mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(9.81g,37.5mmol)的攪拌混合物中。滴加偶氮二甲酸二乙酯(5.87ml,37mmol)，將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(從100/0至85/15/0.1的梯度)洗脫。純化產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，通過過濾收集，用乙酸乙酯洗滌并干燥，產(chǎn)生(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉(2.78g,52％)。[α]D+11.7°1H NMR譜(DMSOd6)1.08(m,1H)；1.50(m,1H)；1.64(m,1H)；1.80(m,3H)；2.07(m,1H)；2.16(s,3H)；2.62(d,1H)；2.81(d,1H)；3.92(s,3H)；4.02(d,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:431[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值 C 60.7 H 5.4 N 13.3C22H24N4O2ClF計(jì)算值 C 61.3 H 5.6 N 13.0％如下制備原料將(R)-3-哌啶甲酸乙酯(5.7g,365mmol)(按J.Org,Chem,1991,(56),1168中所述用L(+)-酒石酸處理拆分3-哌啶甲酸乙酯制備)溶于38.5％甲醛水溶液(45ml)和甲酸(90ml)中，將混合物回流加熱18小時(shí)。讓混合物冷卻，并滴加至冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中。加入氫氧化鈉將混合物調(diào)至pH12，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(4.51g,73％)無色油。MS-ESI:172[MH]+將乙醚(20ml)中的(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(5.69g,33mmol)溶液滴加到乙醚(85ml)中的氫化鋁鋰(36.6ml在THF中的1M溶液，36.6mmol)的攪拌溶液中，冷卻該攪拌溶液以維持20℃的反應(yīng)溫度。將混合物于周圍溫度攪拌1.5小時(shí)，然后加入水(1.4ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.4ml)，然后加入水(4.3ml)。過濾除去不溶物并且蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，產(chǎn)生(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(4.02g,94％)無色油。1H NMR譜(DMSOd6)1.06(q,1H)；1.51-1.94(m,5H)；2.04(s,3H)；2.34(br s,1H)；2.62(m,1H)；2.78(d,1H)；3.49(m,1H)；3.59(m,1H)MS-ESI:130[MH]+實(shí)施例14采用類似于實(shí)施例13中的方法，用4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319mg,1mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(785mg,3mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.457ml,3mmol)處理(S)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(185g,1.1mmol)(按實(shí)施例13關(guān)于原料所述制備，但用D(-)-酒石酸拆分)，處理和純化后產(chǎn)生(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉(187mg,44％)。實(shí)施例15將實(shí)施例13和實(shí)施例14最后的化合物混合，其混合比例為任何相對(duì)比例，例如產(chǎn)生外消旋混合物的比例。
另外，可如下制備外消旋物將1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(560mg,2,2mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(240mg,0.75mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、1-甲基-3-哌啶甲醇(115mg,0.89mmol)和三丁基膦(440mg,2.2mmol)的混合物中。將混合物攪拌18小時(shí)，用乙醚稀釋，過濾除去產(chǎn)生的沉淀。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，將殘余物溶于丙酮中，加入氯化氫的醚溶液(1.5ml 1M溶液，1.5mmol)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，并通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(75/8/1)洗脫。純化的固體產(chǎn)物用乙醚研磨，并通過過濾收集和干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(105mg,33％)。m.p.211-212℃1H NMR譜(DMSOd6)1.08(m,1H)；1.50(m,1H)；1.78(m,4H)；2.08(m,1H)；2.16(m,3H)；2.62(m,1H)；2.82(m,1H)；.95(s,3H)；4.00(d,2H)；7.18(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.79(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 59.9 H 5.5 N 12.9C22H24N4O2ClF0.5H2O 計(jì)算值 C 60.0 H 5.7 N 12.7％實(shí)施例16在氮?dú)庀?，?-(甲磺?；?丙-1-醇(0.6g,4.3mmol)分次加入二氯甲烷(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g,4.7mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和三丁基膦(4.0ml,16mmol)的攪拌溶液中，然后分次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.2g,16mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)，過濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，產(chǎn)生粗產(chǎn)物(1.36g)。蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(從100/0至90/10的梯度)洗脫。半純化的產(chǎn)物用丙酮研磨，過濾收集固體產(chǎn)物并干燥，產(chǎn)生另一粗產(chǎn)物(0.53g)。按上述通過柱色譜再純化研磨的濾液，產(chǎn)生又一粗產(chǎn)物(0.23g)。合并粗產(chǎn)物，并溶于丙酮/甲醇/二氯甲烷中，加入氯化氫醚溶液(6ml 1M溶液)。過濾收集沉淀產(chǎn)物，從甲醇/二氯甲烷/己烷中再結(jié)晶，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉(640mg,29％)。m.p.＞250℃1H NMR譜(DMSOd6)2.25(q,2H)；3.02(s,3H)；3.36(t,2H)；4.00(s,3H)；4.30(t,2H)；7.35(s,1H)；7.42(d,1H)；7.60(t,1H)；7.65(d,1H)；8.25(s,1H)；8.78(s,1H)；11.5(br s,1H)MS-ESI:440[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 47.8 H 4.2 N 8.8 S 6.7C19H19N3O4ClFS1HCl 計(jì)算值 C 47.4 H 4.2 N 9.0 S 6.8％如下制備原料將二氯甲烷(500ml)中的3-(甲硫基)丙-1-醇(5.3g,50mmol)加入水(150ml)中的OXONE(E.I.du Pont Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(30g)溶液中，將混合物于周圍溫度攪拌24小時(shí)。過濾除去沉淀的固體，并蒸發(fā)除去濾液中的甲醇。含水殘余物用氯化鈉飽和，用二氯甲烷(4×25m1)萃取。然后將含水殘余物用氯化銨飽和，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。將萃取液合并、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生3-(甲磺?；?丙-1-醇(610mg,9％)油。1HNMR譜(CDCl3)2.10(m,2H)；2.96(s,3H)；3.20(t,2H)；3.80(t,2H)MS-ESI:139[MH]+實(shí)施例17將偶氮二甲酸二乙酯(5.91rnl,37mmol)滴加到二氯甲烷(300ml)中的(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(3.97g,28mmol)、4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(3.0g,9mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(9.84g,38mmol)的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(從80/20至70/30的梯度)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入1M氯化氫醚溶液(25ml)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生鹽酸(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(1.62g,33％)。1H NMR譜(DMSOd6,CF3COOD)1.85-1.95(m,2H)；2.0-2.15(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.5-3.6(m,2H)；3.95(d,2H)；4.1(s,3H)；4.95(d,2H)；6.1(td,1H)；6.35(td,1H)；7.4(s,1H)；7.45(dd 1H)；7.67-7.7(m,2H)；8.15(s,1H)；8.90(s,1H)MS-EI:443[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 52.7 H 5.3 N 10.8C21H24N4O2ClF0.6H2O1.85HCl 計(jì)算值 C 53.0 H 5.2 N 10.7％如下制備原料將亞硫酰氯(9.3ml,128mmol)滴加到冷卻至0℃的甲苯(15ml)和哌啶(10.3ml)中的2-丁炔-1,4-二醇(10g,116mmol)的攪拌溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌3.5小時(shí)，然后在注入冰水中。用乙醚萃取混合物，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物通過柱色譜純化，用石油醚/乙醚(7/3)洗脫，產(chǎn)生4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g,39％)。1H NMR譜(CDCl3)1.68(t,1H)；4.18(d,2H)；4.33(d,2H)將吡咯烷(7.8ml,94mmol)滴加到甲苯(40ml)中的4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g,45mmol)溶液中，于60℃加熱1小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脫，產(chǎn)生4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g,69％)。1H NMR譜(CDCl3)1.82(t,4H)；2.63(t,4H)；3.44(t,2H)；4.29(t,2H)將THF(20ml)中的4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g,31mmol)溶液滴加到無水THF(8ml)中的氫化鋁鋰(2.35g,62mmol)懸浮液中，攪拌混合物，并于60℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至5℃，滴加2M氫氧化鈉水溶液(28ml)。過濾產(chǎn)生的懸浮液，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。將殘余物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物中，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過氧化鋁柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，產(chǎn)生(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇。1H NMR譜(CDCl3)1.82(m,4H)；2.61(m,4H)；3.17(m,2H)；4.13(s,2H)；5.84(m,2H)實(shí)施例18將1-(2-羥乙基)哌嗪(5ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.34mmol)溶液于100℃加熱30分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻，并用碳酸氫鈉水溶液制成堿性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將萃取液合并，用水洗滌2次，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于丙酮/甲醇(10/1)(50ml)中，加入氯化氫醚溶液。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚和己烷洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(溴-2-氟苯胺基)-7-(3-[4-(2-羥乙基)哌嗪基]丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(180mg,80％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.35(br,2H)；3.2-3.8(br m,12H)；3.80(t,2H)；4.02(s,3H)；4.35(t,2H)；7.45(s,1H)；7.30(s,1H)；7.50-7.58(m,2H)；7.76(dd,1H)；8.42(s,1H)；8.80(s,1H)；11.82(br s,1H)MS-ESI:534[MH]+如下制備原料將DMF(25ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,3.3mmol)(按實(shí)例48中關(guān)于原料所述制備)、1-溴-3-氯丙烷(1.6ml,16mmol)和碳酸鉀(2.1g,15mmol)的混合物于45℃加熱3小時(shí)。讓混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用己烷/乙酸乙酯研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(492mg,34％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.24(m,2H)；3.80(t,2H).3.95(s,3H)；4.26(t,2H)；7.20(s,1H)；7.42-7.55(m,2H)；7.63(dd,1H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:440[MH]+實(shí)施例19將水(2ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(390mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙硫基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(75mg,0.18mmol)溶液中，將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物堿化，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將萃取液合并，用水洗滌2次，然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑。從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶固體殘余物，產(chǎn)生4-(氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙磺?；?丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(35mg,43％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.24(t,3H)；2.22(m,2H)；3.15(q,2H)；3.95(s,3H)；4.25(t,2H)；7.20(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.54(s,1H)MS-ESI:454[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 51.7 H 4.6 N 9.2C20H21N3O4ClFS0.5H2O 計(jì)算值 C 51.9 H 4.8 N 9.1％如下制備原料將DMF(20ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(957mg,3mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、1-溴-3-氯丙烷(2.36g,15mmol)和碳酸鉀(2.1g,15mmol)的混合物于40℃加熱1.5小時(shí)。讓混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用己烷/乙酸乙酯研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(650mg,55％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.26(m,2H)；3.82(t,2H)；3.95(s,3H)；4.26(t,2H)；7.20(s,1H)；7.32(dd 1H)；7.48-.760(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-EI:396[MH]+將DMF(10ml)中的乙硫醇鈉(120mg,1.5mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(227mg,0.57mmol)的混合物攪拌并于70℃加熱3小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將萃取液合并，用水(×2)洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶殘余物，產(chǎn)生4-(氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙硫基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,40％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.20(t,3H)；2.03(m,2H)；2.66(t,2H)；3.95(s,3H)；4.20(t,2H)；7.18(s,1H)；7.33(dd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.78(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:422[MH]+實(shí)施例20將DMF(50ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(3.28g,10mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、1-溴-3-四氫吡喃氧基丙烷(2.5g,11mmol)和碳酸鉀(5.0g,36mmol)的混合物攪拌并于90℃加熱3小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水(500ml)稀釋并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將萃取液合并，用水(×3)和鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯/甲基中再結(jié)晶純化的產(chǎn)物，產(chǎn)生4-(氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-四氫吡喃-2-基氧基丙氧基)喹唑啉(2.25g,49％)。