專利名稱：環(huán)己烯羥酸衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備碳環(huán)化合物及其中間體的方法。
美國專利申請(qǐng)(其律師登記號(hào)為205.6)號(hào)08/702,308(申請(qǐng)日是1996年8月23日)是美國專利申請(qǐng)?zhí)枮?8/653,034(申請(qǐng)日是1996年3月24日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，后者是美國專利申請(qǐng)?zhí)?8/606,624(申請(qǐng)日是1996年2月26日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，后者是美國專利申請(qǐng)?zhí)?8/580,567(申請(qǐng)日是1995年12月29日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，后者是美國專利申請(qǐng)?zhí)?8/476,946(申請(qǐng)日是1995年6月6日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，后者是美國專利申請(qǐng)?zhí)?8/395,245(申請(qǐng)日是1995年2月27日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，所有上述文獻(xiàn)全部在此用作參考。這些文獻(xiàn)特別描述了神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑合成過程中的中間體。本發(fā)明還提供了制備這些組合物的方法。
本發(fā)明所選實(shí)施方案涉及下列目的之一或多個(gè)-本發(fā)明的主要目的是提供新的合成方法和組合物。
-本發(fā)明另一目的是提供制備用于神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑合成的中間體的新方法。
-本發(fā)明另一目的是提供用作中間體的組合物，所說中間體用于神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的合成。
-本發(fā)明另一目的是提供用作神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中
R1是環(huán)狀羥基保護(hù)基；R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；及各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；該方法包括下式化合物
與脫水劑反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R3和R20定義如上；R4是-C(R30)3；各R5分別是H或R3；各R7分別是H或氨基保護(hù)基；各R8分別是H或R2；各R9分別是H或硫醇保護(hù)基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；各R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基，或有2-11個(gè)碳原子的炔基；各R24分別是R23，其中各R23是被0-3個(gè)R22取代的；各R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基，或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，這些亞烷基，亞烯基或亞炔基的任意一個(gè)碳原子被0-3個(gè)R22取代；各R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基，或有2-12個(gè)碳原子的炔基；各R29分別是R22或R28，其中各R28是被0-3個(gè)R22取代的；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及各W分別是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)是被0-3個(gè)R29取代的；該方法包括下式化合物
其中R31是縮酮或縮醛，與Lewis酸試劑反應(yīng)，條件是R4整個(gè)含有0-3個(gè)由0-3個(gè)R29取代的W和1-12個(gè)由0-3個(gè)R29取代的碳原子。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R4,R7,R20和R21定義如上，該方法包括下式化合物
與還原劑反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R4,R5,R20和R21定義如上；及Y1是一-，二-或未取代的氨基；該方法包括下式化合物
與胺試劑反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R4,R20,R21和Y1定義如上，該方法包括下式化合物
與氧化劑反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R4,R20，R21和Y1定義如上，該方法包括下式化合物
與堿反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中各R2,R4,R7,R20,R21和Y1定義如上，該方法包括下式化合物
與還原胺反應(yīng)試劑反應(yīng)。
本發(fā)明涉及本文所述組合物的制備方法。盡管本發(fā)明組合物可用有機(jī)合成中的任何實(shí)用技術(shù)制備，本發(fā)明還是提供了完成這些制備的先進(jìn)方法。
許多常規(guī)技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，因此，在此不再贅述。值得特別指出的已知技術(shù)詳細(xì)闡述于下列文獻(xiàn)《有機(jī)合成方法概要》(Compendium of Organic Synthetic Methods)(John Wiley & Sons,NewYork)，第1卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison,1971；第2卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison,1974；第3卷，Louis S.Hegedus和Leroy Wade,1977；第4卷，Leroy G.Wade,jr.,1980；第5卷，Leroy G.Wade,jr.,1984；和第6卷，Michael B.Smith，以及March,J.的《高等有機(jī)化學(xué)，第3版》(Advanced Organic Chemistry,ThirdEdition)(John Wiley & Sons,New York,1985)，“綜合性有機(jī)合成?，F(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中的選擇性，對(duì)策和效率，在9卷中”，Barry M.Trost主編(Pergamon Press,New York,1993印刷)。
總之，在將要進(jìn)行的具體反應(yīng)中，反應(yīng)條件如溫度，反應(yīng)時(shí)間，溶劑，處理方法等都是現(xiàn)有技術(shù)中常用的。所選參考文獻(xiàn)，會(huì)同本文所言資料，都對(duì)這些條件有詳細(xì)描述。
術(shù)語“處理(treated,treating,treatment等)”指接觸，混合，反應(yīng)，使之反應(yīng)，引起接觸以及在本領(lǐng)域中指一種或多種化學(xué)實(shí)體以將其轉(zhuǎn)化成一種或多種其它化學(xué)實(shí)體的方式進(jìn)行處理的其它常用術(shù)語。術(shù)語“用化合物2處理化合物1”與“允許化合物1與化合物2反應(yīng)”，“將化合物1與化合物2接觸”，“化合物1與化合物2反應(yīng)”以及在有機(jī)合成領(lǐng)域中合理表示化合物1被用化合物2處理，化合物1與化合物2反應(yīng)，或允許化合物1與化合物2反應(yīng)等的其它常用表達(dá)形式同義。
“處理”指允許有機(jī)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)的合理和常用方式。除非另有說明，濃度(0.01-10M，通常為0.1-1M)，溫度(-100-250℃，通常為-78-150℃，更典型的是-78-100℃，尤其是0-100℃)，溶劑(非質(zhì)子傳遞的或質(zhì)子傳遞的)，反應(yīng)時(shí)間(通常為10秒至10天，典型的是1分鐘至10小時(shí)，更典型的是10分鐘至6小時(shí))，反應(yīng)容器(通常為玻璃，塑料或金屬容器)，壓力，氛圍(在對(duì)氧和水不敏感的反應(yīng)中通常使用空氣，而在對(duì)氧或水敏感的反應(yīng)中使用氮?dú)饣驓鍤?，等等都屬于正常范圍。有機(jī)合成領(lǐng)域類似反應(yīng)的已知知識(shí)被用于選擇所給“處理”過程的條件和儀器。尤其是，有機(jī)合成領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員要合理選擇能夠根據(jù)基于該領(lǐng)域知識(shí)的方法成功實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的條件和儀器。
氧化和還原反應(yīng)一般在室溫(約20℃)左右進(jìn)行，但金屬氫化物的還原反應(yīng)溫度常常要降到0--100℃。還原反應(yīng)所用溶劑一般是非質(zhì)子傳遞的，而對(duì)于氧化反應(yīng)，溶劑既可以是質(zhì)子傳遞的，也可以是非質(zhì)子傳遞的。反應(yīng)時(shí)間為實(shí)現(xiàn)所需轉(zhuǎn)化的時(shí)間?？s合反應(yīng)一般在室溫左右進(jìn)行，但非平衡，動(dòng)力學(xué)控制的縮合反應(yīng)常常可以在低溫(0--100℃)下進(jìn)行。溶劑既可以是質(zhì)子傳遞的(通常在平衡反應(yīng)中)，也可以是非質(zhì)子傳遞的(通常在動(dòng)力學(xué)控制的反應(yīng)中)。
標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)，如共沸除去反應(yīng)副產(chǎn)物，和無水反應(yīng)條件(如惰性氣體條件)都是本領(lǐng)域中常用的，而且，如果可用，都將被使用。后處理(workup)通常包括淬滅所有未反應(yīng)的試劑，然后在水/有機(jī)相之間分配(萃取過程)，最后分離出含產(chǎn)物相。在被用于下步反應(yīng)之前，可隨意將以下方法的各個(gè)產(chǎn)物分離，分開和/或純化。實(shí)施方案本發(fā)明一方面涉及下式化合物的制備方法，
R1是環(huán)狀羥基保護(hù)基。大量常用保護(hù)基(包括環(huán)狀羥基保護(hù)基)和相應(yīng)的化學(xué)裂解反應(yīng)在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，Theodora W.Greene (John Wiley & Sons,Inc.New York,1991,ISBN 0-471-62301-6)(以下稱為“Greene”)中有所描述。另見Kocienski,Philip J.,《保護(hù)基》(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，尤其是第1章保護(hù)基概況，1-20頁；第2章羥基保護(hù)基，21-94頁；第3章二醇保護(hù)基，95-117頁；第4章羧基保護(hù)基，118-154頁；第5章羰基保護(hù)基，155-184頁；及第6章氨基保護(hù)基，185-243頁。一般來說，環(huán)狀羥基保護(hù)基通常被用作1,2-二醇保護(hù)基。