m.p.184-185℃1HNMR譜(DMSOd6)1.35-1.54(m,4H)；1.55-1.75(m,2H)；2.05(m,2H)；3.35-3.45(m,1H)；3.66-3.84(M,2H)；3.95(s,3H)；4.23(t,2H)；4.60(s,1H)；7.18(s,1H)；7.32(dd,1H)；75-7.6(m,2H)；7.78(s,1H)；8.35(s,1H)；9.35(s,1H)MS-ESI:462[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 59.6 H 5.3 N 9.1C23H25N3O4ClF計(jì)算值 C 59.9 H 5.4 N 9.4％實(shí)施例21將DMF(10ml)中的乙硫醇鈉(70mg,1mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg,0.5mmol)(按實(shí)施例19中關(guān)于原料所述制備)的混合物攪拌并于70℃加熱1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將萃取液合并，用水(×2)洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶殘余物，產(chǎn)生4-(氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(143mg,35％)。m.p.169-170℃1H NMR譜(DMSOd6)2.0-2.12(m,2H)；2.08(s,3H)；2.64(t,2H)；3.93(s,3H)；4.21(t,2H)；7.18(s,1H)；7.33(d,1H)；7.50-7.61(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.53(s,1H)MS-ESI:408[MH]+實(shí)施例22將DMF(10ml)中的4-(溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.7mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、2-氯乙基甲基硫(0.1ml,1mmol)和碳酸鉀(1.0g,7mmol)的混合物攪拌并于50℃加熱4小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將萃取液合并，用水(×2)洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶純化的產(chǎn)物，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(100mg,34％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.20(s,3H)；2.90(t,2H)；3.92(s,3H)；4.30(t,2H)；7.20(s,1H)；7.42-7.54(m,2H)；7.62(dd,1H)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.54(s,1H)MS-ESI:438[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.8 H 3.9 N 9.8 S 7.3Cl8H17N3O2BrFS 計(jì)算值 C 49.3 H 3.9 N 9.6 S 7.3％實(shí)施例23將1-乙氧羰基哌嗪(1.5ml)中的7-(2-溴乙氧基)4(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,0.36mmol)(按實(shí)施例62中關(guān)于原料所述制備)溶液攪拌并于100℃加熱2小時(shí)。讓混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將萃取液合并并用水(×2)洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于丙酮中，加入1M氯化氫醚溶液(2ml)。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，然后通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(94/5/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于丙酮中，加入1M氯化氫醚溶液(2ml)。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(85mg,46％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.20(t,3H)；3.1-3.6(m,8H)；3.66(br s,2H)；4.00(s,3H)；4.08(q,2H)；4.65(br s,2H)；7.40(m,2H)；7.90(t,1H)；7.65(dd 1H)；8.40(s,1H)；8.80(s,1H)；11.66(br s,1H)MS-ESI:504[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.6 H 5.0 N 12.2C24H27N5O4ClF1H2O2HCl計(jì)算值 C 48.5 H 5.2 N 11.8％實(shí)施例24將DMF(10ml)中的4-(溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(306mg,0.84mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、2-氯乙基乙基硫(0.15ml,1.3mmol)和碳酸鉀(0.5g,3.6mmol)的混合物攪拌并于50℃加熱1小時(shí)。讓混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將萃取液合并并用水(×2)洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。將純化的產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(221mg,58％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.24(t,3H)；2.66(q,2H)；2.94(t,2H)；3.95(s,3H)；4.30(t,2H)；7.20(s,1H)；7.45(t,1H)；7.52(d,1H)；7.65(dd,1H)；7.80(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:452[MH]+實(shí)施例25將水(2ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(150mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(125mg,0.28mmol)(按實(shí)施例24中所述制備)溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)除去甲醇。用碳酸氫鈉溶液使含水殘余物堿化，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水洗滌2次，然后用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺?；已趸?-6-甲氧基喹唑啉(32mg,31％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.21(t,3H)；2.72-2.84(m,1H)；2.86-2.96(m,1H)；3.04-3.12(m,1H)；3.94(s,3H)；4.42-4.58(m,2H)；7.26(s,1H)；7.42-7.55(m,2H)；7.64(dd,1H)；7.82(s,1H)；8.35(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:468[MH]+實(shí)施例26采用類似于實(shí)施例25的方法，用OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(84mg)處理4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(250mg,0.6mmol)(按實(shí)施例21所述制備)，純化產(chǎn)物，將其分離產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲基亞磺酰丙氧基)喹唑啉(75mg,29％)。1H NMR譜(DMSOd6)2.18(t,2H)；2.60(s,3H)；2.78-2.98(m,2H)；3.95(s,3H)；4.25(t,2H)；7.20(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.50-7.61(m,2H)；7.80(s,1H)；8.53(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:424[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 53.4 H 4.5 N 9.8C19H19N3O4ClFS 計(jì)算值 C 53.9 H 4.5 N 9.8％實(shí)施例27將水(3ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(800mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(320mg,0.7mmol)(按實(shí)施例24所述制備)溶液中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌20小時(shí)，蒸發(fā)除去甲醇，用碳酸氫鈉水溶液堿化水性殘余物，用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于丙酮/甲醇中，加入1M氯化氫醚溶液(2ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用2-丙醇/己烷研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺?；已趸?-6-甲氧基喹唑啉(200mg,55％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.28(t,3H)；3.25(q,2H)；3.74(t,2H)；4.00(s,3H)；4.54t,2H)；7.43(s,1H)；7.54(m,1H)7.56(s,1H)；7.75(d,1H)；8.36(s,1H)；8.78(s,1H)；11.61(br s,1H)MS-ESI:484[MH]+實(shí)施例28將水(3ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(800mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.56mmol)溶液中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌20小時(shí)，蒸發(fā)除去甲醇，用碳酸氫鈉溶液堿化水性殘余物，用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于丙酮/甲醇中，加入1M氯化氫醚溶液(1.2ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用2-丙醇研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺?；已趸?-6-甲氧基喹唑啉(24mg,9％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.25(t,3H)；3.30(q,2H)；3.75(t,2H)；4.00(s,3H)；4.55(t,2H)；7.36(s,1H)；7.41(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.64(dd,1H)；8.22(s,1H)；8.78(s,1H)MS-ESI:440[MH]+如下制備原料將DMF(10ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(450mg,1.4mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)、2-氯乙基乙基硫化物(0.2ml,1.7mmol)和碳酸鉀(1.5g,11mmol)的混合物于50℃攪拌并加熱2小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將萃取液合并，用0.1M氫氧化鈉溶液(×2)、水然后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生粗4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(230mg,57％)，后者直接使用。實(shí)施例29將NMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(400mg,1.3mmol)(按實(shí)施例2關(guān)于原料所述制備)、2-氯乙基甲基硫(0.168ml,1.7mmol)和碳酸鉀(347mg,2.5mmol)的混合物于90℃攪拌并加熱1小時(shí)，然后讓反應(yīng)混合物冷卻，并于周圍溫度攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用水然后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯/己烷研磨殘余物，通過過濾收集，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(220mg,44％)。m.p.174-176℃1H NMR譜(DMSOd6)2.20(s,3H)；2.92(t,2H)；3.94(s 3H)；4.32(t,2H)；7.20(s,1H)；7.32(d,1H)；7.49-7.6(m,2H)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:452[MH]+實(shí)施例30將水(1.6ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(652mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(200mg,0.5mmol)(按實(shí)施例29所述制備)溶液中，將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲磺酰基乙氧基)喹唑啉(172mg,80％)。m.p.227-230℃1H NMR譜(DMSOd6)3.18(s,3H)；.370(t,2H)；3.92(s 3H)；4.50(t,2H)；7.22-7.38(m,2H)；7.42(s,1H)；7.48-7.60(m,2H)；8.37(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:426[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值 C 46.0 H 3.6 N 8.7C18H17N3O4ClFS2.2H2O 計(jì)算值 C 46.4 H 4.1 N 9.0％實(shí)施例31于5℃將1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.56g,6.2mmol)加入二氯甲烷(20ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)和三丁基膦(1.42ml,6.1mmol)的混合物中，然后加入3-(甲硫基)-1-丙醇(0.32ml,3mmol)。將混合物于5℃攪拌1小時(shí)，然后于周圍溫度攪拌18小時(shí)。通過過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(100/0增至95/5)洗脫，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(400mg,50％)。m.p.250-252℃1H NMR譜(DMSOd6)2.08(t,2H)；2.64(t,2H)；4.00(s,3H)；4.28(t,2H)；7.40(s,1H)；7.48-7.58(m,2H)；7.78(d,1H)；8.30(s,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI:452[MH]+實(shí)施例32將水(4.5ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商標(biāo))(800mg)溶液加入甲醇(15ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(300mg,0.66mmol)(按實(shí)施例31所述制備)溶液中，將混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)。混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(235mg,73％)。m.p.＞250℃1H NMR譜(DMSOd6)2.30(t,2H)；3.20(s,3H)；3.30(t,2H)；4.10(s,3H)；4.30(t,2H)；7.38(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.78(d,1H)；8.30(s,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI:484[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 42.8 H 3.8 N 7.8C19H19N3O4BrFS0.5H2O 計(jì)算值 C 43.1 H 3.9 N 7.9％實(shí)施例33于0℃將1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(355mg,1.4mmol)分次加入二氯甲烷(6ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.47mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、2-(環(huán)戊氧基)乙醇(91mg,0.7mmol)(美國專利4,515,814)和三丁基膦(284mg,1.4mmol)的混合物中。然后讓混合物溫至周圍溫度，并攪拌3.5小時(shí)。加入乙醚(3ml)，通過過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。將殘余物溶于丙酮中，加入1M氯化氫醚溶液(0.6ml)。將混合物靜置60小時(shí)，通過過濾收集沉淀，用丙酮洗滌并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-環(huán)戊氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(130mg,60％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.4-1.8(m,8H)；3.75(t,2H)；4.00(s,4H)；4.30(t,2H)；7.37s,1H)；7.42(dd 1H)；7.60(t,1H)；7.64(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.78(s,1H)MS-ESI:432[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 55.8 H 5.0 N 8.8C22H23N3O3ClF1H2O1HCl計(jì)算值 C 56.0 H 5.2 N 8.9％實(shí)施例34于0℃將偶氮二甲酸二乙酯(0.94ml,6mmol)滴加到二氯甲烷(20ml)中的三苯膦(1.57g,6mmol)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(640mg,2mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(0.354g,2.2mmol)的混合物中。讓反應(yīng)混合物溫至周圍溫度并攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水稀釋，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。產(chǎn)物從乙腈中再結(jié)晶，通過過濾收集，用乙酸乙酯洗滌并干燥，產(chǎn)生7-(2-[N-叔丁氧基羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(235mg,25％)。m.p.190-191℃1H NMR譜(DMSOd6)1.36(s,9H)；3.34(q,2H)；3.91(s,3H)；4.15(t,2H)；6.98(t,1H)；7.19(s,1H)；7.33(dd,1H)；7.56(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.51(s,1H)MS-ESI:463[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 57.0 H 5.1 N 12.5C22H24N4O4ClF 計(jì)算值 C 57.1 H 5.1 N 12.1％實(shí)施例35在氬氣下，將氫化鈉(55mg礦物油中的60％分散體，1.1mmol)于周圍溫度加入DMF(5ml)中的戊二酰亞胺(120mg,1.06mmol)溶液中，將混合物攪拌30分鐘。加入DMF(2ml)中的7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(428mg,1mmol)(按實(shí)施例62中關(guān)于原料所述制備)，將產(chǎn)生的淡綠色溶液攪拌18小時(shí)，然后用水驟冷。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗脫。純化的產(chǎn)物從乙酸乙酯和己烷中再結(jié)晶，通過過濾收集，并用乙醚洗滌，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2,6-二氧代哌啶基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(252mg,55％)。