典型的1,2-二醇保護(hù)基(通常由兩個(gè)OH與R1保護(hù)基官能團(tuán)形成)在Greene的118-142頁中有描述，并且包括環(huán)狀縮醛和縮酮(亞甲基，亞乙基，1-叔丁基亞乙基，1-苯基亞乙基，(4-甲氧基苯基)亞乙基，2,2,2-三氯亞乙基，丙酮(異亞丙基)化合物，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基，亞環(huán)庚基，亞芐基，對(duì)甲氧基亞芐基，2,4-二甲氧基亞芐基，3,4-二甲氧基亞芐基，2-硝基亞芐基)；環(huán)狀原酸酯(甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，二甲氧基亞甲基，1-甲氧基亞乙基，1-乙氧基亞乙基，1,2-二甲氧基亞乙基，α-甲氧基亞芐基，1-(N,N-二甲氨基)亞乙基衍生物，α-(N,N-二甲氨基)亞芐基衍生物，2-氧雜亞環(huán)戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔丁基亞甲硅烷基，1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)和四叔丁氧基二硅氧烷-1,3-二亞基)，環(huán)狀碳酸酯，環(huán)狀硼酸酯，硼酸乙酯和硼酸苯酯。
更典型地，1,2-二醇保護(hù)基包括示于表A中的那些基團(tuán)，或環(huán)狀(ayalic)縮酮或縮醛。更典型的是環(huán)狀縮酮和縮醛。表A
其中R1a是C1-C6烷基(定義如下)。
除非另有說明，本文所說的“烷基”是含有伯(normal)，仲，叔或環(huán)狀碳原子的C1-C6烴。實(shí)例有甲基(Me,-CH3)，乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3),2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2),1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2),2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3),1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。典型的烷基是甲基，乙基，1-丙基和2-丙基。
R2是羧酸保護(hù)基。典型的羧酸保護(hù)基是R25(下文詳述)或在Greene的224-276頁中所述的那些化合物。Greene中所述的那些化合物包括酯(甲基)；取代的甲酯(9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，芐氧基甲基，苯甲酰甲基，對(duì)溴苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，對(duì)甲氧基苯甲酰甲基，甲酰氨基甲基，N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基)；2-取代的乙酯(2,2,2-三氯乙基，2-鹵代乙基，ω-氯烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲硫基乙基，1,3-二噻烷基-2-甲基，2-(對(duì)硝基苯基亞磺?；?乙基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，2-(2’-吡啶基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，烯丙基，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，肉桂基，α-甲基肉桂基，苯基，對(duì)-(甲基巰基)苯基，芐基)；取代的芐酯(三苯基甲基，二苯基甲基，雙(鄰硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9,10-二氧基)蒽基甲基，5-二苯并環(huán)庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-鉻酰甲基，2,4,6-三甲基芐基，對(duì)溴芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧基芐基，2,6-二甲氧基芐基，4-(甲基亞硫?；?芐基，4-磺基芐基，胡椒基，4-吡啶甲基，對(duì)聚芐基)；甲硅烷基酯(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基)；活化酯(硫醇類)；混雜的衍生物(噁唑類，2-烷基-1,3-噁唑啉類，4-烷基-5-氧基-1,3-噁唑烷類，5-烷基-4-氧基-1,3-二氧戊環(huán)類，原酸酯，苯基，五氨基鈷(Ⅲ)復(fù)合物)；甲錫烷基酯(三乙基甲錫烷基，三-正丁基甲錫烷基)；酰胺類(N,N-二甲基，吡咯烷基，哌啶基，5,6-二氫菲啶基，鄰硝基酰苯胺類，N-7-硝基吲哚基，N-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉基，對(duì)聚苯磺酰胺類)；及酰肼類(酰肼類，N-苯基，N,N’-二異丙基)。
R25是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基，或有2-12個(gè)碳原子的炔基，這些烷基，烯基或炔基的任意一個(gè)碳原子被0-3個(gè)R22取代(R22如下所述)。典型的R25是有1-6個(gè)碳原子的烷基，有2-6個(gè)碳原子的烯基，或有2-6個(gè)碳原子的炔基，這些烷基，烯基或炔基的任意一個(gè)碳原子被0-3個(gè)R22取代。更典型地，R25是被0-2個(gè)R22取代的有1-8個(gè)碳原子的烷基。更典型的R25是有1-8個(gè)碳原子的烷基。最典型的R25是甲基，乙基，1-丙基或2-丙基。
除非另有說明，本文所說的“烯基”是含有伯，仲，叔或環(huán)狀碳原子的C1-C6烴。實(shí)例有乙烯基(-CH=CH2),1-丙-1-烯基(-CH=CHCH3),1-丙-2-烯基(-CH2CH=CH2),2-丙-1-烯基(-C(=CH2)(CH3)),1-丁-1-烯基(-CH=CHCH2CH3),1-丁-2-烯基(-CH2CH=CHCH3),1-丁-3-烯基(-CH2CH2CH=CH2),2-甲基-1-丙-1-烯基(-CH=C(CH3)2),2-甲基-1-丙-2-烯基(-CH2C(=CH2)(CH3)),2-丁-1-烯基(-C(=CH2)CH2CH3),2-丁-2-烯基(-C(CH3)=CHCH3),2-丁-3-烯基(-C(CH3)CH=CH2),1-戊-1-烯基(-C=CHCH2CH2CH3),1-戊-2-烯基(-CHCH=CHCH2CH3),1-戊-3-烯基(-CHCH2CH=CHCH3),1-戊-4-烯基(-CHCH2CH2CH=CH2),2-戊-1-烯基(-C(=CH2)CH2CH2CH3),2-戊-2-烯基(-C(CH3)=CH2CH2CH3),2-戊-3-烯基(-CH(CH3)CH=CHCH3),2-戊-4-烯基(-CH(CH3)CH2CH=CH2),或3-甲基-1-丁-2-烯基(-CH2CH=C(CH3)2)。更典型地，是有2,3或4個(gè)碳原子的烯基。
除非另有說明，本文所說的“炔基”是含有伯，仲，叔或環(huán)狀碳原子的C1-C6烴。實(shí)例有乙炔基(-C≡CH),1-丙-1-炔基(-C≡CCH3),1-丙-2-炔基(-CH2C≡CH),1-丁-1-炔基(-C≡CCH2CH3),1-丁-2-炔基(-CH2C≡CCH3),1-丁-3-炔基(-CH2CH2C≡CH),2-丁-3-炔基(-CH(CH3)C≡CH),1-戊-1-炔基(-C≡CCH2CH2CH3),1-戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2CH3),1-戊-3-炔基(-CH2CH2C≡CCH3),或1-戊-4-炔基(-CH2CH2CH2C≡CH)。更典型地，是有2,3或4個(gè)碳原子的炔基。
R3是羥基保護(hù)基。典型的R3羥基保護(hù)基如Greene的14-118頁中所述。包括醚(甲基)；取代的甲醚(甲氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，芐氧基甲基，對(duì)甲氧基芐氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯基氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫對(duì)硫代吡喃基(pthiopyranyl),1-甲氧基環(huán)己基，4-甲氧基四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫對(duì)硫代吡喃基S,S-二氧基(dioxido),1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，35,1,4-二噁烷-2-基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基，2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-亞甲基苯并呋喃-2-基)；取代的乙醚(1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-芐氧基乙基，1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氫硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，對(duì)氯苯基，對(duì)甲氧基苯基，2,4-二硝基苯基，芐基)；取代的芐基醚(對(duì)甲氧基芐基，3,4-二甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)鹵芐基，2,6-二氯芐基，對(duì)氰基芐基，對(duì)苯基芐基，2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N氧化物，二苯基甲基，P,P’-二硝基二苯甲基，5-二苯并環(huán)庚基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，對(duì)甲氧基苯基二苯基甲基，二(對(duì)甲氧基苯基)苯基甲基，三(對(duì)甲氧基苯基)甲基，4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基，4,4’,4”-三(4,5苯基)甲基，4,4’,4”-三(乙酰丙酰氧基4-氧代戊酰氧基苯基)甲基，4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基，1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1,3-苯并二硫環(huán)戊烷(thiolan)-2-基，苯并異噻唑基S,S-二氧化物；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基(thexyl)甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，三對(duì)甲芐基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯類(甲酸酯，苯甲?；姿狨?，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對(duì)氯苯氧基乙酸酯，對(duì)聚苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4,4-(亞乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯，金剛烷酸酯(adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，對(duì)苯基苯甲酸酯，2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate))；碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2,2,2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基膦基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對(duì)硝基苯基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，3,4-二甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，S-芐基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，二硫代碳酸甲酯)；伴隨裂解的基團(tuán)(2-碘苯甲酸酯，4-疊氮基丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；混合酯(2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，一琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯，鄰(甲氧羰基)苯甲酸酯，對(duì)聚苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸烷基酯，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2,4-二硝基苯基次磺酸酯)；及磺酸酯類(硫酸酯，甲磺酸酯，芐基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
更典型地，R3羥基保護(hù)基包括取代的甲醚，取代的芐基醚，甲硅烷基醚，以及酯，包括磺酸酯。更具體的是三烷基甲硅烷基醚，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和乙酸酯。
各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基。典型的R20是H或有1-6個(gè)碳原子的烷基。更典型的R20是H或甲基。最典型的R20是H。
本方法的實(shí)施方案包括下式化合物與脫水劑反應(yīng)。
一般來說，不用除去順-4,5-二醇保護(hù)基就可消去1位的羥基。消去1位羥基，在1位和6位之間形成烯鍵。
典型地，本方法包括用適當(dāng)?shù)拿撍畡?，如無機(jī)酸(HCl,H2SO4)或SO2Cl2，處理化合物4。更典型地，先后用SO2Cl2和鏈烷醇處理化合物4。尤為典型的是用SO2Cl2，在適當(dāng)極性非質(zhì)子傳遞溶劑如胺中處理化合物4，形成烯烴。更典型地，用SO2Cl2，在吡啶/CH2Cl2中及-100-0℃之間，尤其是-100--10℃之間，更優(yōu)選在-78℃下處理化合物4，形成化合物5。
在典型實(shí)施方案中，化合物4和吡啶的二氯甲烷溶液被冷卻到-20--30℃，并分批用硫酰氯處理。放熱反應(yīng)沉降后所得漿液用乙醇淬滅，溫?zé)嶂?℃，然后依次用16％硫酸，水和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。該方案的詳細(xì)情況由下面實(shí)施例4提供。
本方案方法還任意包括用貴金屬復(fù)合物處理反應(yīng)產(chǎn)物而從任何其它反應(yīng)產(chǎn)物或其它污染物如其它雙鍵異構(gòu)體，鹵化副產(chǎn)物或起始原料和試劑純化或分離化合物5。貴金屬包括金，銀，鉑，鈀，銥，錸，汞，釕和鋨。典型地，本方案的貴金屬復(fù)合物是鉑或鈀的復(fù)合物。更典型的復(fù)合物是鈀(O)復(fù)合物，尤為典型的復(fù)合物是四(三芳基膦)鈀(O)復(fù)合物。
在典型實(shí)施方案中，反應(yīng)的有機(jī)相中含有烯烴和鹵化產(chǎn)物以及起始原料的混合物。將其真空濃縮并加入乙酸乙酯。室溫下用吡咯烷和四(三芳基膦)鈀(O)處理所得溶液，然后用16％硫酸洗滌。有機(jī)相經(jīng)硅膠板過濾并用乙酸乙酯洗脫。真空濃縮濾液，剩余物被溶解在回流的乙酸乙酯中并加入己烷。冷卻，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用14％乙酸乙酯的己烷洗滌。真空干燥后得到化合物5。本方案的詳細(xì)實(shí)例見下面實(shí)施例4。
在本方案的另一實(shí)施例中化合物5如下式所示。
本發(fā)明另一方面涉及下式化合物的制備方法，
其中R2,R3和R20定義如上；R4如下所述。
W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任何一個(gè)可被0-3個(gè)R29基團(tuán)(R29如下所述)取代。
W是碳環(huán)或雜環(huán)，條件是各W可分別被0-3個(gè)R29基團(tuán)(R29如下所述)取代。W碳環(huán)和雜環(huán)是穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)在可測(cè)領(lǐng)域，以可測(cè)純度，在-78-200℃，由反應(yīng)混合物分離。各W分別被0-3個(gè)R29基團(tuán)取代。典型地，W是由單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)構(gòu)成的飽和的，未飽和的或芳香的環(huán)。更典型地，W有3-10個(gè)環(huán)原子，尤其典型的是有3-7個(gè)環(huán)原子，更典型的是有3-6個(gè)環(huán)原子。如果含有3個(gè)環(huán)原子，W是飽和環(huán)；如果含有4個(gè)環(huán)原子，W是飽和的或單未飽和環(huán)；如果含有5個(gè)環(huán)原子，W是飽和的，單或二未飽和環(huán)；如果含有6個(gè)環(huán)原子，W是飽和的，單或二未飽和的，或芳香環(huán)。
如果W是碳環(huán)，典型的是有3-7個(gè)碳原子的單環(huán)或有7-12個(gè)碳原子的雙環(huán)。更典型地，W單環(huán)碳環(huán)有3-6個(gè)碳原子，尤為典型的是有5或6個(gè)碳原子。W雙環(huán)碳環(huán)一般有7-12個(gè)碳原子，排列為雙環(huán)[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]方式；更典型的是有9或10個(gè)環(huán)原子，排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]方式。實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己-1-烯基，1-環(huán)己-2-烯基，1-環(huán)己-3-烯基，苯基，螺環(huán)基(spiryl)和萘基。
W雜環(huán)一般是有3-7個(gè)環(huán)員(2-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N,O,P和S的雜原子)的單環(huán)或有7-10個(gè)環(huán)員(4-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N,O,P和S的雜原子)的雙環(huán)。更典型地，W雜環(huán)是有3-6個(gè)環(huán)原子(2-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N,O和S的雜原子)的單環(huán)，尤其是有5或6個(gè)環(huán)員(3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N和S的雜原子)的單環(huán)。W雜環(huán)雙環(huán)一般有7-10個(gè)環(huán)原子(6-9個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N,O和S的雜原子)，排列成雙環(huán)[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]方式；更典型的是有9或10個(gè)環(huán)原子(8-9個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N和S的雜原子)，排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]方式。
本文所說“雜環(huán)”包括下述文獻(xiàn)所例舉的那些雜環(huán)(但不限于此)Paquette,Leo A.；“現(xiàn)代雜環(huán)化學(xué)原理”(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，尤其是第1,3,4,6,7和9章；“雜環(huán)化合物化學(xué),專題系列”(john Wiley & Sons,New York,1950年至現(xiàn)在)，尤其是第13,14,16,19和28卷；及“美國化學(xué)科學(xué)雜志”，82:5566(1960)。雜環(huán)的實(shí)例包括所例舉的但不限于吡啶基，噻唑基，四氫噻吩基(thiophenyl)，硫氧化的四氫噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，硫茚基，吲哚基，二氫吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1,2,5-噻二嗪基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基(chromenyl)，呫噸基，苯氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl),2H-吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，吡嗪基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基(purinyl)，4H-喹嗪基，酞嗪基，1,5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1,2-二氮雜萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧環(huán)基，嗎啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基和靛紅?；?isatinoyl)。
例舉的但不限于此的碳鍵雜環(huán)包括在2,3,4,5或6位鍵連的吡啶，3,4,5或6位鍵連的噠嗪，2,4,5或6位鍵連的嘧啶，2,3,5或6位鍵連的吡嗪，2,3,4或5位鍵連的呋喃，四氫呋喃，噻喃(thiofuran)，噻吩，吡咯或四氫吡咯，2,4或5位鍵連的噁唑，咪唑或噻唑，3,4或5位鍵連的異噁唑，吡唑或異噻唑，2或3位鍵連的氮丙啶，2,3或4位鍵連的氮雜環(huán)丁烷，2,3,4,5,6,7或8位鍵連的喹啉，或1,3,4,5,6,7或8位鍵連的異喹啉。更具體地，碳鍵雜環(huán)包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。例舉的但不限于此的氮鍵雜環(huán)包括在1位鍵連的氮丙啶，氮雜環(huán)丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氫吲哚，1H-吲唑，2位鍵連的的異吲哚或異二氫吲哚，4位鍵連的嗎啉，及9位鍵連的咔唑或β-咔啉。更具體地，氮鍵雜環(huán)包括1-氮丙啶基，1-氮雜環(huán)丁烷基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
一般來說，W雜環(huán)選自吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，仲-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，呋喃基，噻喃基(thiofuranyl)，噻吩基或吡咯基。