m.p.202-203℃1H NMR譜(DMSOd6)1.84(m,2H)；2.63(t,4H)；3.91(s,3H)；4.08(t,2H)；4.17(t,2H)；7.10(s,1H)；7.34(dd,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:459[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值 C 57.2 H 4.2 N 11.9C22H20N4O4ClF計(jì)算值 C 57.5 H 4.3 N 12.2％實(shí)施例36將氯甲酸異丁酯(88mg,5.9mmol)加入THF(15ml)中的三氟乙酸7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(151mg,0.4mmol)和三乙胺(0.2ml,1.4mmol)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌30分鐘，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物溶于二氯甲烷中，溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物從乙腈中再結(jié)晶，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(N-異丁氧基羰基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(41.2mg,20％)白色固體。m.p.136-137℃1H NMR譜(DMSOd6)0.87(d,6H)；1.80(m,1H)；1.93(t,2H)；3.16(q,2H)；3.71(d,2H)；3.94(s,3H)；4.15(t,2H)；7.16(s,2H)；7.32(dd,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 57.1 H 4.9 N 11.6C23H26N4O4ClF 計(jì)算值 C 57.1 H 5.5 N 11.6％如下制備原料將二氯甲烷(70ml)中的二碳酸二叔丁酯(32g,148mmol)溶液滴加到二氯甲烷(100ml)中的3-氨基-1-丙醇(10.1g,134mmol)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，產(chǎn)生3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(23.3g,100％)無色油。1H NMR譜(CDCl3)1.48(s,9H)；1.68(m,2H)；2.90(br s,1H)；3.30(m,2H)；3.65(m,2H)；4.78(br s,1H)MS-ESI:176[MH]+將三苯膦(2.46g,9,3mmol)加入二氯甲烷(25ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,3.1mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)的懸浮液中，將懸浮液于0℃攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(3ml)中的3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(0.65g,3.7mmol)溶液，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.47ml,7.6mmol)。讓反應(yīng)混合物溫至周圍溫度并攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將產(chǎn)生的溶液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100/0/0，然后95/4/1)洗脫，產(chǎn)生7-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(620mg,42％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.36(s,9H)；1.89(t,2H)；3.11(q,2H)；3.91(s,3H)；4.14(t,2H)；6.89(m,1H)；7.16(s,1H)；7.31(dd,1H)；7.56(m,2H)；7.77(s,1H)；8.32(s,1H)；9.51(s,1H)MS-ESI:477[MH]+將7-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(610mg,1.28mmol)緩慢加入TFA(10ml)中。將反應(yīng)物于周圍溫度攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)和與甲苯共沸除去揮發(fā)物，產(chǎn)生三氟乙酸7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(455mg,94％)的油。實(shí)施例37將N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中的7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(425mg,1mmol)(按實(shí)施例62中關(guān)于原料所述制備)和1-甲基-4-(甲氨基)哌啶9128mg,1mmol)的混合物于65℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(75/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)]氨基)乙氧基)喹唑啉(180mg,38％)淡黃色粉末。m.p.191-192℃1H NMR譜(DMSOd6)1.44(m,2H)；1.70(m,2H)；1.86(m,2H)；2.15(s,3H)；2.30(s,3H)；2.78(m,2H)；2.88(t,2H)；3.94(s,3H)；4.18(t,2H)；7.19(s,1H)；7.33(m,1H)；7.52(m,1H)；7.58(t,1H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.48(s,1H)MS-ESI:474[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 60.9 H 6.3 N 14.7C24H29N5O2ClF 計(jì)算值 C 60.8 H 6.2 N 14.8％實(shí)施例38將1,1--(偶氮二羰基)二哌啶(560mg,2.2mmol)分次加入二氯甲烷(12ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(240mg,0.75mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、四氫-3-呋喃甲醇(90mg,0.88mmol)和三丁基膦(440mg,2.2mmol)的混合物中，將混合物攪拌18小時(shí)。用乙醚稀釋混合物，通過過濾除去產(chǎn)生的沉淀。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，將殘余物溶于丙酮中，加入氯化氫醚溶液(0.75ml 1M溶液，0.75mmol)?；旌衔镉靡颐严♂?，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀。固體通過柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(從50/50/1至50/50/2的梯度)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(四氫呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉(93mg,31％)。m.p.201-202℃1H NMR譜(DMSOd6)1.70(m,1H)；2.05(m,1H)；2.72(m,1H)；3.56(m,1H)；3.66(q,1H)；3.79(m,2H)；3.94(s,3H)；4.08(m,2H)；7.20(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.78(t,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:404[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 59.2 H 4.6 N 10.6C20H19N3O3ClF 計(jì)算值 C 59.5 H 4.7 N 10.4％實(shí)施例39將1,1--(偶氮二羰基)二哌啶(5.6g,22mmol)分次加入二氯甲烷(105ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(2.4g,7.5mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三丁基膦(4.4g,22mmol)和1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮(1.1g,8.5mmol)的混合物中。將混合物攪拌18小時(shí)，用乙醚(100ml)稀釋，通過過濾除去產(chǎn)生的沉淀。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，將殘余物溶于丙酮中，加入氯化氫醚溶液(15ml 1M溶液，15mmol)。通過過濾收集固體，固體通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于丙酮中，加入氯化氫醚溶液(15ml 1M溶液，15mmol)。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(2.1g,60％)。m.p.250-252℃1H NMR譜(DMSOd6)1.92(m,2H)；2.22(t,2H)；3.52(t,2H)；3.68(t,2H)；4.02(s,3H)；4.30(t,2H)；7.38(s,1H)；7.42(m,1H)；7.58(t,1H)；7.66(dd,1H)；8.35(s,1H)；8.79(s,1H)；11.69(br s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 53.5 H 4.4 N 12.2C21H20N4O3ClF0.1H2O1HCl 計(jì)算值 C 53.8 H 4.6 N 11.9％實(shí)施例40將1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.1mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三丁基膦(420mg,2.1mmol)和1-(2-羥乙基)-2-咪唑烷酮(100mg,7.7mmol)的混合物中。將混合物攪拌18小時(shí)，用乙醚稀釋，通過過濾除去產(chǎn)生的沉淀。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(19mg,6％)。m.p.＞250℃1H NMR譜(DMSOd6)3.27(t,2H)；3.53(m,4H)；3.97(s,3H)；4.27(t,2H)；6.39(s,1H)；7.26(s,1H)；7.57(m,1H)；7.57(dd,1H)；7.61(t,1H)；7.82(s,1H)；8.38(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:432[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 53.7 H 4.4 N 15.4C20H19N5O3ClF1H2O 計(jì)算值 C 53.4 H 4.7 N 15.6％實(shí)施例41將1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.1mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三丁基膦(420mg,2.1mmol)和4-(2-羥乙基)-1,1-二氧代嗎啉(140mg,7.8mmol)的混合物中。將混合物攪拌18小時(shí)，用乙醚稀釋，通過過濾除去產(chǎn)生的沉淀。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，將殘余物溶于丙酮和氯化氫醚溶液(14ml 1M溶于，14mmol)中，通過過濾收集沉淀。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物用乙醚/二氯甲烷研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(120mg,36％)。m.p.246-249℃1H NMR譜(DMSOd6)3.03(t,2H)；3.10(br s,8H)；3195(s,3H)；4.27(t,2H)；7.24(s,1H)；7.38(m,1H)；7.53(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.80(s,1H)；8,35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:481[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 52.0 H 4.6 N 11.9 S 6.6C21H22N4O4ClFS 計(jì)算值 C 52.4 H 4.6 N 11.6 S 6.7％實(shí)施例42將鹽酸1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞酰胺(94mg,4.9mmol)加入DMF(5ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(164mg,0.4mmol)、嗎啉(0.11g,1.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(200mg,1.64mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將水加入殘余物中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取水性混合物。將萃取液合并，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集沉淀。固體通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用丙酮研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基羰基丙氧基)喹唑啉(88mg,46％)。m.p.216-217℃1H NMR譜(DMSOd6)2.02(m,2H)；2.5(m,2H)；3.45(m,4H)；3.55(m,4H)；3.92(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.2 H 5.2 N 12.2C23H24N4O4ClF計(jì)算值 C 58.2 H 5.1 N 11.8％如下制備原料將4-氯丁酸乙酯(0.154ml,1.1mmol)加入DMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5mg,1mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和無水碳酸鉀(690mg,5mmol)的混合物中。將混合物攪拌和于105℃加熱4小時(shí)，然后讓其冷卻。混合物用二氯甲烷稀釋，通過過濾除去不溶物。蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-乙氧基羰基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(230mg,53％)。1H NMR譜(DMSOd6)1.18(t,3H)；2.02(m,2H)；2.48(m,2H)；3.94(s,3H)；4.06(q,2H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(m,1H)；7.54(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:434[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.0 H 4.8 N 9.8C21H21N3O4ClF 計(jì)算值 C 58.1 H 4.9 N 9.7％將氫氧化鈉水溶液(4ml 2M溶液，8mmol)、水(2ml)和甲醇(0.5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-乙氧基羰基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.5mmol)的混合物攪拌和于40℃加熱3小時(shí)。讓混合物冷卻，然后用2M鹽酸酸化。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用丙酮和水洗滌，產(chǎn)生7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(170mg,83％)。實(shí)施例43將鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞酰胺(145mg,0.75mmol)加入DMF(7.5ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.62mmol)(按實(shí)施例42中關(guān)于原料所述制備)、1-甲基哌嗪(0.21g,2.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg,2.46mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將水加入殘余物中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取含水混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集沉淀。固體通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙氧基)喹唑啉(133mg,44％)。m.p.248-250℃1H NMR譜(DMSOd6)2.00(t,2H)；2.15(s,3H)；2.25(m,4H)；2.45(m,2H)；3.45(m,4H)；3.92(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.30(d,1H)；7.55(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:488[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.6 H 5.5 N 13.9C24H27N5O3ClF0.2H2O 計(jì)算值 C 58.6 H 5.6 N 14.3％實(shí)施例44將草酰氯(0.4ml,1.1mmol)加入二氯甲烷(25ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(260mg,0.64mmol)(按實(shí)施例42中關(guān)于原料所述制備)懸浮液，然后加入1滴DMF。將混合物于周圍溫度攪拌2.5小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將N,N-二甲基乙酰胺(8ml)中的吡咯烷(0.13ml,2.1mmol)溶液加入固體殘余物中，將混合物于周圍溫度攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用丙酮研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基羰基丙氧基)喹唑啉(206mg,70％)。m.p.254-256℃1H NMR譜(DMSOd6)1.76(m,2H)；1.85(m,2H)；2.02(m,2H)；2.41(t,2H)；3.26(t,2H)3.38(t,2H)；3.95(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7,78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:459[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 59.9 H 5.3 N 12.0C23H24N4O3ClF 計(jì)算值 C 60.2 H 5.3 N 12.2％實(shí)施例45將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(210mg,0.52mmol)、水(5ml)和THA(5ml)的混合物于周圍溫度攪拌3小時(shí)，然后于60℃加熱1小時(shí)。讓溶液冷卻，然后用水稀釋，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥。將固體溶于甲醇(10ml)和環(huán)戊胺(0.057ml,0.57mmol)中并干燥，加入3_分子篩(2.5g)。將混合物攪拌30分鐘，加入冰醋酸(0.20ml,3.2mmol)和氰基硼氫化鈉(150mg,2.4mmol)，攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，然后讓其靜置18小時(shí)。通過過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚/己烷研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-環(huán)戊基氨基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(80mg,36％)。m.p.171-173℃1H NMR譜(DMSOd6)1.55(m,8H)；2.94(t,2H)；3.08(m,1H)；3.94(s,3H)；4.19(t,2H)；7.19(s,1H)；7.33(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.59(t,1H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:431[MH]+如下制備原料將溴代乙醛縮二甲醇(0.74ml,3.1mmol)加入DMF(30ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-氰基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,3.13mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和無水碳酸鉀(2.16g,15.6mmol)的混合物中。將混合物攪拌和于110℃加熱4小時(shí)，然后讓其冷卻，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將水加入殘余物中，含水混合物用二氯甲烷(×4)萃取。將萃取液合并，用鹽水洗滌，并通過相分離紙過濾干燥。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(440mg,35％)。1H NMR譜(DMSOd6)3.36(s,6H)；3.94(s,3H)；4.05(d,2H)；4.75(t,1H)；7.22(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(m,1H)；7.58(t,1H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:408[MH]+實(shí)施例46將偶氮二甲酸二乙酯(1.55ml,9.89mmol)、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,3.3mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)和二氯甲烷(5ml)中的(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(697mg,4.9mmol)(按實(shí)施例1 7中關(guān)于原料所述制備)溶液連續(xù)加入于5℃冷卻的二氯甲烷(150ml)中的三苯膦(2.59g,9.89mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌10分鐘，然后加入二氯甲烷(100ml)，然后連續(xù)加入三苯膦(432mg,1.6mmol)、(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(232mg,1.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(246μl,1.6mmol)。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(8/2然后7/3和6/4)洗脫。半純化的產(chǎn)物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(8/2然后7.5/2.5)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入3.7M氯化氫醚溶液(3ml)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。用乙醚研磨殘余物，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸(E)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(600mg,32％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.8-1.9(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.45-3.55(m,2H)；3.88(d,2H)；4.01(s,3H)；4.9(d,2H)；6.0(td1H)；6.3(td 1H)；7.41(s,1H)；7.5-7.65(m,2H)；7.82(d,1H)；8.13(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:487[M.]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.2 H 4.9 N 9.6C23H24N4O2BrF0.5H2O2HCl 計(jì)算值 C 48.5 H 4.8 N 9.8％實(shí)施例47在氬氣下，將偶氮二甲酸二乙酯(261mg,1.5mmol)滴加到二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160mg,0.5mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(393mg,1.5mmol)和1-(3-羥丙基)-2-吡咯烷酮(107mg,0.75mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物于周圍溫度攪拌20分鐘，然后通過直接注入硅膠柱上純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5，然后60/30/10)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨并通過過濾收集。將固體溶于乙酸乙酯中，用乙酸乙酯(0.4ml)中的3M氯化氫處理。通過過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(170mg,70％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.21(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；4.02(s,3H)；4.20(s.3H)；4.20(t.2H)；7.32(s,1H)；7.46(dd,1H)7.63(t,1H)；7.71(dd,1H)；8.17(s,1H)MS-ESI:445[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 54.9 H 4.7 N 11.6C22H22N4O3ClF0.3H2O 計(jì)算值 C 54.9 H 4.9 N 11.6％0.85HCl如下制備原料將γ-丁內(nèi)酯(8.6g,0.1mol)和3-氨基-1-丙醇(9g,0.12mol)回流加熱18小時(shí)。將粗產(chǎn)物混合物減壓蒸餾，產(chǎn)生1-(3-羥丙基)-2-吡咯烷酮(2.5g,17％)?！?.05mmHg下b.p.～130℃1H NMR譜(CDCl3)1.7-1.8(m,3H)2.0-2.15(m,2H)；2.44(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；3.54(t,2H)MS-(EI):143[M.]+實(shí)施例48采用類似于實(shí)施例47的方法，用1-(3-羥丙基)-2-吡咯烷酮(86mg,0.6mmol)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)處理二氯甲烷(5ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(146mg,0.mmol)，并純化和分離，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(140mg,67％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.21(t,2H)；3.4-3.5(M,4H)；4.02(s,3H)4.20(t,2H)；7.32(s,1H)；7.5-7.65(m,2H)；7.82(d,1H)；8.15(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:490[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.9 H 4.4 N 10.5C22H22N4O3BrF0.2H2O0.95HCl計(jì)算值 C 50.1 H 4.5 N 10.6％如下制備原料將2-丙醇(200ml)中的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8.35g,27.8mmol)(按實(shí)施例1中關(guān)于原料所述制備)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g,29,7mmol)的溶液回流加熱4小時(shí)。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用2-丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.46g,78％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)4.0(s,3H)；5.37(s,2H)；7.35-7.5(m,4H)；7.52-7.62(m,4H)；7.8(d,1H)；8.14(9s,1H)；8.79(s,1H)MS-ESI:456[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 54.0 H 3.7 N 8.7C22H17N3O2BrF0.9HCl計(jì)算值 C 54.2 H 3.7 N 8.6％將TFA(90ml)中的7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.4g,19.1mmol)回流加熱50分鐘。讓混合物冷卻，并注入到冰上。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，將其溶于甲醇(70ml)中。用濃氨水溶液將溶液調(diào)至pH9-10。將混合物蒸發(fā)濃縮至一半的原始體積。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水然后用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g,82％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.95(s,3H)；7.09(s,1H)；7.48(s,1H)；7.54(t,1H)；7,64(d,1H)；7.79(s,1H)8.31(s,1H)MS-ESI:366[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.5 H 3.1 N 11.3C15H11N3O2BrF 計(jì)算值 C 49.5 H 3.0 N 11.5％實(shí)施例49將甲磺酰氯(32mg,0.275mmol)滴加到于0℃冷卻的二氯甲烷(3ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(109mg,0.25mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)的混合物中。將溶液于0℃攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。固體用乙醚研磨并通過過濾收集。將固體溶于含甲醇(0.5ml)的二氯甲烷中，加入乙酸乙酯(0.3ml)中的3M氯化氫。懸浮液用乙酸乙酯稀釋并蒸發(fā)濃縮。通過過濾收集產(chǎn)生的固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲磺?；鵠氨基)丙氧基)喹唑啉(85mg,61％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)12.1-2.2(m,2H)；2.82(s,3H)；2.89(s,3H)；3.29(t,2H)；4.02(s,3H)；4.27(t,2H)；7.35(s,1H)；7.55-7.65(m,2H)；7.79(d,1H)；8.12(s,1H)；8.88(s,1H)MS-(EI):512[M.]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 43.5 H 4.2 N 10.0C20H22N4O4BrF0.6H2O 計(jì)算值 C 43.5 H 4.4 N 10.2％0.075HCl如下制備原料在氮?dú)庀拢瑢⑴嫉姿岫阴?522mg,3mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(364mg,1mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(786mg,3mmol)和3-甲氨基-1-丙醇(178mg,2mmol)(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,2789)的懸浮液中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，將中性氧化鋁(～20g)加入反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)除去溶劑。將粉末注入中性氧化鋁柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10和80/20)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(220mg,50％)。實(shí)施例50在氮?dú)庀?，將二氯甲?1ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)溶液滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(146mg,0.4mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(314mg,1.2mmol)的懸浮液中，然后加入(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(97mg,0.56mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，再加入三苯膦(109mg,0.4mmol)和(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(40mg,0.23mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。將該混合物于周圍溫度攪拌30分鐘，再加入(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(34mg,0.2mmol)。然后使混合物于周圍溫度攪拌2小時(shí)，將混合物通過直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥。將固體溶于二氯甲烷中，加入乙酸乙酯(0.4ml)中的3M氯化氫。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙酸乙酯洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲?；量┩?1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(110mg,47％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD；60℃)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.15-2.25(m,2H)；3.2-3.3(m,1H)；3.3-3.5(m,2H)；3.7-3.8(m,1H)；4.01(s,3H)；4.15-4.2(m,1H)；4.3-4.3(m 2H)；7.4(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.75(d,1H)；8.2(s,1H)；8.83(s,1H)MS-(EI):518[M.]+元素分析實(shí)測(cè)值C 46.0 H 4.9 N 11.2C23H25N5O3BrF0.8H2O1.9HCl 計(jì)算值C 45.9 H 4.8 N 11.6％如下制備原料
將3-溴-1-丙醇(584mg,4.2mmol)加入乙腈(10ml)中的(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(399mg,3.5mmol)和碳酸鉀(966mg,7mmol)的混合物中。將混合物回流加熱5小時(shí)，將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)。過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1然后8/2)洗脫，產(chǎn)生(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(365mg,60％)。MS-(EI):173[M.]+實(shí)施例51將甲氧基乙酰氯(34mg,0.31mmol)加入二氯甲烷(3ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(113mg,0.3mmol)(按實(shí)施例60中關(guān)于原料所述制備)和三乙胺(33mg,0.33mmol)的溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)，然后在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脫。純化的固體用二氯甲烷和乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥。將固體溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)的混合物中，加入乙酸乙酯(0.5ml)中的2M氯化氫?；旌衔镉靡颐严♂?，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-申氧基?；鵠氨基)乙氧基)喹唑啉(62mg,42％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD；80℃)2.9-3.2(br s,3H)；3.35(s,3H)；3.8-3.9(br s,2H)；4.05(s,3H)；4.0-4.3(m,2H)；4.4(t,2H)；7.4(s,1H)；7.45(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.1(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:449[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.8 H 4.6 N 10.7C21H22N4O4ClF0.9H2O 計(jì)算值 C 49.0 H 4.9 N 1O.9％1.35HCl實(shí)施例52在氮?dú)庀拢瑢⑴嫉姿岫阴?400mg,2.3mmol)滴加到二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(615mg,2.3mmol)和4-(2-羥乙基)-3-嗎啉酮(170mg,1.17mmol)(EP 580402A2)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)，加入二氯甲烷(5ml)，于周圍溫度再繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入THF(5ml)、4-(2-羥乙基)-3-嗎啉酮(113mg,0.78mmol)、三苯膦(204mg,0.78mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(136mg,0.78mmol)?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?分鐘，將混合物通過直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(5/4/1)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氫甲醇溶液(0.5ml)。蒸發(fā)濃縮混合物，然后用乙醚稀釋。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉代)乙氧基)喹唑啉(150mg,39％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.6(t,2H)；3.8-3.9(m,4H)；4.05(s,3H)；4.1(s,3H)；4.4(t,2H)；7.3(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.1(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:469[MNa]-元素分析 實(shí)測(cè)值 C 51.6 H 4.4 N11.8C21H20N4O4ClF0.35H2O計(jì)算值 C 51.7 H 4.5 N 11.5％0.95HCl實(shí)施例53在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(97mg,0.56mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，加入三苯膦(105mg,0.4mmol)、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(49mg,0.28mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?小時(shí)，通過直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，并溶于二氯甲烷中。加入2M氯化氫醚溶液(0.5ml)，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉(100mg,45％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.1-3.2(m,2H)；3.3-3.5(m,5H)；3.7-3.8(m,2H)；3.9-4.0(m,5H)；4.02(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.46(s,1H)；7.48(d,1H)；7.6(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.8 H 5.6 N 9.9C23H26N4O4ClF1H2O1.95HCl計(jì)算值 C 48.8 H 5.3 N 9.9％如下制備原料將2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g,10mmol)加入乙腈(50ml)中的嗎啉(2.58g,30mmol)和碳酸鉀(5.5g,40mmol)的混合物中。