更典型地，W雜環(huán)是通過其中的碳原子或氮原子鍵連的。尤為典型的W是通過碳或氮原子的穩(wěn)定共價(jià)鍵鍵連的。穩(wěn)定的共價(jià)鍵是上述化學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
W任意選自下列基團(tuán)
R5是H或R3。
和
R7是H或氨基保護(hù)基。R7氨基保護(hù)基在Greene的315-385頁中有所闡述，包括氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-磺基)芴基甲基，9-(2,7-二溴)芴基甲基，2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧-10,10,10,10-四氫硫代呫噸基(thioxanthyl))]甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基，1,1-二甲基-2-鹵代乙基，1,1-二甲基-2,2-二溴乙基，1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基，1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2’-和4’-吡啶基)乙基，2-(N,N-二環(huán)己基甲酰氨基)乙基，叔丁基，1-金剛烷基，乙烯基，烯丙基，1-異丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羥基哌啶基，烷基二硫基(alkyldithio)，芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)溴芐基，對(duì)氯芐基，2,4-二氯芐基，4-甲基亞磺酰芐基，9-蒽基甲基，二苯基甲基)；帶輔助裂解部分的基團(tuán)(2-甲硫基乙基，2-甲磺酰乙基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，[2-(1,3-二噻吩基)甲基，4-甲硫基苯基，2,4-二甲硫基苯基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基異丙基，1,1-二甲基-2-氰基乙基，間氯-對(duì)酰氧基芐基，對(duì)-(二羥基硼基)芐基，5-苯并異噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基)；有光解能力的基團(tuán)(間硝基苯基，3,5-二甲氧基芐基，鄰硝基芐基，3,4-二甲氧基-6-硝基芐基，苯基(鄰硝基苯基)甲基)；脲類衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N’-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基，N’-苯基氨基硫代羰基)；混合氨基甲酸酯(叔戊基，S-芐基硫代氨基甲酸酯，對(duì)氰基芐基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，對(duì)癸氧基芐基，二異丙基甲基，2,2-二甲氧基羰基乙烯基，鄰-(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基，1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基，1,1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，異硼基，異丁基，異煙?；?，對(duì)-(對(duì)’-甲氧基苯偶氮基)芐基，1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基，1-甲基-1-環(huán)丙基甲基，1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，對(duì)-(苯偶氮基)芐基，2,4,6-三叔丁基苯基，4-(三甲基銨)芐基，2,4,6-三甲基芐基)；酰胺類(N-甲酰基，N-乙?；?，N-氯乙?；?，N-三氯乙?；?，N-三氟乙?；琋-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-吡啶甲?；?picolinoyl)，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨?；?，N-苯甲?；琋-對(duì)苯基苯甲?；?；帶輔助裂解部分的酰胺(N-鄰硝基苯基乙?；琋-鄰硝基苯氧基乙?；?，N-乙酰乙酰基，(N’-二硫代芐氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(對(duì)羥基苯基)丙?；?，N-3-(鄰硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?，N-4-氯丁?；?，N-3-甲基-3-硝基丁?；?，N-鄰硝基肉桂?；?，N-乙酰基甲硫氨酸，N-鄰硝基苯甲?；琋-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；?,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；環(huán)狀亞酰胺衍生物(N-鄰苯二甲酰亞胺，N-二噻琥珀?；琋-2,3-二苯基馬來?；琋-2,5-二甲基吡咯基，N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物，5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮，5-取代的1,3-二芐基-1,3,5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮，1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽，N-芐基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并環(huán)庚基，N-三苯基甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，N-2,7-二氯-9-芴基亞甲基，N-二茂鐵基甲基，N-2-皮考基胺(或吡啶甲胺)N’-氧化物)；亞胺衍生物(N-1,1-二甲硫基亞甲基，N-亞芐基，N-對(duì)甲氧基亞芐基，N-二苯基亞甲基，N-[(2-吡啶基)菜基]亞甲基，N-(N’,N’-二甲氨基亞甲基)，N,N’-異亞丙基，N-對(duì)硝基亞芐基，N-亞水楊基，N-5-氯亞水楊基，N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基，N-環(huán)亞己基)；烯胺衍生物(N-(5,5-二甲基-3-氧-1-環(huán)己烯基))；N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基-鉻或-鎢)]碳烯基(carbenyl)，N-銅或N-鋅螯合物)；N-N衍生物(N-硝基，N-亞硝基，N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯硫基氧膦基，N-二烷基磷?；?，N-二芐基磷?；琋-二苯基磷酰基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亞磺?；苌?N-苯亞磺?；琋-鄰硝基苯亞磺?；?，N-2,4-二硝基苯亞磺?；?，N-五氯苯亞磺?；?，N-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰基，N-三苯基甲基亞磺?；?，N-3-硝基吡啶亞磺酰基)；及N-磺?；苌?N-對(duì)甲苯磺?；琋-苯磺?；?，N-2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2,4,6-三甲氧基苯磺?；琋-2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺?；琋-五甲基苯磺?；?，N-2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺?；琋-4-甲氧基苯磺?；?，N-2,4,6-三甲基苯磺?；?，N-2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?，N-甲磺?；?，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺?；?，N-9-蒽磺?；琋-4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺?；?，N-芐基磺?；?，N-三氟甲基磺?；?，N-苯甲酰磺?；?。一般，R7是H或C(O)R25(R25定義如上)。
R8是H或R2。一般R8是H。
R9是H或硫醇保護(hù)基。R9氨基保護(hù)基在Greene的277-308頁中有所描述，包括硫醚(S-芐基，S-對(duì)甲氧基芐基，S-鄰或?qū)?羥基或乙酰氧基芐基，S-對(duì)硝基芐基，S-4-吡啶甲基，S-2-吡啶甲基N-氧化物，S-9-蒽基甲基，S-9-芴基甲基，S-二茂鐵基甲基)；S-二苯基甲基，取代的S-二苯基甲基及S-三苯基甲基硫醚(S-二苯基甲基，S-雙(4-甲氧基苯基)甲基，S-5-二苯并環(huán)庚基，S-三苯基甲基，S-二苯基-4-吡啶基甲基，S-苯基，S-2,4-二硝基苯基，S-叔丁基，S-1-金剛烷基)；取代的S-甲基衍生物單硫代-，二硫代-和氨基硫代縮醛(S-甲氧基甲基，S-異丁氧基甲基，S-2-四氫吡喃基，S-芐硫基甲基，S-苯硫基甲基，噻唑烷類，S-乙酰氨基甲基，S-三甲基乙酰氨基甲基，S-苯甲酰氨基甲基，S-乙酰基-，S-羧基-和S-氰基-甲基)；取代的S-乙基衍生物(S-2-硝基-1-苯基乙基，S-2-(4’-吡啶基)乙基，S-2-氰基乙基，S-2,2-雙(乙酯基)乙基，S-1-間硝基苯基-2-苯甲酰乙基，S-2-苯基磺酰乙基，S-1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙-2-基)；甲硅烷基硫醚，硫酯，(S-乙?；苌?，S-苯甲酰基衍生物，S-N-［［(對(duì)-聯(lián)苯基)異丙氧基]羰基]-N-甲基-γ-氨基丁酸酯，S-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-γ-氨基丁酸酯)；硫代碳酸酯衍生物(S-2,2,2-三氯乙氧羰基，S-叔丁氧羰基，S-芐氧羰基，S-對(duì)甲氧基芐氧羰基)；硫代氨基甲酸酯衍生物(S-(N-乙基)，S-(N-甲氧基甲基))；混合的衍生物，不對(duì)稱的二硫化物(S-乙基，S-叔丁基，取代的S-苯基)；亞磺?；苌?S-磺酸酯，S-亞磺?；虼妓狨?，S-3-硝基-2-吡啶亞磺?；蚧?；對(duì)二硫醇，二硫代縮醛和縮酮的保護(hù)(S,S’-亞甲基，S,S’-異亞丙基和S,S’亞芐基，S,S’-對(duì)甲氧基亞芐基)；硫化物的保護(hù)(S-甲基锍鹽，S-芐基-和S-4-甲氧基芐基锍鹽，S-1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基)锍鹽)；S-P衍生物(S-(二甲基膦基)硫?；?thioyl),S-(二苯基膦基)硫?；?；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3。通常，R21是Cl,F或R20，更典型的是R20，尤其是H。
各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W.
一般，R22是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,=O,=S,=N(R20)或=N(R7).更典型地，R22是F,Cl,Br,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-C(O)OR20,-C(O)OR8,或=O.尤為典型的R22是F,Cl,Br,-CN,N3,-NO2,-OR20,-N(R20)2,-C(O)OR20或=O.特別典型的R22是F,Cl,Br,-CN,-OH,-N(H)2-C(O)OR20或=O.