將混合物回流加熱6小時(shí)，然后于周圍溫度攪拌18小時(shí)。過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10，然后80/20)洗脫，產(chǎn)生2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(600mg,34％)。1H NMR譜(CDCl3)2.5(br s,4H)；2.59(t,2H)；3.6-3.85(m,10H)MS-(EI):175[M.]+實(shí)施例54將偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(97mg,0.56mmol)(按實(shí)施例50中關(guān)于原料所述制備)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌2小時(shí)，再加入三苯膦(105mg,0.4mmol)、(S)-1-(3-羥丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(49mg,0.28mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?小時(shí)，通過直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1，然后60/25/15)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥。將固體溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氫醚溶液(0.5ml)?；旌衔镉靡颐严♂?，并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸(S)-7-(3-(2-氨甲?；量┩?1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(70mg,32％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.8-2.0(m,2H)；2.05-2.15(m,2H)；2.2-2.3(m,2H)；3.1-3.5(m,2H)；3.7-3.8(m,1H)；4.02(s,3H)；4.05-4.2(m,2H)；4.3(m,2H)；7.04(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.22(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:474[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.4 H 12.4 N 5.3C23H25N5O3ClF1.5H2O 計(jì)算值 C 49.5 H 12.6 N 5.3％1.55HCl實(shí)施例55在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、順-3-(2,6-二甲基嗎啉代)-1-丙醇(97mg,0.56mmol)和三苯膦(314mg,1.2mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后90/10)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)。溶液用乙醚稀釋，并靜置。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,59％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.17(d,6H)；2.3-2.4(m,2H)；2.7(t,2H)；3.25-3.35(m,2H)；3.55(d,2H)；3.9-4.0(m,2H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.43(s,1H)；7.45(d,1H)；7.63(t,1H)；7.70(d,1H)；8.25(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 51.7 H 6.0 N 9.7C24H28N4O3ClF0.6H2O1.95HCl 計(jì)算值 C 51.8 H 5.6 N 10.0％如下制備原料將3-氯-1-丙醇(1.04g,11mmol)加入乙腈(15ml)中的2,6-二甲基嗎啉(1.15g,10mmol)(由Aldrich Chemical Company Limited作為異構(gòu)體的混合物供應(yīng))的溶液中，然后加入碳酸鉀(2.07g,15mmol)。將混合物回流加熱過夜，讓其冷卻，過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5，然后60/30/10)洗脫，產(chǎn)生順-3(2,6-二甲基嗎啉代)-1-丙醇(500mg)。1H NMR譜(CDCl3)1.16(d,6H)；1.7-1.8(m,4H)；2.61(t,2H)；2.91(d,2H)；3.6-3.7(m,2H)；3.81(t,2H)MS-ESI:173[M.]+實(shí)施例56用氧氣吹掃無水THF(2ml)和苯(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(180mg,0.4mmol)(按實(shí)施例11中關(guān)于原料所述制備)溶液，并置于氮?dú)庀?。加入?三苯膦)鈀(0)(23mg,0.02mmol)，然后加入THF(2ml)中的三異丙基甲硅烷基硫醇鈉(102mg,0.48mmol)(Tetrahedron Lett.1994,35,3221)，將混合物回流加熱2小時(shí)。讓混合物冷卻至周圍溫度，順序加入4-(3-氯丙基)嗎啉(98mg,0.6mmol)(J.AM.Chem.Soc.1945,67,736)、DMF(2ml)和氟化四丁基銨(0.5ml THF中的1M溶液.0.5mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在中性氧化鋁上純化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，然后80/20)洗脫。純化的產(chǎn)物在乙醚和己烷的混合物中研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3嗎啉代丙硫基)喹唑啉(65mg,30％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；3.1-3.2(m,2H)；3.22(t,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.47(d,2H)；4.0(d,2H)；4.08(s,3H)；7.48(d,1H)；7.64(t,2H)；7.68(d,1H)；7.86(s,1H)；8.19(s,1H)；8.91(d,1H)MS-ESI:463[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 47.6 H 5.16 N 47.6C22H24N4O2ClFS1.2H2O1.85HCl 計(jì)算值 C 47.8 H 5.16 N 47.8％實(shí)施例57將3-氯過苯甲酸(188mg,1.05mmol)分次加入二氯甲烷(6ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉(27mg,0.7mmol)(按實(shí)施例11所述制備)溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌30分鐘，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/丙酮(8/2，然后7/3和6/4)洗脫。就純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入3M氯化氫醚溶液(0.5ml)?；旌衔镉靡颐严♂?，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙亞硫?；?喹唑啉(110mg,38％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.05(td,1H)；3.24(s,3H)；3.5-3.6(m,1H)；3.7-3.8(m,2H)；4.1(s,3H)；7.5(d,1H)；7.65(t,1H)；7.75(d,1H)；8.2(s,1H)8.4(s,1H)；9.0(s,1H)MS-ESI:410[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 47.9 H 4.2 N 9.3C18H17N3O3ClFS0.5H2O0.85HCl計(jì)算值 C 48.0 H 4.2 N 9.3％實(shí)施例58在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?218mg,1.25mmol)滴加到于5℃冷卻的二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(159mg,0.5mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、4-羥基-1-甲基哌啶(115mg,1mmol)和三苯膦(328mg,1.25mmol)的溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在2M鹽酸和乙醚之間分配。分離水層，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH9，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在中性氧化鋁上純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集并干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉(180mg,79％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,1H)；2.05-2.15(m,2H)；2.35-2.45(m,1H)；2.85和2.90(2s,3H)；3.05-3.25(m,2H)；3.45(m,1H)；3.6(d,1H)；4.1和4.12(2s,3H)；4.8-4.9(m,0.5H)；50-5.05(m,0.5H)；7.4-7.7(m,4H)；8.2(d,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:417[MH]+實(shí)施例59將甲磺酰氯(35μl,0.46mmol)滴加到二氯甲烷(3ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(170mg,0.43mmol)和三乙胺(67μl,0.48mmol)的溶液中。將溶液于周圍溫度攪拌5小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(70/28/2)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)的混合物中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉(133mg,61％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；2.82(s,3H)；2.89(s,3H)；3.3(t,2H)；4.02(s,3H)；4.27(t,2H)；7.36(s,1H)；7.46(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.14(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:469[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 48.1 H 4.7 N 10.8C20H22N4O4ClFS 0.9HCl 計(jì)算值 C 47.9 H 4.6 N 11.2％如下制備原料將THF(12ml)中的二碳酸二叔丁酯(4.9g,22mmol)溶液滴加到THF(12ml)和水(12ml)的混合物中的3-甲氨基-1-丙醇(2g,22mmol)(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,2789)溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)，蒸發(fā)除去THF。水性殘余物用乙醚萃取。將萃取液合并，用0.1M鹽酸洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(3.95g,95％)。1HNMR譜(CDCl3)1.46(s,9H)；1.6-1.8(m,2H)；2.83(s,3H)；3.3-3.4(br s,2H)；3.5-3.6(br s,2H)MS-(EI):190[MH]+在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?2.4ml.15mmol)滴加到二氯甲烷(50ml)中的3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(1.77g,9.4mmol)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(2g,6.26mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(4.1g,15mmol)的溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，再加入3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(236mg,1.2mmol)、三苯膦(820mg,3.1mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(492μl,3.1mmol)。將溶液于周圍溫度攪拌1小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。殘余物在柱色譜上純化，用乙腈洗脫。將純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，通過柱色譜再純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，產(chǎn)生7-(3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.2g,72％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.3(s,9H)；2.0-2.1(m,2H)；2.8-2.9(brs,3H)；3.4-3.5(m,2H)；4.0(s,3H)；4.25(t,2H)；7.3(s,1H)；7.45(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.08(s,1H)；8.88(s,1H)MS-(EI):491[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.6 H 5.8 N 11.3C24H28N4O4ClF 計(jì)算值 C 58.7 H 5.7 N 11.40％將二氯甲烷(6ml)和TFA(5ml)的混合物中的7-(3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.1g,4.3mmol)溶液于周圍溫度攪拌1小時(shí)。加入甲苯，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物溶于水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7-8。通過離心并傾析出濾液分離產(chǎn)生的沉淀，固體產(chǎn)物用水徹底洗滌。從二氯甲烷/甲醇中再結(jié)晶固體，通過過濾收集產(chǎn)物，用水然后用乙醚洗滌，并通過五氧化二磷真空干燥，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(1.4g,83％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.2-2.3(m,2H)；2.65(s,3H)；3.1-3.2(m,2H)；4.05(s,3H)；4.32(t,2H)；7.37(s,1H)；7.48(d,1H)；7.64(t,1H)；7.67(d,1H)；8.11(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):391[MH]+實(shí)施例60在氮?dú)庀?，將三乙?44μl.0.32mmol)滴加到于50℃加熱的丙酮(2.5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基丙氧基)喹唑啉(100mg,0.26mmol)溶液中，然后加入丙酮(0.5ml)中的2-溴乙基甲基醚(40mg,0.29mmol)溶液。將混合物于50℃攪拌7小時(shí)，讓混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，通過過濾除去不溶物，將2.2M氯化氫醚溶液(0.5ml)加入濾液中。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基)乙氧基)喹唑啉(22mg,16％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.0(s,3H)；3.35(s,3H)；3.4-3.6(m,2H)；3.65-3.85(m,4H)；4.03(s,3H)；4.64(t,2H)；7.45(s,1H)；7.47(d,1H)7.63(t,1H)；7.69(d,1H)；8.23(s,1H)8.9(s,1H)MS-ESI:435[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 48.9 H 5.3 N 10.4C21H24N4O3ClF 0.8H2O 計(jì)算值 C 48.8 H 5.3 N 10.8％1.85HCl如下制備原料在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?3.13g,24mmol)滴加到二氯甲烷(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(2.56mg,8mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙醇(2.1g,1.2mmol)(Synth.Commn.1993,23,2443)和三苯膦(6.3g,24mmol)的懸浮液中。將混合物于周圍溫度攪拌1.5小時(shí)，再加入2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙醇(0.21g,1.2mmol)、三苯膦(630mg,2.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.31g,2.4mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，將混合物通過直接注入硅膠柱并用二氯甲烷/乙醚/甲醇(60/30/10)洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生7-(2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3.8g,99％)。