各R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基。典型的R23是有1-8個(gè)碳原子的烷基，有2-8個(gè)碳原子的烯基或有2-8個(gè)碳原子的炔基。更典型地，R23是有1-6個(gè)碳原子的烷基，有2-6個(gè)碳原子的烯基或有2-6個(gè)碳原子的炔基。特別典型的R23是R25。各R24分別是R23，其中各R23被0-3個(gè)R22取代。各種典型的R23和R22是典型的R24。更典型的R24是由0,1,2或3個(gè)R22取代的基團(tuán)。
R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任何一個(gè)是被0-3個(gè)R22取代的基團(tuán)。典型的R24a是有1-8個(gè)碳原子的亞烷基，有2-8個(gè)碳原子的亞烯基或有2-8個(gè)碳原子的亞炔基。更典型地，R24a是有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，有2-6個(gè)碳原子的亞烯基或有2-6個(gè)碳原子的亞炔基。特別典型的R24a是-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-或-C(H)(CH3)-。
各R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基。典型的R28是有1-8個(gè)碳原子的烷基，有2-8個(gè)碳原子的烯基或有2-8個(gè)碳原子的炔基。更典型地，R28是有1-6個(gè)碳原子的烷基，有2-6個(gè)碳原子的烯基或有2-6個(gè)碳原子的炔基。特別典型的R28是R25。
各R29分別是R22或R28，其中各R28被0-3個(gè)R22取代。各種典型的R28和R22是典型的R29。更典型的R29是由0,1,2或3個(gè)R22取代的基團(tuán)。
各R30分別是H,R24,W或-R24aW。
R4是-C(R30)3，條件是整個(gè)R4含有0-1個(gè)由0-3個(gè)R29(R29如上所述)取代的W(W如上所述)；另外，其1-12個(gè)碳原子由0-3個(gè)R22(R22如上所述)取代。R4的實(shí)例作為U1方案列于上述“相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)述”中。
一般，一個(gè)R30是H。更典型地，一個(gè)R30是H，其余的兩個(gè)R30分別是R24,W或-R24aW。尤為典型的是，一個(gè)R30是H，一個(gè)R30是R24，剩下的R30分別是R24,W或-R24aW。
在R4的一個(gè)實(shí)例中，一個(gè)R30是H，一個(gè)R30是R25，剩下的R30是R24,W或-R24aW。一般，一個(gè)R30是H，其余的兩個(gè)R30分別是R25。在R4的另一個(gè)實(shí)例中，一個(gè)R30是H，一個(gè)R30是-R24aW，一個(gè)R30是R24,W或-R24aW。一般，一個(gè)R30是H，一個(gè)R30是-R24aW，一個(gè)R30是R24。在另一實(shí)例中，一個(gè)R30是H，其余的兩個(gè)R30是有1-6個(gè)碳原子的烷基。
在另一實(shí)例中，R4是
或
其中R26是H,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-OCH3,-OAc(-O-C(O)CH3),-OH,-NH2或-SH，尤其是H,-CH3或-CH2CH3。
一般來說，各R4(整個(gè))含有0-3個(gè)W，各W分別被0-3個(gè)R29取代；另外，各R4(整個(gè))含有1-12個(gè)碳原子，其中各碳原子分別被0-3個(gè)R22取代。更典型地，各R4含有0,1或2個(gè)這種W基團(tuán)，特別是含有0或1個(gè)這種W基團(tuán)。
在另一實(shí)例中，R4的各R30(整個(gè))不是吸電子去防止化合物11形成的。Lowry,T.H.和Richardson,K.S.,《有機(jī)化學(xué)機(jī)理和理論》(Mechanism and Theory in Organic Chemistry)(Harper&Row,1976)的第2.2節(jié)，60-71頁，及March,J.，《高等有機(jī)化學(xué)》(McGraw-Hill,1977)的第9章“定量處理結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)性的作用”(Quantitative Treatments of the Effect of Structure on Reactivity),251-259頁，中詳細(xì)論述了取代基的吸電子性質(zhì)。在另一實(shí)例中，R4的各R30(整個(gè))有小于1的Hammett σpara值，一般小于0.75，更典型地，小于0.5。在另一實(shí)例中，R4的各R30(整個(gè))有-1.0-1.0的Hammettσpara值，一般為-0.75-0.75，更典型的是-0.5-0.5。
本方法實(shí)施中包括下式化合物與Lewis酸試劑反應(yīng)，
其中R31是縮酮或縮醛。典型的R31是-C(R30)2，其中R30如上所述。
一般是將化合物10與現(xiàn)有技術(shù)中常用的Lewis酸催化劑反應(yīng)，如BF3·Et2O,TiCl3,TMSOTf,Sml2(THF)2,LiClO4,Mg(ClO4)2,Ln(OTf)3(其中Ln=Yb,Gd,Nd),Ti(Oi-Pr)4,AlCl3,AlBr3,BeCl2,CdCl2,ZnCl2,BF3,BCl3,BBr3,GaCl3,GaBr3,TiCl4,TiBr4,ZrCl4,SnCl4,SnBr4,SbCl5,SbCl3,BiCl3,FeCl3,UCl4,ScCl3,YCl3,LaCl3,CeCl3,PrCl3,NdCl3,SmCl3,EuCl3,GdCl3,TbCl3,LuCl3,DyCl3,HoCl3,ErCl3,TrnCl3,YbCl3,ZnI2,Al(OPri)3,Al(acac)3,ZnBr2,或SnCl4.可以任選用還原劑處理化合物10。典型的還原劑是B(R30)3形式的還原劑，如BH3。任選B(R30)3形式的還原劑與常用溶劑如乙醚和二甲硫醚復(fù)合。多種甲硼烷還原劑都是已知的，因此在此不再贅述。例如，Brown,H.C.在《有機(jī)化學(xué)中的甲硼烷》，(Cornell Univ.Press,Ithaca,N.Y.,1972)(Brown)提供了大量實(shí)例，例如，在第4部分“選擇性還原反應(yīng)”，209-251頁，第5部分“硼氫化反應(yīng)”，255-297頁，及第6部分“有機(jī)硼烷”，301-446頁中可以查到。典型的方案是在非質(zhì)子溶劑中用Lewis酸處理化合物10。更典型地，在非質(zhì)子溶劑中用Lewis酸和還原劑處理化合物10。
在典型方案中，冷卻化合物10的二氯甲烷溶液，并用甲硼烷-甲硫醚復(fù)合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯處理。緩緩加入10％碳酸氫鈉水溶液。將混合物溫至室溫并攪拌。過濾有機(jī)相并真空濃縮，得到化合物11。本方案的詳細(xì)描述由下面實(shí)施例6提供。
在本方案另一個(gè)例舉的方法中，化合物11是下式化合物。
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物的方法，
其中，R2,R4,R7,R20和R21定義如上。
該方法的實(shí)施包括將下式化合物與還原劑反應(yīng)。
化合物30的疊氮化物被還原，形成化合物31。
該方法一般包括用還原劑處理化合物30，形成化合物31。更典型地，該方法包括用氫氣和催化劑(如鈀炭或Lindlar催化劑)或還原劑(一般是三取代的膦，如三烷基(P(R25)3)或三芳基膦(PW3，如三苯膦))處理化合物30。尤為典型的是，該方法包括用三苯膦和堿處理化合物30，形成化合物31。
一般將化合物30溶解于適當(dāng)?shù)臉O性非質(zhì)子溶劑如無水乙腈中。然后，將在適當(dāng)溶劑如無水四氫呋喃或溶劑混合物中的無水三苯膦滴加進(jìn)去。加熱所得混合物至回流，然后真空濃縮得到化合物5。該方案的詳細(xì)實(shí)例由下面實(shí)施例9提供。
在本方法另一方案中，化合物31是下式化合物。
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物的方法，
其中，R2,R4,R5,R20和R21定義如上。
Y1是一-，二-或未取代的氨基。一般Y1是式-N(R30)2基團(tuán)，鄰苯二甲酰亞酰胺，或是含氮雜環(huán)(其定義見W中的定義)。更典型地，Y1是鄰苯二甲酰亞酰胺，尤其是鄰苯二甲酰亞酰胺鹽。
該方法的實(shí)施包括將下式化合物與胺試劑反應(yīng)。
一般，該胺試劑是式HY1或HY1的鹽，例如，僅作為舉例而不限于，NH3(McManns等人，“Bull Soc.Chim.France”850(1947))，一般的HY1(Moussevon,M.等人，“Synth.Commun.”3:177(1973))或鄰苯二甲酰亞酰胺(Gabriel等人，“Bar.”20:2224(1887)或Gibson等人，“Angew.Chem.Int.”7:919-930(1968))。
該方法包括用胺試劑處理化合物40，生成化合物32。更典型地，在適當(dāng)極性質(zhì)子溶劑(如CH3CN,DMF或THF)中用胺試劑處理化合物40。任意地用胺試劑和堿處理化合物40。該方法實(shí)施方案的詳細(xì)說明可在《高等有機(jī)化學(xué)》，第4版，425-427頁中查到。
在本方法另一方案中，化合物41是下式化合物。
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物的方法，
其中，R2,R4,R20,R21和Y1定義如上。
該方法的實(shí)施包括將下式化合物與氧化劑反應(yīng)。
各種適當(dāng)?shù)难趸瘎┦潜绢I(lǐng)域常用的，因此在此不再贅述。例如，在House,H.O.,《現(xiàn)代合成反應(yīng)》，第2版，第5章，259-273頁，中論述了醇的選擇性氧化反應(yīng)。該試劑通常是Cro3,Na2Cr2o7,KMno4,PDC和PCC。該方法實(shí)施方案的詳細(xì)描述可在以下文獻(xiàn)中查到Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,604-614頁；Corey等人，《四面體通訊》，31:2647-50(1975)；Ley等人，《普通化學(xué)》(Chem.Common),1625(1987)；Sweon等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》，43:2480-2(1978)；及Martin等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》，48:4155-56(1983)。溶劑一般包括惰性極性溶劑(例如，CH2Cl2，甲苯或CH3CN)。
在本方法另一方案中，化合物51是下式化合物。
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物的方法，
其中，R2,R4,R20,R21和Y1定義如上。
該方法的實(shí)施包括將下式化合物與堿反應(yīng)。
一般來說，該堿是受阻胺或受阻醇鹽，或二者的鹽。更典型地，該堿是式NaOR25,KOR25或NR253，尤其是DBN,DBU或二異丙基乙胺。
在本方法另一方案中，化合物61是下式化合物。
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物的方法，
其中，R2,R4,R7,R20,R21和Y1定義如上。
該方法的實(shí)施包括將下式化合物與還原性胺化反應(yīng)試劑反應(yīng)。
該方法實(shí)施方案的詳述和參考文獻(xiàn)可以在Larock的上述文章的421-425頁中查到。另一個(gè)典型論述(NaCNBH3方法)見Borch，《美國有機(jī)化學(xué)雜志》，93:2897-2904(1971)。
路線1和2表示本發(fā)明實(shí)施方案。路線1和2過程的詳細(xì)描述由下面實(shí)施例提供。
本發(fā)明其它各方法的實(shí)施方案包括路線1和2的過程AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI,AJ或AK中的任何一個(gè)或其順序組合。本文所說“順序組合”指多于一個(gè)過程，各過程按上列順序一個(gè)接一個(gè)地執(zhí)行。在實(shí)現(xiàn)上述各過程任何一個(gè)之前，可任選采取分開，分離或純化步驟。
本發(fā)明其它各方法的實(shí)施方案包括實(shí)施例1-13的方法中的任何一個(gè)或其順序組合。路線1
路線2
路線3表示神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑206(R=H2)的合成，通過變換氮親核性(March,《高等有機(jī)化學(xué)》，第4版，425-427頁)打開環(huán)氧化物201。疊氮醇(azidoalcohol)202經(jīng)氧化反應(yīng)得到酮203(Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,604-61 4頁)，其中，β-直立NR基團(tuán)異構(gòu)化成α-平伏構(gòu)型204。酮204經(jīng)還原性胺化反應(yīng)(Larock，上述文獻(xiàn)，421-425頁)后得到β-平伏構(gòu)型胺205。將其乙?；蟮玫交衔?06。R部分裂解(Greene,《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，218-287頁)后得到神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑206(R=H2)。
本發(fā)明其它各方法的實(shí)施方案包括路線3的過程AL,AM,AN,AO或AP中的任何一個(gè)或其順序組合。路線3
對(duì)上述各路線的修改將導(dǎo)致上面列舉的各具體產(chǎn)物的多種類似物的產(chǎn)生。上面描述適當(dāng)有機(jī)合成方法的引證文獻(xiàn)同樣適用于這種修改。
對(duì)于上面列舉的各路線，從其它物質(zhì)和/或從起始原料中分離反應(yīng)產(chǎn)物是其優(yōu)勢(shì)。利用本領(lǐng)域常用技術(shù)可以按所要的均勻度分離和/或純化(以后均稱分離)各步驟或一系列步驟后所得的產(chǎn)物。一般，這種分離包括多相萃取，從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，蒸餾，升華或色譜。色譜可以包括任何幾種方法，例如，大小排阻色譜法或離子交換色譜，高、中或低壓液相色譜，小規(guī)模和制備性薄層或厚層色譜，以及小規(guī)模薄層色譜和快速色譜技術(shù)。
另一類分離方法包括用試劑處理混合物，這些試劑可以選擇性地結(jié)合所要產(chǎn)物，或者能夠分離出所要產(chǎn)物，而不與原料反應(yīng)，或不與產(chǎn)物反應(yīng)等等。這種試劑包括被動(dòng)吸附劑或主動(dòng)吸附劑，如活性炭，分子篩離子交換介質(zhì)等?；蛘撸趬A性原料情況下試劑是酸，而在酸性材料情況下試劑是堿，結(jié)合性試劑如抗體，結(jié)合蛋白質(zhì)，選擇性螯合劑如冠醚，液體/液體離子交換反應(yīng)試劑(LIX)等等。
適當(dāng)分離方法的選取取決于所涉及原料的性質(zhì)。例如，沸點(diǎn)，蒸餾和升華時(shí)的分子量，色譜分離時(shí)極性官能團(tuán)存在與否，多相萃取時(shí)原料在酸性或堿性介質(zhì)中的穩(wěn)定性，等等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員運(yùn)用這些技術(shù)幾乎都可以實(shí)現(xiàn)所要求的分離。立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物以所有非對(duì)稱原子的光學(xué)異構(gòu)體被富集或拆分。例如，圖中出現(xiàn)的手性中心被作為手性異構(gòu)體或外消旋混合物。外消旋混合物和非對(duì)映體混合物，以及分離或合成的單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，基本上游離的其對(duì)映體或非對(duì)映體對(duì)均屬于本發(fā)明范圍。下面列舉的方法中的一個(gè)或多個(gè)被用來制備本文中的對(duì)映體富集的或純的異構(gòu)體。這些方法以它們大致的優(yōu)先順序排列，即，有一種排列順序是從手性前體進(jìn)行立體有擇合成，然后進(jìn)行色譜拆分，最后是自然結(jié)晶。
立體有擇合成在實(shí)施例中描述。這類方法一般是手性原料可得到和選擇的反應(yīng)步驟不會(huì)導(dǎo)致在手性部位出現(xiàn)不需要的外消旋化反應(yīng)。立體有擇合成的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它不會(huì)產(chǎn)生不需要的最后必須從終產(chǎn)物中除去的對(duì)映體，因?yàn)槟菢訒?huì)降低整個(gè)合成的產(chǎn)率?？傊?，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，應(yīng)該用什么樣的起始原料和反應(yīng)條件通過立體有擇合成獲得所要的對(duì)映體富集的或純的異構(gòu)體。如果在認(rèn)為是立體有擇的方法中發(fā)生不希望的外消旋反應(yīng)，人們只需使用下列分離方法之一就可獲得所要產(chǎn)物。
如果不能根據(jù)合理的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)地設(shè)計(jì)或決定適當(dāng)?shù)牧Ⅲw有擇合成，本領(lǐng)域技術(shù)人員可轉(zhuǎn)用其它方法。一種通用方法是在手性色譜樹脂上進(jìn)行對(duì)映體的色譜拆分。這些樹脂被裝在柱中，這些柱通常被稱作Pirkle柱并且是可以買到的。柱中裝有手性固定相。外消旋體被放在溶液中并一起被倒在柱上，隨后用HPLC分離。例如，見《色譜學(xué)會(huì)會(huì)刊--手性分離的國際研討會(huì)》(ProceedingsChromatographic Society-International Symposium on ChiralSeperations),1987年9月3-4日。能夠用來篩選最佳分離技術(shù)的手性柱的實(shí)例包括 DiacelChriacel OD,Regis Pirkle Covalent Dphenylglycine,Regis Pirkle Type 1A,Astec CyclobondⅡ,Astec CyclobondⅢ,Serva Chiral D-DL=Daltosil 100,Bakerbond DNBLeu,Sumipax OA-1000,Merck Cellulose Triacetatecolumn,Astec Cyclobond I-Beta,或Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanine.并非所有這些柱對(duì)每種外消旋混合物都有效。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員都明白，一定數(shù)量的途徑篩選可用來識(shí)別最有效的固定相。如果使用這些柱，用本發(fā)明化合物的實(shí)施方案是最理想的，這樣，不用將電荷中性化，例如，酸性官能團(tuán)如羧基不用被酯化或酰胺化。
另一種方法要求用手性輔助劑將混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體，然后通過常規(guī)柱色譜分離軛合物。這是非常合適的方法，特別是當(dāng)方案實(shí)施中包括游離的羧基，氨基或羥基時(shí)，因?yàn)檫@些基團(tuán)會(huì)形成鹽或與手性輔助劑形成共價(jià)鍵。手性純的氨基酸，有機(jī)酸或有機(jī)磺酸都值得考察，看能否作為手性輔助劑，所有這些都是本領(lǐng)域已知的。與這些輔助劑可形成鹽，或它們可以共價(jià)結(jié)合(但可逆)于官能團(tuán)。例如，純D或L氨基酸可被用來酰胺化本發(fā)明實(shí)施方案中的羧基，然后經(jīng)色譜分離。
酶的拆分反應(yīng)是另一種非常有價(jià)值的方法。在這種方法中，第一步先在外消旋混合物中制備對(duì)映體的共價(jià)衍生物，通常是低級(jí)烷基酯(例如，羧基)，然后將該衍生物進(jìn)行酶的裂解，通常是水解。要想使這種方法成功，必須選擇能夠立體有擇裂解的酶，這常常需要常規(guī)性地篩選幾種酶。如果酯被裂解，則人們可以選擇一組酯酶，磷酸酶和脂酶，并確定它們對(duì)上述衍生物的活性。酯酶通常從肝臟，胰臟或其他動(dòng)物器官中得到，包括豬肝臟酯酶。
如果對(duì)映體混合物從溶液或礫巖的熔融物中分離，即對(duì)映體純的晶體的混合物，則這些晶體可用機(jī)械方法分離，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)映體富集的制品。但是，對(duì)于大規(guī)模制備這種方法是不實(shí)際的，而且，對(duì)于真正的外消旋化合物毫無價(jià)值。
非對(duì)稱合成是實(shí)現(xiàn)對(duì)映體富集的另一技術(shù)。例如，手性保護(hù)基與要保護(hù)的基團(tuán)反應(yīng)并使反應(yīng)混合物達(dá)到平衡。如果該反應(yīng)是對(duì)映體有擇反應(yīng)，則對(duì)映體產(chǎn)物將很豐富。
關(guān)于進(jìn)行對(duì)映體混合物分離進(jìn)一步的指導(dǎo)可在下面例舉(但不僅限于此)的文獻(xiàn)中查到《對(duì)映體，外消旋體和拆分》(Enantiomers,Racemates,and resolutions),Jean Jacques,Andre Collet,and SamuelH.Wilen(Krieger Publishing Company,Malaber,FL,1 991,ISBN 0-89464-618-4)。特別是第2部分，“對(duì)映體混合物的拆分”，217-435頁；更具體地，第4章，“直接結(jié)晶進(jìn)行拆分”，217-251頁，第5章，“非對(duì)映體的形成和分離”，251-369頁，第6章，“結(jié)晶引起的非對(duì)稱轉(zhuǎn)變”，369-378頁，及第7章，“拆分的經(jīng)驗(yàn)和工藝”，378-435頁；更為具體的是，第5.1.4節(jié)，“醇的拆分，醇轉(zhuǎn)變成鹽形成的衍生物”，263-266頁，第5.2.3節(jié)，“醇，硫醇和酚類的共價(jià)衍生物”，332-335頁，第5.1.1節(jié)，“酸的拆分”，257-259頁，第5.1.2節(jié)，“堿的拆分”，259-260頁，第5.1.3節(jié)，“氨基酸的拆分”，261-263頁，第5.2.1節(jié)，“酸的共價(jià)衍生物”，329頁，第5.2.2節(jié)，“胺的共價(jià)衍生物”，330-331頁，第5.2.4節(jié)，“醛，酮和亞砜的共價(jià)衍生物”，335-339頁，及第5.2.7節(jié)，“共價(jià)非對(duì)映體的色譜行為”，348-354頁。摘錄這些供本領(lǐng)域技術(shù)人員參考。鹽和水合物本發(fā)明組合物任意含有一些化合物的鹽，例如，Na+,Li+,K+,Ca++和Mg++。這些鹽還包括適當(dāng)?shù)年栯x子如堿金屬和堿土金屬離子或銨和季銨基離子與酸性陰離子部分結(jié)合形成的鹽。如果需要水溶性鹽，優(yōu)選單價(jià)鹽。
一般通過金屬氧化物與本發(fā)明化合物反應(yīng)制成金屬鹽。以這種方法制成的金屬鹽的實(shí)例是含有Li+,Na+和K+的鹽。少數(shù)水溶性鹽可以通過添加適當(dāng)金屬化合物從易溶鹽中沉淀出來。
另外，也可以通過將某些有機(jī)酸和無機(jī)酸，如HCl,HBr,H2SO4,H3PO4，或有機(jī)磺酸加到堿性中心(一般是胺)中形成鹽。最后，應(yīng)該理解，這些組合物所含的是未離子化的以及兩性離子形式的本發(fā)明化合物，它與化學(xué)計(jì)量的水結(jié)合形成水合物。