將二氯甲烷(5ml)和TFA(10ml)中的7-(2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.38g,5mmol)溶液于周圍溫度攪拌1小時(shí)。加入甲苯，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物在2M鹽酸和乙酸乙酯之間分配。用碳酸氫鈉將水層調(diào)至pH8，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(700mg,37％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.75(s,3H)；3.5-3.6(m,2H)；4.05(s,3H)；4.5(t,2H)；7.4(s,1H)；7.4-7.5(m,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.8(s,1H)實(shí)施例61將二甲基氨甲酰氯(38μl,0.42mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(150mg,0.4mmol)(按實(shí)施例60中關(guān)于原料所述制備)和三乙胺(61μl,0.44mmol)的溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌2.5小時(shí)，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，并用乙醚洗滌。固體通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2.9M氯化氫醚溶液(1ml)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N’,N’,N-三甲基脲基)乙氧基)喹唑啉(80mg,41％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.73(s,6H)；2.91(s,3H)；3.59(t,2H)；4.0(s,3H)；4.34(t,2H)；7.36(s,1H)；7.5(d,1H)；7.63(t,1H)；7.68(d,1H)；8.1(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):447[M.]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 51.2 H 5.1 N 13.9C21H23N5O3ClF0.5H2O1HCl計(jì)算值 C 51.1 H 5.1 N 14.2％實(shí)施例62將7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.35mmo1)和1-乙?；哙?135mg,1mmo1)一起于140℃加熱10分鐘。讓混合物冷卻，并溶于二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物中。溶液用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9.1)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氫醚溶液。通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸7-(2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(152mg,79％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.07(s,3H)；3.3-3.7(br s,8H)；3.75(t,2H)；4.05(s,3H)；4.65(t,2H)；7.45(br s,2H)；7.6-7.6(m,2H)；8.1 5(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):473[M.]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.8 H 5.0 N 12.5C23H25N5O3ClF0.5H2O1.9HCl計(jì)算值 C 50.0 H 5.1 N 12.7％如下制備原料將1,2-二溴乙烷(5.4ml,62mmol)加入DMF(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5g,15.6mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和碳酸鉀(8.6g,62mmol)的混合物中，將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)。加入水，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀。固體通過中性氧化鋁柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將半純化的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜再純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3.85g,54％)。1H NMR譜(DMSOd6)3.28(s,3H)；3.96(s 3H)；4.48(m,2H)；4.85(t,2H)；7.21(s,1H)；7.34(d,1H)；7.5-7.6(m,2h)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.55(s,1H)實(shí)施例63將1-甲基哌嗪(2ml)中的7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.32mmol)的混合物于100℃加熱1小時(shí)。讓混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(85/15，然后80/20)洗脫。將純化的固體溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2.9M氯化氫醚溶液。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，固體用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉(54mg,28％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD；50℃)2.9(s,3H)；3.5-3.8(m,10H)；3.95(br s,4H)；4.03(s,3H)；4.4(m,2H)；7.40-7.45(m,1H)；7.42(s,1H)；7.55-7.65(m,2H)8.15(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:490[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 46.0 H 5.6 N 10.9C24H29N5O3ClF1.5H2O 計(jì)算值 C 46.3 H 5.6 N 11.2％2.9HCl如下制備原料將2-溴乙醚(1.57ml,12mmol)加入DMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1g,3.1mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和碳酸鉀(1.73g,12mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌18小時(shí)，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/38/2)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(763mg,52％)。1H NMR譜(CDCl3)3.5(t,2H)；3.9(t,2H)；3.95(t,2H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.03(s,1H)；7.2-7.4(m,4H)；8.55(t,1H)；8.7(s,1H)MS-ESI:472[MH]+實(shí)施例64
將吡咯烷(2ml)中的7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.32mmol)(按實(shí)施例63中關(guān)于原料所述制備)溶液于80℃加熱5小時(shí)。讓混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(80/20/0，然后80/20/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氫醚溶液(1ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(35mg,20％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.8-1.9(m,2H)；1.95-2.1(m,2H)；3.05-3.15(m,2H)；3.45(t,2H)；3.55-3.65(m,2H)；3.8-3.85(m,2H)；3.95-4.0(m,2H)；4.01(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.39(s,1H)；7.48(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.11(s,1)；8.89(s,1H)MS-ESI:461[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.4 H 5.4 N 10.1C23H26N4O3ClF1.2H2O2HCl 計(jì)算值 C 49.7 H 5.5 N 10.1％實(shí)施例65將1-(2-(2-溴乙基)乙氧基)-2-吡咯烷酮(272mg,1.1mmol)加入DMF(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和碳酸鉀(324mg,2.3mmol)的混合物中，將混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配，分離有機(jī)層，用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過氧化鋁柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/37/3)洗脫。將半純化的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氫醚溶液(1ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉(63mg,16％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)1.85-1.95(m,2H)；2.2(t,2H)；3.35-3.45(m,4H)；3.65(t,2H)；3.9(br s,2H)；4.02(s,3H)；4.35(br s,2H)；7.35(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 53.2 H 5.0 N 11.1C23H24N4O4ClF0.6H2O 計(jì)算值 C 53.5 H 5.1 N 10.8％0.85HCl如下制備原料將無水甲苯(8m1)中的2-吡咯烷酮(1.5g,17.6mmol)溶液滴加到無水甲苯(60ml)中的氫化鈉(741mg,18mmol，用戊烷預(yù)洗滌)的懸浮液中，將混合物于100℃攪拌1.5小時(shí)。讓混合物冷卻至周圍溫度，加入溴化四丁基銨(57mg,0.176mmol)，然后加入2-溴乙醚(8ml,35mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌21小時(shí)，通過過濾除去不溶物，固體用乙醚洗滌。蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/38/2)洗脫，產(chǎn)生1-(2-(2-溴乙基)乙氧基)2-吡咯烷酮(971mg,23％)。1H NMR譜(CDCl3)2.0-2.1(m,2H)；2.4(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；3.52(t,2H)；3.65(t,1H)；3.78(t,2H)MS-(EI):237[M.]+實(shí)施例66將偶氮二甲酸二乙酯(325μl,2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的(E)-4-嗎啉代丁-2-烯-1-醇(151mg,0.96mmol)(J.Med.Chem.1972,15,110-112)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.688mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)和三苯膦(541mg,2mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌30分鐘，再加入(E)-4-嗎啉代丁-2-烯-1-醇(10g,0.14mmol)、三苯膦(36mg,0.137mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(22μl,0.14mmol)。將混合物于周圍溫度攪拌20分鐘，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脫。將純化的固體溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氫醚溶液(3ml)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，用乙醚研磨該固體，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉代丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(165mg,45％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.1-3.15(m,2H)；3.35-3.45(m,2H)；3.75(t,2H)；3.9(d,2H)；4.0(d,2H)；4.03(s,3H)；4.95(d,2H)；6.05(td,1H)；6.3(td,1H)；7.45(s,1H)；7.47(d,1H)；7.62(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:459[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 50.3 H 5.3 N 10.1C23H24N4O3ClF1.4H2O1.8HCl計(jì)算值 C 50.2 H 5.2 N 10.2％實(shí)施例67將偶氮二甲酸二乙酯(368μl,2.34mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(284mg,0.78mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(613mg,2.34mmol)和4-(2-羥乙基)-3-嗎啉酮(170mg,1.17mmol)(EP580402A2)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌2.5小時(shí)，通過過濾除去不溶物。濾液通過直接注入到硅膠柱上，并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脫進(jìn)行純化。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，并通過過濾收集。將固體溶于含有幾滴甲醇的二氯甲烷中，加入3.8M氯化氫醚溶液(0.5ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉代)乙氧基)喹唑啉(108mg,26％)。1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)3.56(t,2H)；3.8-3.9(m,4H)；4.06(s,3H)；4.06(s,2H)；4.4(t,2H)；7.35(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(d,1H)；8.13(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:491[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 47.1 H 4.1 N 10.5C21H20N4O4BrF0.3H2O0.95HCl 計(jì)算值 C 47.5 H 4.1 N 10.5％實(shí)施例68在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?283μl,1.8mmol)滴加到二氯甲烷(8ml)中的4-(4-溴-4-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(218mg,0.6mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(95μl,0.84mmol)和1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮(95μl,0.84mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)，然后通過將其直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/32.5/7.5)洗脫進(jìn)行純化。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，并通過過濾收集。將固體溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(182mg,60％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.24(t,2H)；3.53(t,2H)；3.7(t,2H)；4.01(s,3H)；4.34(t,2H)；7.36(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.75(d,1H)；8.16(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 50.2 H 4.3 N 10.9C21H20N4O3BrF0.8HCl 計(jì)算值 C 50.0 H 4.2 N 11.1％實(shí)施例69在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?236μl,1.5mmol)滴加到二氯甲烷(7ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(182mg,0.5mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(393mg,1.5mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(84μl,0.7mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)，然后反應(yīng)混合物通過將其直接注入到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(9/1，然后10/0)洗脫進(jìn)行純化。純化的產(chǎn)物用乙醚研磨，并通過過濾收集。將固體溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)。蒸發(fā)濃縮混合物，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(84mg,34％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)3,26(s,3H)；3.47(m,2H)；3.64(m,2H)；3.85(m,2H)；4.02(s,3H)；4.35(m,2H)；7.35(s,1H)；75-7.7(m,2H)；7.82(d,1H)；8.12(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:468[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 47.5 H 4.4 N 8.7C20H21N3O4BrF0.65H2O0.65HCl 計(jì)算值 C 47.9 H 4.6 N 8.3％實(shí)施例70在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?567μl,3.6mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-4-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(383mg,1.2mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、4-(3-羥丙基)-3,5二氧代嗎啉(291mg,1.68mmol)和三苯膦(944mg,3.6mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌6小時(shí)，并通過過濾除去不溶物。將濾液通過將其直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/34/6，然后60/24/16和60/16/24)洗脫進(jìn)行純化。半純化的產(chǎn)物通過柱色譜再純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(5/4/1)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)，并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-(3,5-二氧代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(56mg,10％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)2.0-2.1(m,2H)；3.35(t,2H)；3.98(s,2H)；4.01(s,3H)；4.24(t,2H)；7.33(s,1H)；7.45(t,1H)；7.62(t,1H)；7.68(d,1H)；8.13(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 48.9 H 4.4C22H20N4O5ClF1.4H2O1HCl 計(jì)算值 C 49.2 H 4.5如下制備原料將3-氨基-1-丙醇(6ml)中的二乙醇酸酐(diglycolic anhydride)(2.32g,20mmol)溶液于180℃回流3小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(8/2)洗脫，產(chǎn)生4-(3-羥丙基)-3,5二氧代嗎啉(3.46g,99％)。1H NMR譜(CDCl3)2.75-2.8(m,2H)；3.1(br s,1H)；3.45-3.5(m,2H)；3.75(t,2H)；4.04(s,2H)MS-(EI):174[M.]+實(shí)施例71在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?472μl,3mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5mg,1mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(786mg,3mmol)和4-(2-羥乙基)-3,5二氧代嗎啉(233mg,1.4mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌4.5小時(shí)，并通過過濾除去不溶物。蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(85/12.5/2.5)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氫醚溶液(1ml)，混合物用乙醚稀釋。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3,5-二氧代嗎啉代)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(97mg,20％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)4.0(s,3H)；4.19(d,2H)；4.39(t,2H)；4.45(s,4H)；7.35(s,1H)；7.45(d,1H)；7.67(t,1H)；7.69(d,1H)；8,12(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:461[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 49.9 H 3.9 N 11.1C21H18N4O5ClF0.5H2O0.9HCl 計(jì)算值 C 50.2 H 4.0 N 11.1％如下制備原料將乙醇胺(2.44g,40mmol)滴加到吡啶(10ml)中的二乙醇酸酐(2.32g,20mmol)溶液中?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?分鐘，然后于180℃回流加熱2小時(shí)。讓混合物冷卻，通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，產(chǎn)生4-(2-羥乙基)-3,5二氧代嗎啉(400mg,12.5％)。1H NMR譜(CDCl3)1.6(br s,1H)；3.8(t,2H)；4.05(t,2H)；4.4(s,4H)MS-EI:160[MH]+實(shí)施例72在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?378μl,2.4mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(292mg,0.8mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(629mg,2.4mmol)和2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(196mg 1.12mmol)(按實(shí)施例53中關(guān)于原料所述制備)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌3.5小時(shí)，混合物通過將其直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇中，通過過濾除去不溶物。將2M氯化氫醚溶液(1ml)加入濾液中，并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉(232mg,49％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)3.1-3.2(m,2H)；3.35-3.4(br s,2H)；3.45(d,2H)；3.75(t,2H)；3.9-4.0(m,6H)；4.02(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.45(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(m,1H)；8.22(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:523[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 46.3 H 4.9 N 9.2C23H26N4O4BrF0.5H2O1.8HCl 計(jì)算值 C 46.3 H 4.9 N 9.4％實(shí)施例73在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?220μl,1.4mmol)滴加到二氯甲烷(4rml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(170mg,0.46mmol)(按實(shí)施例48中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(367mg,1.4mmol)和3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(135mg,0.7mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌1小時(shí)，再加入三苯膦(61mg,0.23mmol)和3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(30mg,0.23mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(37μl,0.23mmol)?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?小時(shí)，混合物通過將其直接注入到硅膠柱上并用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2.2M氯化氫醚溶液(1ml)，并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(138mg,47％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)2.3-2.4(m,2H)；3.5(t,2H)；3.7-3.8(br s,4H)；3.85(br s,4H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.4(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(d,1H)；8.21(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:539[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 42.1 H 4.6 N 8.6C22H24N4O4BrF1.1H2O1.85HCl 計(jì)算值 C 42.2 H 4.5 N 8.9％如下制備原料將3-氨基-1-丙醇(650μl,8.4mmol)和乙烯砜(1g,8.4mmol)的混合物于110℃加熱45分鐘。讓混合物冷卻，通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，產(chǎn)生3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(800mg,90％)。1H NMR譜(CDCl3)1.7-1.8(m,2H)；2.73(t,2H)；3.06(br s,8H)；3.25(s,1H)；3.78(t,2H)MS-ESI:194[MH]+實(shí)施例74將乙腈(1ml)中的2-甲氧基乙基磺酰氯(42mg,0.26mmol)(J.Amer.Chem.Soc.1992,114,1743-1749)溶液加入乙腈(15ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(94mg,0.25mmol)(按實(shí)施例60中關(guān)于原料所述制備)和三乙胺(80μl,0.5mmol)的混合物中。將混合物于周圍溫度攪拌10分鐘，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入2.2M氯化氫醚溶液，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用乙醚研磨，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-([N-甲基-N-(2-甲氧基乙磺?；?]氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,64％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)2.96(s,3H)；3.28(s,3H)；3.47(t,2H)；3.6-3.7(m,4H)；4.02(s,3H)；4.37(t,2H)；7.37(s,1H)；7.46(d,1H)；7.64(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:499[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 47.2 H 4.9 N 10.2C21H24N4O5ClFS1HCl計(jì)算值 C 47.1 H 4.7 N 10.5％實(shí)施例75采用類似于實(shí)施例74的方法，用3-嗎啉代丙磺酰氯(75mg,0.28mmol)(WO 930181)處理乙腈(17ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(102mg,0.27mmol)(按實(shí)施例60中關(guān)于原料所述制備)和三乙胺(0.1ml,0.72mmol)的混合物，純化和形成鹽酸鹽后，產(chǎn)生鹽酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-(3-嗎啉代丙磺?；?]氨基)乙氧基)喹唑啉(96mg,54％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；3.0(s,3H)；3.05-3.15(m,2H)；3.2-3.3(m,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.45(d,2H)；3.65-3.8(m,4H)；3.95(d,2H)；4.03(s,3H)；4.39(t,2H)；7.42(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.2(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:568[MH]+實(shí)施例76在氮?dú)庀?，將偶氮二甲酸二乙?0.18ml,1.14mmol)滴加到于0℃冷卻的二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(111mg,0.35mmol)(按實(shí)施例2中關(guān)于原料所述制備)、三苯膦(312mg,1.19mmol)和(S)-1-(3-羥丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲?；?吡咯烷(84mg,0.42mmol)的混合物中。將混合物于0℃攪拌15分鐘，讓混合物冷卻至周圍溫度，然后攪拌22小時(shí)。再加入(S)-1-(3-羥丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲?；?吡咯烷(10mg,0.05mmol)、三苯膦(35mg,0.13mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(20μl,0.13mmol)，將混合物再攪拌2小時(shí)。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，用2M鹽酸將水相調(diào)至pH2。分離水層，用碳酸氫鈉調(diào)至pH9，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用水然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(85/15，然后75/25和60/40)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)中，加入3.9M氯化氫醚溶液(0.5ml)，并用乙醚稀釋混合物。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，產(chǎn)生鹽酸(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-N,N-二甲基氨甲?；?吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,32％)。1H NMR譜(DMSO6；CF3COOD)1.8-1.95(m,2H)；2.1-2.3(m,4H)；2.92(s,3H)；3.0(s,3H)；3.2-3.45(m,3H)；3.75-3.85(m,1H)；4.0(s,3H)；4.32(t,2H)；4.75(t,1H)7.4(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:502[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 50.2 H 5.5 N 11.6C25H29N5O3ClF1H2O2HCl計(jì)算值 C 50.6 H 5.6 N 11.8％如下制備原料將乙腈(6ml)中的(S)-2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷(426mg,3mmol)(Chem.Pharm.Bul.1973,21,2112-2116)、3-溴-1-丙醇(0.41ml,4.5mmol)和碳酸鉀(829mg,6mmol)的混合物回流加熱8小時(shí)。讓混合物冷卻，并在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(從90/10至60/40的梯度)洗脫，產(chǎn)生(S)-1-(3-羥丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲?；?吡咯烷(290mg,48％)。1H NMR譜(CDCl3；CD3COOD)1.8-2.1(m,4H)；2.2-2.3(m,1H)；2.6-2.7(m,1H)；3.0(s,3H)3.10(s,3H)；3.4-3.6(m,3H)；3.75-3.85(m,3H)；5.05(m,1H)MS-ESI:223[MNa]+實(shí)施例77以下說明用于人類治療或預(yù)防用途的含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(下文為化合物Ⅹ)的代表性藥物劑型(a) 片劑Ⅰ mg/片化合物Ⅹ…………………………………………100乳糖Ph.Eur………………………………………182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………………12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)…………………………2.25硬脂酸鎂…………………………………………3.0b) 片劑Ⅱ mg/片化合物X …………………………………………50乳糖Ph.Eur………………………………………223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………………6.0玉米淀粉…………………………………………15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)……………………2.25硬脂酸鎂…………………………………………3.0(c) 片劑Ⅲ mg/片化合物Ⅹ ……………………………………… 1.0乳糖Ph.Eur………………………………………93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………………4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)…………………………0.75硬脂酸鎂…………………………………………1.0(d) 膠囊mg/膠囊化合物Ⅹ ……………………………………… 10乳糖Ph.Eur………………………………………488.5硬脂酸鎂…………………………………………1.5(e) 注射劑Ⅰ50mg/ml化合物X …………………………………………5.0％w/v1N氫氧化鈉溶液…………………………………15.0％v/v0.1N鹽酸(以調(diào)至pH7.6)………………………聚乙二醇400…………………………………… 4.5％w/v注射用水至100％………………………………(f) 注射劑Ⅱ10mg/ml
化合物Ⅹ ……………………………………… 1.0％w/v磷酸鈉BP…………………………………………3.6％w/v0.1N氫氧化鈉溶液………………………………15.0％v/v注射用水至100％…………………………………(g) 注射劑Ⅲmg/ml，緩沖至pH6化合物Ⅹ …………………………… 0.1％w/v磷酸鈉BP………………………………2.26％w/v檸檬酸…………………………………0.38％w/v聚乙二醇400………………………… 3.5％w/v注射用水至100％………………………注釋以上制劑可以通過制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可以用常規(guī)方法包腸衣，例如以提供纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯包衣。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其鹽
其中m為1-2的整數(shù)；R1代表氫、羥基、鹵基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每個(gè)代表氫或C1-3烷基)；R2代表氫、羥基、鹵基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4選自以下13個(gè)基團(tuán)之一1)C1-5烷基R12(其中R12為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到C1-5烷基上，并且該雜環(huán)基可以帶有選自以下的一個(gè)或兩個(gè)取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13為選自以下的基團(tuán)吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代嗎啉基，該基團(tuán)可以帶有選自以下的一個(gè)或兩個(gè)取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C2-5鏈烯基R14(其中R14為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5鏈炔基R15(其中R15為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)；4)C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16(其中X2和X3可以相同或不同，每個(gè)為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-、-CONR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；5)C1-5烷基X4COR22(其中X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；6)C1-5烷基X5R27(其中X5代表-O-、-O-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR28CO-、-CONR29-、-SO2NR30-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R29、R30、R31和R32每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，或X5為羰基，而R27代表環(huán)戊基、環(huán)己基或具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)戊基、環(huán)己基或雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基其它可能的取代基為氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)，或R27為C1-3烷基，條件是當(dāng)R27為C1-3烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，條件是X1為-S-,-SO-或-SO2-；8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，條件是X1為-O-；9)C1-5烷基X6C1-5烷基R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR34CO-、-CONR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33代表環(huán)戊基、環(huán)己基或具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)戊基、環(huán)己基或雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；10)R39(其中R39為選自吡咯烷-1-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自氧、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基的取代基)；11)C1-5烷基R40(其中R40為哌嗪-1-基，它帶有至少一個(gè)選自以下的取代基C1-4鏈烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4羥烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每個(gè)獨(dú)立代表氫或C1-4烷基)；12)C1-5烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷酰基和C1-4烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C1-5烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及13)C1-5烷基R44(其中R44為嗎啉基，它至少帶有一個(gè)或可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、氨甲?；1-4烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-4烷基)氨甲?；?、C1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R4選自基團(tuán)8)時(shí)，R1和/或R2為硝基，或至少一個(gè)R3為C1-3鏈烷酰氧基。
2．權(quán)利要求1中要求的喹唑啉衍生物，其中R1代表氫、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3．權(quán)利要求1或2中要求的喹唑啉衍生物，其中R2為氫。
4．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的喹唑啉衍生物，其中帶有(R3)m的苯基具有式Ⅱ