本發(fā)明還包括母體化合物與一種或多種氨基酸形成的鹽。任何上述氨基酸都是合適的，尤其是在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的天然氨基酸，盡管氨基酸一般都帶有一個(gè)與堿性或酸性基團(tuán)形成的側(cè)鏈，如賴氨酸，精氨酸或谷氨酸，或與中性基團(tuán)形成的側(cè)鏈，甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，丙氨酸，異亮氨酸或亮氨酸。本發(fā)明化合物的其它用途本發(fā)明化合物是多官能團(tuán)化合物。因此，它們代表了用于聚合物合成的唯一一類單體。舉例來說，但不限于此，由本發(fā)明化合物制成的聚合物包括聚酰胺，聚酯和混合的聚酯-聚酰胺。
本發(fā)明化合物被用作單體，這樣可以利用有唯一懸掛官能團(tuán)的聚合物。本發(fā)明化合物還與不屬于本發(fā)明范圍的單體形成有用的共聚單體。在分子篩(聚酰胺)，紡織品，纖維，膜，成形物品等的制備中，本發(fā)明化合物的聚合物將被用作陽離子交換劑(聚酯或聚酰胺)?？捎萌魏纬Ｒ?guī)方法制備聚合物，例如，通過本發(fā)明化合物的-OH或-NH2基團(tuán)與二酸共聚單體的交聯(lián)。這些由本發(fā)明化合物得到的聚合物的制備方法本身是常規(guī)的。
本發(fā)明化合物還被用作唯一一類多官能團(tuán)表面活性劑。尤其是當(dāng)R4或R2不含有親水取代基且是，例如，烷基時(shí)，本化合物有雙功能表面活性劑性能。因此，它們具有表面活性劑，表面涂覆，改進(jìn)的乳化性，改進(jìn)的流變性和潤濕表面的性能。
由于多功能團(tuán)化合物有選定的幾何形狀，同時(shí)帶有極性和非極性部分，因此，本發(fā)明化合物被用作唯一一類相轉(zhuǎn)移劑。舉例來說，但不限于此，本發(fā)明化合物是用于相轉(zhuǎn)移催化和液/液離子萃取(LIX)。
本發(fā)明化合物任意含有非對(duì)稱碳原子。因此，它們是用于其它光學(xué)活性材料合成或拆分的唯一一類手性輔助劑。例如，羧酸的外消旋混合物可以被拆分成它的對(duì)映體部分，步驟是1)與含有-OH或-NH2基團(tuán)的本發(fā)明化合物形成非對(duì)映體酯或酰胺的混合物；2)分離非對(duì)映體；及3)水解酯結(jié)構(gòu)。而且，如果任意用活性酸代替外消旋起始原料，這種方法可以被用來拆分本發(fā)明化合物本身。
本發(fā)明化合物在制備親和力吸收基質(zhì)，用于加工控制中的代謝酶，或免疫測(cè)定試劑中用作連接劑或間隔劑。本化合物含有多重官能團(tuán)，這種官能團(tuán)適合作為交聯(lián)所要物質(zhì)的部位。例如，它常常被用來連接親和劑，如激素，肽，抗體，藥物等不溶底物。這些不溶性的試劑以已知的方式被用來吸收結(jié)合對(duì)象，為的是從制造的制劑，診斷樣品和其它不純的混合物中得到親和劑。類似地，代謝酶被用來進(jìn)行催化轉(zhuǎn)換，酶可以輕易地被回收。在制備診斷劑時(shí)雙官能團(tuán)化合物通常被用來連接分析劑(analyte)以檢測(cè)基團(tuán)。
本發(fā)明化合物中的許多官能團(tuán)適用于交聯(lián)，例如，-OH或-NH2基團(tuán)。如果需要，要對(duì)反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)，同時(shí)配置交聯(lián)劑以防止本發(fā)明雙官能團(tuán)化合物聚合。總之，本化合物的應(yīng)用是通過羥基或氨基將它們與第一連接對(duì)象的羧酸或磷酸基團(tuán)連接，然后，通過另一個(gè)-OH或-NH2基團(tuán)共價(jià)鍵連到其它結(jié)合對(duì)象上。例如，第一連接對(duì)象如甾族激素與本發(fā)明化合物的-NH2基團(tuán)反應(yīng)后構(gòu)成酰胺鍵，然后，該軛合物通過羥基與溴化氰活化的Sepaharose交聯(lián)，得到代謝的甾族產(chǎn)物。關(guān)于共軛反應(yīng)的其它化學(xué)知識(shí)是已知的，例如，見Maggio,“酶-免疫測(cè)定”(CRC,1988,71-135頁)及其參考文獻(xiàn)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全公開了并詳細(xì)描述了如何制備本發(fā)明化合物和組合物，但并不對(duì)發(fā)明者關(guān)于其發(fā)明的范圍予以限制。我們已經(jīng)盡力保證所用數(shù)字(如數(shù)量，溫度等)的準(zhǔn)確，但應(yīng)該考慮到有實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有說明，文中的“份”指重量，溫度用攝氏度表示，壓力是或接近大氣壓。實(shí)施例實(shí)施例1內(nèi)酯100將奎尼酸(20kg,104mol；[α]D-43.7°(c=1.12，水)；“Merck Index 11th ed.”,8071:[α]D-42°--44°(水))，2,2-二甲氧基丙烷(38.0kg,365mol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.200kg,1.05mol)的丙酮(80kg)溶液加熱回流2小時(shí)。加入21％乙醇鈉的乙醇(0.340kg,1.05mol)溶液淬滅反應(yīng)，然后真空蒸餾掉大部分溶劑。剩余物在乙酸乙酯(108kg)和水(30kg)之間分配。水相用乙酸乙酯(13kg)反向萃取，合并的有機(jī)相用5％碳酸氫鈉(14kg)水溶液洗滌。真空蒸餾掉大部分乙酸乙酯，留下淺黃色固體殘余物內(nèi)酯100，它被直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例2羥基酯101用20％乙醇鈉的乙醇(0.340kg,1.05mol)溶液處理粗內(nèi)酯100(得自104mol.(-)-奎尼酸)的無水乙醇(70kg)溶液。在室溫2小時(shí)后加入乙酸(0.072kg,1.2mol)，并真空蒸餾掉溶劑。加入乙酸乙酯(36kg)并繼續(xù)蒸餾至基本干，所得褐色固體殘余物含有約5∶1的羥基酯101∶內(nèi)酯100混合物。將其溶解于回流的乙酸乙酯(9kg)并加入己烷(9kg)。冷卻，過濾收集形成的白色晶狀固體，得到約6.5∶1的羥基酯101∶內(nèi)酯100混合物(19.0kg,70％產(chǎn)率)。實(shí)施例3甲磺酰基的酯102將約6.5∶1的羥基酯101∶內(nèi)酯100混合物(18.7kg，約72mol)的二氯甲烷(77kg)溶液冷卻至0-10℃，并用甲磺酰氯(8.23kg,71.8mol)處理，然后緩慢加入三乙胺(10.1kg,100mol)。再加入一批甲磺酰氯(0.84kg,7.3mol)。1小時(shí)后加水(10kg)和3％鹽酸(11kg)。分離各相，有機(jī)相用水(9kg)洗滌，然后真空蒸餾，剩下含有約6.5∶1的甲磺酰基酯102∶甲磺?；鶅?nèi)酯103混合物的半固體殘余物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(11kg)，并在-10--20℃冷卻2小時(shí)。濾出結(jié)晶的甲磺?；鶅?nèi)酯103并用冷乙酸乙酯(11kg)洗滌。濃縮濾液，得到甲磺?；?02為橙色樹脂(20.5kg,84.3％產(chǎn)率)。實(shí)施例4
甲磺?；s酮(acetonide)104將甲磺?；?10.3kg,30.4mol)和吡啶(10.4kg,183mol)的二氯甲烷(63kg)溶液冷卻至-20--30℃，并分批用磺酰氯(6.22kg,46mol)處理。放熱反應(yīng)減弱后用乙醇(2.4kg)淬滅所得漿液。暖至0℃，依次用16％硫酸(35kg)，水(15kg)和5％碳酸氫鈉水溶液(1kg)洗滌。真空濃縮含104∶105∶106約為4∶1∶1的混合物的有機(jī)相，并加入乙酸乙酯(14kg)。通過用吡咯烷(2.27kg,31.9mol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.0704kg,0.061mol)的乙酸乙酯溶液在室溫處理5小時(shí)有選擇地除去烯丙基甲磺酸酯，然后用16％硫酸(48kg)洗滌。用硅膠板(11kg)過濾有機(jī)相，并用乙酸乙酯(42kg)洗脫。真空濃縮濾液，得到104∶106約為4∶1的混合物構(gòu)成的粘稠橙色油。將剩余物溶解于回流的乙酸乙酯(5.3kg)，加入己烷(5.3kg)。冷卻后濾出結(jié)晶的甲磺?；s酮104，用14％乙酸乙酯的己烷(2.1kg)洗滌。真空干燥后得到甲磺?；s酮104為淺黃色針狀物(4.28kg,43.4％產(chǎn)率)，mp102-3℃。實(shí)施例5戊基縮酮107將丙縮酮104(8.9kg,27.8mol),3-戊酮(24kg,279mol)和70％過氯酸(0.056kg,0.39mol)溶液攪拌18小時(shí)。室溫蒸餾掉揮發(fā)物，然后隨著蒸餾的進(jìn)程逐漸加入新的3-戊酮(30kg,348mol)。過濾反應(yīng)混合物，加入甲苯(18kg)，所得溶液依次用6％碳酸氫鈉水溶液(19kg)，水(18kkg)和鹽水(24kg)洗滌。真空濃縮有機(jī)相，隨著蒸餾的進(jìn)程逐漸加入甲苯(28kg)。當(dāng)不再產(chǎn)生蒸餾時(shí)，剩下的橙色油中含有戊基縮酮(9.7kg,100％產(chǎn)率)和甲苯(約2kg)。實(shí)施例6戊醚108將縮酮107(8.6kg,25mol)的二氯甲烷(90kg)冷卻至-20--30℃，并用甲硼烷-甲基硫醚復(fù)合物(2.1kg,27.5mol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.2kg,32.5mol)處理。1小時(shí)后慢慢加入10％碳酸氫鈉水溶液(40kg)。將混合物暖至室溫并攪拌12小時(shí)。過濾有機(jī)相并真空濃縮，得到約8∶1的108∶109混合物為灰色蠟狀固體(7.8kg,90％產(chǎn)率)。實(shí)施例7環(huán)氧化物110將約8∶1的異構(gòu)體戊醚108∶109混合物(7.8kg,22.3mol)的乙醇(26kg)用碳酸氫鉀(3.52kg,35mol)的水(22kg)溶液處理。在55-65℃加熱2小時(shí)后冷卻溶液，并用己烷(31kg，然后22kg)萃取兩次。不反應(yīng)的109留在乙醇水溶液中。過濾合并的己烷萃取液并真空濃縮，得到環(huán)氧化物110為絮凝的白色晶狀固體(3.8kg,60％產(chǎn)率)，mp=54.6℃。實(shí)施例8羥基疊氮化物111將環(huán)氧化物110(548g,2.0mol)，疊氮化鈉(156g,2.4mol)和氯化銨(128.4g,2.4mol)的水(0.265L)和乙醇(1.065L)混合物在70-75℃加熱8小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液(0.42L的8％溶液)，然后真空蒸餾掉乙醇。水性殘余物用乙酸乙酯(1L)萃取，萃取液用水(0.5L)洗滌。水洗液用乙酸乙酯(0.5L)反向萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(0.5L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到約10∶1的異構(gòu)羥基疊氮化物111∶112的混合物(608g,102％產(chǎn)率)為深棕色油。實(shí)施例9氮丙啶113將約10∶1的羥基疊氮化物111∶112混合物(608g,2.0mol)與無水乙腈(3×0.3L)真空共蒸發(fā)三次，然后將剩余物溶解于無水乙腈(1L)。用2小時(shí)滴加無水三苯膦(483g,1.84mol)的無水四氫呋喃(0.1L)和無水乙腈(0.92L)溶液。將混合物加熱回流6小時(shí)，然后真空濃縮，得到氮丙啶113，三苯膦氧化物和痕量三苯膦組成的金色漿糊。用乙醚(0.35L)研磨此漿糊。過濾除去大部分不溶的三苯膦氧化物，用乙醚(1.5L)洗滌。真空濃縮濾液，得到深棕色油。將該油溶解于20％甲醇水溶液，用己烷(3×1L)萃取三次以除去三苯膦。