(Ⅱ)其中Ra代表氫、甲基、氟或氯；Rb代表氫、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc代表氫或羥基；Rd代表氫、氟或氯。
5．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的喹唑啉衍生物，其中X1代表-O-、-S-、-NR7CO、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
6．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的喹唑啉衍生物，其中R4選自以下7個(gè)基團(tuán)之一1)C1-4烷基R12(其中其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；2)1-R46丙-1-烯-3-基、1-R46-丁-2-烯-4-基、1-R46-丁-1-烯-3-基、1-R46-戊-2-烯-4-基或2-R46-戊-3-烯-5-基(其中R46為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥炕基、C1-3烷氧基、氨甲?；1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基、1-R47戊-2-烯-4-基或2-R47戊-3-烯-5-基(其中R47為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)；3)1-R48丙-1-炔-3-基、1-R48丁-2-炔-4-基、1-R48丁-1-炔-3-基、1-R48-戊-2-炔-4-基或2-R48-戊-3-炔-5-基(其中R48為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基、1-R49戊-2-炔-4-基或2-R49戊-3-炔-5-基(其中R49為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如權(quán)利要求1所定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C2-3烷基X2C1-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如權(quán)利要求1所定義，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如權(quán)利要求1所定義，而R27代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基和哌啶基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過一個(gè)碳原子連接到X5上，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基或R27為C1-3烷基，條件是當(dāng)R27為C1-3烷基時(shí)，X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-,-SO-或-SO2-；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如權(quán)利要求1所定義，而R33代表具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R40(其中R40為哌嗪-1-基，它帶有至少一個(gè)選自以下的取代基乙?；1-2烷氧羰基、C1-2羥烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每個(gè)代表氫或C1-2烷基)；10)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及11)C2-3烷基R44(其中R44為嗎啉基，它至少帶有一個(gè)和可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)。
7．權(quán)利要求6中要求的喹唑啉衍生物，其中R4選自以下9個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基R12(其中其中R12為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50為選自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基和硫代嗎啉基以及哌啶子基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙?；虲1-2烷氧羰基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51選自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基以及哌啶子基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如權(quán)利要求1所定義，而R16代表氫或C1-3烷基)，條件是R4為C1-3烷基X2C2-3烷基X3R16時(shí)，X1不能為-CH2-；和5)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-,-SO-或-SO2-；6)2-(3,3-甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨甲?；趸?乙基、3-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨甲?；趸?乙基、3-(N-甲基氨甲?；趸?丙基、2-(氨甲?；趸?乙基、3-(氨甲酰基氧基)丙基、2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(異丙氧基羰基氨基)乙基、3-(異丙氧基羰基氨基)丙基、2-(異丁氧基羰基氨基)乙基、3-(異丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；7)C2-3烷基X5R27(其中R27為C1-2烷基，而X5為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，條件是X1不是-CH2-)；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如權(quán)利要求1所定義，而R33代表選自以下的基團(tuán)嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基)；和9)C2-3烷基R43(其中R43為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4為C2-3烷基R43時(shí)，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
8．權(quán)利要求1中要求的式Ia化合物及其鹽
其中R1a為氫或甲氧基；R2a為氫；帶有(R3a)ma的苯基為4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基；X1a為-O-、-S-、-NR5aCO-或-NR6aSO2-(其中R5a和R6a每個(gè)獨(dú)立地代表氫或C1-2烷基)；R4a選自以下11個(gè)基團(tuán)之一1)C1-4烷基R7a(其中R7a為選自以下的基團(tuán)1,3-二氧戊環(huán)-2-基、1,3-二氧六環(huán)-2-基、1,3-二硫戊環(huán)-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和哌嗪-2-基，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R8a(其中R8a為選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R9a丙-1-烯-3-基、1-R9a丁-2-烯-4-基、1-R9a-丁-1-烯-3-基、1-R9a-戊-2-烯-4-基或2-R9a戊-3-烯-5-基(其中R9a為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或1-R10a丁-2-烯-4-基、1-R10a戊-2-烯-4-基或2-R10a戊-3-烯-5-基(其中R10a為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈烯基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；3)1-R11a丙-1-炔-3-基、1-R11a丁-2-炔-4-基、1-R11a丁-1-烯-3-基、1-R11a戊-2-炔-4-基或2-R11a戊-3-炔-5-基(其中R11a為具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)碳原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；?、C2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)或1-R12a丁-2-炔-4-基、1-R12a戊-2-炔-4-基或2-R12a戊-3-炔-5-基(其中R12a為具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子(其中一個(gè)為N，而另一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N)的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過一個(gè)氮原子連接到鏈炔基上，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲?；?、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3烷基)氨甲?；2-3鏈烷?；虲1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2aC1-3烷基X3aR13a(其中X2a和X3a可以相同或不同，每個(gè)代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14aCO-或-NR15a-(其中R14a或R15a每個(gè)獨(dú)立地代表C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R13a代表氫或C1-3烷5)C2-3烷基X4aCOR16a(其中X4a代表-O-或-NR17a-(其中R17a代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R16a代表-NR18aR19a或-OR20a(其中R18a、R19a和R20a可以相同或不同，每個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；6)C2-3炕基X5aR21a(其中X5a代表羰基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR22aCO-、-NR23aSO2-或-NR24a-(其中R22a、R23a或R24a每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R21a代表選自環(huán)戊基、環(huán)已基、吡咯烷基和哌啶基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過一個(gè)碳原子連接到X5a上，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-2炕基、C1-2羥烷基、C1-2烷氧基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙?；虲1-2烷氧羰基，或R21a為C1-3烷基，條件是當(dāng)R21a為C1-3烷基時(shí)，X5a為-S-、-SO-、-SO2-或-NR23aSO2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，條件是X1為-S-；8)C2-3烷基X6aC2-3烷基R25a(其中X6a代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26aCO-、-NR27aSO2-或-NR28a-(其中R26a、R27a或R28a每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-2炕基或C1-2烷氧基乙基)，而R25a代表具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-3炕基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-3炕基)氨甲?；?、C2-3鏈烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R29a(其中R29a為哌嗪-1-基，它帶有至少一個(gè)選自以下的取代基乙?；1-2烷氧羰基、C1-2羥烷基和-CONR30aR31a(其中R30a和R31a每個(gè)代表羥基或C1-2烷基)；10)C2-3炕基R32a(其中R32a為嗎啉基，它可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥炕基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲?；?、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；?、乙?；虲1-2烷氧羰基)，條件是當(dāng)R4a為C2-3烷基R32a時(shí)，X1a為-S-或-NR6aSO2-(其中R6a如上文定義)；以及11)C2-3烷基R32a(其中R33a為嗎啉基，它至少帶有一個(gè)和可選的兩個(gè)選自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羥烷基、氨甲?；?、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲?；⒁阴；虲1-2烷氧羰基)。
9．權(quán)利要求1中要求的喹唑啉衍生物，選自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉、(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-3-([N-甲基-N-甲基磺?；鵠氨基)丙氧基)喹唑啉、7-(2-[N-叔丁氧羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺?；鵠氨基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑炕-1-基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代嗎啉基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代嗎啉代乙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-3-(2-氧代吡咯炕-1-基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑基、(S)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉以及它們的鹽。
10．權(quán)利要求1中要求的喹唑啉衍生物，選自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4 -(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代嗎啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙硫基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-甲氧基乙?；鵠氨基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉以及它們的鹽。
11．權(quán)利要求1中要求的喹唑啉衍生物，選自(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；?丙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉、(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它們的鹽。
12．權(quán)利要求1中要求的喹唑啉衍生物，選自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；?丙氧基)喹唑啉及其鹽。
13．前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)要求的藥學(xué)上可接受的鹽形式的喹唑啉衍生物。
14．式Ⅰ喹唑啉衍生物及其鹽(如權(quán)利要求1中定義)的制備方法，該方法包括(a)使式Ⅲ化合物
(Ⅲ)(其中R1、R2、X1和R4如權(quán)利要求1所定義，而L1為可取代部分)，與式Ⅳ化合物反應(yīng)，由此獲得式Ⅰ化合物及其鹽
(Ⅳ)(其中R3和m如權(quán)利要求1定義)；(b)為制備其中式Ⅱa基團(tuán)代表攜帶一個(gè)或多個(gè)羥基的苯基的式Ⅰ化合物及其鹽，
(Ⅱa)(其中R3和m如權(quán)利要求1定義)，將式Ⅴ化合物去保護(hù)
(Ⅴ)(其中X1、m、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義，P代表酚羥基保護(hù)基團(tuán)，p1為1-5的整數(shù)，等于受保護(hù)的羥基數(shù)，使得m-p1等于R3的未保護(hù)羥基取代基數(shù))；(c)為了制備其中取代基X1為-O-、-S-、-NR11-、-SO2-、-CONR8-或-SO2NR9的那些式Ⅰ化合物及其鹽，將式Ⅵ化合物
(Ⅵ)(其中m、X1、R1、R2和R3如權(quán)利要求1定義)與式化合物反應(yīng)，R4-L1(Ⅶ)(其中R4如權(quán)利要求1所定義和L1如這里定義)；(d)將式Ⅷ
(Ⅷ)與式Ⅸ化合物反應(yīng)，R4-X1-H(Ⅸ)(其中R1、R2、R3、R4、m和X1如權(quán)利要求1所定義，而L1如這里定義)；(e)為制備其中R4為C1-5烷基R53的式Ⅰ化合物及其鹽[其中R53選自以下3個(gè)基團(tuán)之一1)X7R27(其中R7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR54CO-、-NR55SO2-或-NR56-(其中R54、R55和R56每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R27如權(quán)利要求1定義)；2)X8C1-5烷基X3R16(其中X8代表-O-、-S-、-SO2-、-NR57CO-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R57、R58和R59每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X3和R16如權(quán)利要求1定義)；3)X9C1-5烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO2-、-NR60CO-、-NR61SO2-或-NR62-(其中R60、R61和R62每個(gè)獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33如權(quán)利要求1定義)，使式Ⅹ化合物
(Ⅹ)(其中X1、R1、R2、R3和m如權(quán)利要求1定義，而L1如這里定義)；與式Ⅺ化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式Ⅰ化合物，R53-H (Ⅺ)(其中R53為這里定義的)；為制備其中R4為C2-5烷基R45的式Ⅰ化合物(其中R45選自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代嗎啉代的基團(tuán)，該基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、氨甲?；?、C1-4烷基氨甲?；,N-二(C1-4烷基)氨甲?；1-4鏈烷?；虲1-4烷氧羰基)，將式Ⅹ化合物(其中R63為C2-5烷基)與式Ⅺa化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式Ⅰ化合物，R45-H (Ⅺa)(其中R45如這里定義)；(f)為了制備其中取代基R1由-NR5R6表示的式Ⅰ化合物及其鹽，這里R5和R6中的一個(gè)或兩個(gè)為C1-3烷基，將式Ⅰ化合物(其中取代基R1為氨基)和烷化劑反應(yīng)；(g)為了制備其中取代基R1、R2或R3中的一個(gè)或多個(gè)為氨基的式Ⅰ化合物及其鹽，還原相應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中在喹唑啉和/或苯胺環(huán)相應(yīng)位置的取代基為硝基；以及當(dāng)需要式Ⅰ喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，將獲得的化合物與酸或堿反應(yīng)，由此獲得所需的藥學(xué)上可接受的鹽。
15．藥用組合物，它包含作為活性組分的權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
16．在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，該方法包含給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本文涉及式(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其鹽,其中m為1—2的整數(shù);R
文檔編號(hào)C07D417/02GK1231662SQ9719813
公開日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月25日
發(fā)明者A·P·托馬斯, L·F·A·亨內(nèi)奎恩, C·約翰斯通, E·S·E·斯托克斯, J·－J·M·羅曼, E·克萊頓 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司, 曾尼卡化學(xué)工業(yè)制藥公司