用20％甲醇水溶液(0.5L)反向萃取己烷萃取液，真空濃縮合并的甲醇水溶液。剩余物與無水乙腈(2×0.5L)真空共蒸發(fā)兩次，得到由氮丙啶113(490g,96.8％產(chǎn)率)和三苯膦氧化物(約108g)組成的深棕色油，可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例10乙酰氨基疊氮化物115將氮丙啶113(490g,1.93mol)和三苯膦氧化物(約108g)混合物，疊氮化鈉(151g,2.33mol)和氯化銨(125g,2.33mol)的二甲基甲酰胺(1.3L)在80-85℃加熱5小時(shí)。加入碳酸氫鈉(32.8g,0.39mol)和水(0.66L)。用己烷(6×1L)萃取6次，從反應(yīng)混合物中分離出氨基疊氮化物114。將合并的己烷萃取液真空濃縮至整個(gè)體積約為4.5L，然后加入二氯甲烷(1.04L)。加入碳酸氫鈉水溶液(4.2L的8％溶液，3.88mol)，然后加入乙酸酐(198g,1.94mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后排掉水相。真空濃縮有機(jī)相至總重量為1.74kg,然后將其溶解于回流的乙酸乙酯(0.209L)。冷卻，過濾收集乙酰氨基疊氮化物115結(jié)晶。用15％冷乙酸乙酯的己烷(1L)洗滌后在室溫真空干燥，得到純115為米色晶體(361g,55％產(chǎn)率)，mp126-132℃。實(shí)施例11乙酰氨基胺116將疊氮化物115(549g,1.62mol)和Lindlar催化劑(50g)的混合物在無水乙醇(3.25L)中攪拌18小時(shí)，同時(shí)鼓入氫氣(1個(gè)大氣壓)。用Celite過濾并真空濃縮濾液，得到乙酰氨基胺116為泡沫，靜置后固化(496g,98％產(chǎn)率)。實(shí)施例12116的磷酸鹽將乙酰氨基胺116(5.02g,16.1mmol)的回流丙酮(75mL)溶液用85％磷酸(1.85g,16.1mmol)的無水乙醇(25mL)處理。立即著手進(jìn)行結(jié)晶，在0℃冷卻12小時(shí)后過濾收集沉淀，得到116·H3PO4為無色長針狀(4.94g,75％產(chǎn)率；[α]D-39.9°(c=1，水))，mp203-4℃。實(shí)施例13116的鹽酸鹽將乙酰氨基胺116(2.8g,8.96mmol)的無水乙醇(9mL)溶液用2.08M鹽酸的乙醇(8.6mL,17.9mmol)處理。真空蒸發(fā)除去大部分乙醇，剩下的油狀物與乙酸乙酯(20mL)一起攪拌直到形成固體。在攪拌的混合物中慢慢加入己烷(20mL)。在室溫1小時(shí)后過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到116·HCl為米色固體(2.54g,81％產(chǎn)率；[α]D-43°(c=0.4，水))，mp206℃。以上引證所有文獻(xiàn)和專利的具體部分的所有內(nèi)容在此全部作為參考。在上述引證的著作中具體引證的章節(jié)或頁段都有特定的參考意義。
無論本文所述化合物是否被一個(gè)以上同名基團(tuán)取代，例如(但不限于)，“R7”,“R8”,“R9”,“R20”或“R22”，則應(yīng)該理解為每個(gè)基團(tuán)可以相同或不同，即，每個(gè)基團(tuán)是獨(dú)立選取的。以致于，短語“R22是”與短語“各R22分別是”同義。
至此，本文已經(jīng)非常詳細(xì)地描述了本發(fā)明，足以使本領(lǐng)域技術(shù)人員制造和使用下面權(quán)利要求書中主題。顯然，對(duì)下列權(quán)利要求的方法和組合物某些修改也屬于本發(fā)明范圍和精神。
權(quán)利要求
1．制備下式化合物的方法，
其中R1是環(huán)狀羥基保護(hù)基；R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；及各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；該方法包括下式化合物與脫水劑反應(yīng)。
2．權(quán)利要求1的方法，還包括用貴金屬復(fù)合物進(jìn)行處理以分離化合物5。
3．權(quán)利要求1的方法，其中化合物5是下式化合物。
4．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分剮是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；該方法包括下式化合物與Lewis酸試劑反應(yīng)，
其中，R31是縮酮或縮醛；條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
5．權(quán)利要求4的方法，還包括用還原劑處理化合物10。
6．權(quán)利要求4的方法，其中化合物11是下式化合物。
7．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分別是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；該方法包括下式化合物與還原劑反應(yīng)，
條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
8．權(quán)利要求7的方法，其中，還原劑是三取代膦還原劑。
9．權(quán)利要求7的方法，其中化合物31是下式化合物。
10．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分別是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；Y1是一-，二-或未取代的氨基；該方法包括下式化合物與胺試劑反應(yīng)，
條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
11．權(quán)利要求10的方法，其中胺試劑是鄰苯二甲酰亞胺試劑。
12．權(quán)利要求10的方法，其中化合物41是下式化合物。
13．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分別是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；Y1是一-，二-或未取代的氨基；該方法包括下式化合物與氧化劑反應(yīng)，
條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
14．權(quán)利要求13的方法，其中化合物51是下式化合物。
15．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分別是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；Y1是一-，二-或未取代的氨基；該方法包括下式化合物與堿反應(yīng)，
條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
16．權(quán)利要求15的方法，其中化合物61是下式化合物。
17．制備下式化合物的方法，
其中R2是羧酸保護(hù)基；R3是羥基保護(hù)基；R4是-C(R30)3；R5是H或R3；R7是H或氨基保護(hù)基；R8是H或R2；R9是H或硫醇保護(hù)基；各R20分別是H或有1-12個(gè)碳原子的烷基；各R21分別是R20,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；各R22分別是F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR5,-OR20,-N(R20)2,-N(R20)(R7),-N(R7)2,-SR20,-SR9,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)OR20,-S(O)OR8,-S(O)2OR20,-S(O)2OR8,-C(O)OR20,-C(O)OR8,-OC(O)R20,-N(R20)(C(O)R20),-N(R7)(C(O)R20),-N(R20)(C(O)OR20),-N(R7)(C(O)OR20),-C(O)N(R20)2,-C(O)N(R7)(R20),-C(O)N(R7)2,-C(NR20)(N(R20)2),-C(N(R7))(N(R20)2),-C(N(R20))(N(R20)(R7)),-C(N(R7))(N(R20)(R7)),-C(N(R20))(N(R7)2),-C(N(R7))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2),-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7)),-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2),-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2),-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2),=O,=S,=N(R20),=N(R7)或W；R23分別是有1-11個(gè)碳原子的烷基，有2-11個(gè)碳原子的烯基或有2-11個(gè)碳原子的炔基；R24分別是R23，其中各R23分別被0-3個(gè)R22取代；R24a分別是有1-11個(gè)碳原子的亞烷基，有2-11個(gè)碳原子的亞烯基或有2-11個(gè)碳原子的亞炔基，亞烷基，亞烯基或亞炔基中任意一個(gè)被0-3個(gè)R22取代；R28分別是有1-12個(gè)碳原子的烷基，有2-12個(gè)碳原子的烯基或有2-12個(gè)碳原子的炔基；R29分別是R22或R28，其中各R28分別被0-3個(gè)R22取代；各R30分別是H,R24,W或-R24aW；及W是碳環(huán)或雜環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)中任意一個(gè)被0-3個(gè)R29取代；Y1是一-，二-或未取代的氨基；該方法包括下式化合物與還原性胺化劑反應(yīng)，
條件是，整個(gè)R4含有0-3個(gè)被0-3個(gè)R29取代的W，以及被0-3個(gè)R22取代的1-12個(gè)碳原子。
18．權(quán)利要求17的方法，其中化合物71是下式化合物。
19．一種根據(jù)路線1和2的方法AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI,AJ或AK中的任何一個(gè)或它們的順序結(jié)合的方法。
20．一種根據(jù)實(shí)施例1，實(shí)施例2，實(shí)施例3，實(shí)施例4，實(shí)施例5，實(shí)施例6，實(shí)施例7，實(shí)施例8，實(shí)施例9，實(shí)施例10，實(shí)施例11，實(shí)施例12或?qū)嵤├?3中所述的任何一個(gè)方法或它們的順序結(jié)合的方法。
21．一種根據(jù)路線3的方法AL,AM,AN,AO或AP中的任何一個(gè)或它們的順序結(jié)合的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的合成方法和組合物,尤其是制備如有式(Ⅰ)－(Ⅳ)結(jié)構(gòu)式表示的中間體的方法,式(Ⅰ)－(Ⅳ)化合物被用于神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的合成,并提供了用作中間體的組合物,該中間體被用于神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的合成。
文檔編號(hào)C07C227/08GK1230946SQ97198043
公開日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月23日
發(fā)明者K·M·肯特, C·U·金, L·R·麥吉, J·D·穆格爾, E·J·普里斯比, M·J·潑斯蒂奇, J·C·羅洛夫, D·E·凱利, M·A·威廉斯, L·張 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司