專利名稱：雙聯(lián)霉素與其衍生物的制備中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可期待具有作為抗癌劑的用途的如下式A的吡咯并吲哚衍生物雙聯(lián)霉素SA(Duocarmycin SA)與其衍生物的制備中間體及其制備方法。
可期待具有作為抗癌劑的用途的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體及其制備方法已有公開(kāi)〔例如《抗生素雜志》(J.Antibiotics)〕43卷，1037頁(yè)(1990年)、同一雜志44卷，1045頁(yè)(1991年)、特開(kāi)平2-177890號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平5-208979號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平7-53558號(hào)公報(bào)、《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)114卷，10056頁(yè)(1992年)、《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.)35卷，2573頁(yè)(1994年)、《化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)43卷，1064頁(yè)(1995年)。
上述已知的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備方法之中，通過(guò)發(fā)酵的制備方法生產(chǎn)效率低，通過(guò)化學(xué)合成制備光學(xué)活性體的制備方法或者需要多步驟，或者制備中間體難以光學(xué)分離，因此難以高效地制備光活的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物。
本發(fā)明的目的在于提供為高效制備可期待具有作為抗癌劑的用途的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體及其制備方法。
本發(fā)明人等提供了如下所示的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體吲哚衍生物和吡咯并吲哚衍生物，通式(1)
(其中R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基)；下述通式(2a)或(2b)
(其中R1、R2、R3和R4同上)和下述通式(3)
(其中R1、R2、R3和R4同上)。
另外本發(fā)明人等提供了如下通式(3)所示的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體吡咯并吲哚衍生物的制備方法，其特征在于是由下述通式(1)
(其中R1、R2、R3和R4同上)表示的吲哚衍生物氧化合環(huán)而得到的；
(其中R1、R2、R3和R4同上)；以及下述如下通式(3)所示的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體吡咯并吲哚衍生物的制備方法，其特征在于是由通式(2a)或(2b)
(其中R1、R2、R3和R4同上)表示的吲哚衍生物氧化合環(huán)而得到的，
(其中R1、R2、R3和R4同上)。
作為上述R1的氨基的保護(hù)基，可使用甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基和叔丁氧羰基等C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙氧羰基等鹵代烷氧羰基，芐氧羰基、4-甲基芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、二苯甲基羰基、二-(4-甲氧基苯基)甲氧羰基、三苯甲氧基羰基和芴基甲氧基羰基等取代或非取代的芳烷氧基。
作為R2的羥基的保護(hù)基，可使用甲?；?、乙?；⒓籽趸阴；⒈窖趸阴；托挛祯；菴1～C6直鏈或支鏈的取代或非取代低級(jí)烷?；?，苯甲?；?、甲苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、和4-苯基苯甲?；热〈蚍侨〈姆减；?，芐基、4-甲基芐基、3-氯芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、二苯甲基、二-(4-甲氧基苯基)甲基和三苯甲基等取代或非取代的芳甲基，三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
作為R3的羥基的保護(hù)基，可使用甲基和乙基等C1～C6直鏈或支鏈低級(jí)烷基，芐基、4-甲基芐基、3-氯芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、二苯甲基、二-(4-甲氧基苯基)甲基和三苯甲基等取代或非取代的芳甲基等。
作為R4表示的C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、可使用甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可按照以下步驟制備。
步驟1本步反應(yīng)是由通式(4)表示的化合物制備通式(1)表示的化合物的步驟。本步反應(yīng)可參考公知的方法(例如《四面體》(Tetrahedron),50卷，2793頁(yè)(1994年)等)進(jìn)行。步驟2本步反應(yīng)是通過(guò)將通式(1)表示的化合物氧化合環(huán)，制備通式(3)表示的化合物的步驟。本步反應(yīng)的氧化合環(huán)反應(yīng)中可單獨(dú)使用氯化鈀、醋酸鈀、三氟醋酸鈀、乙酰乙酸鈀等鈀鹽，氯化鎳、醋酸鎳等過(guò)渡金屬鹽，優(yōu)選是并用高錳酸鉀、二氧化錳、過(guò)氧化鎳、硫酸銅、氧化銀等氧化劑，在醋酸、丙酸、二氯乙酸、草酸、琥珀酸、戊二酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2,4-二硝基苯甲酸、甲苯磺酸等酸催化劑、氯化芐基三乙銨、碘化四丁銨等銨鹽的存在或非存在下進(jìn)行。作為反應(yīng)所用的溶劑，只要是與反應(yīng)無(wú)關(guān)的均可使用，反應(yīng)在20～150℃下可順利地進(jìn)行。步驟3本步反應(yīng)是由通式(4)表示的化合物制備通式(2a)或(2b)表示的化合物的步驟。本步反應(yīng)可參考公知的方法(例如《日本化學(xué)會(huì)通報(bào)》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，44卷，474頁(yè)(1971年)等)進(jìn)行。步驟4本步反應(yīng)是通過(guò)將通式(2a)或(2b)表示的化合物氧化合環(huán)，制備通式(3)表示的化合物的步驟。本步反應(yīng)的氧化合環(huán)反應(yīng)中可單獨(dú)或復(fù)合并用使用氯化鈀、醋酸鈀、三氟醋酸鈀、乙酰乙酸鈀等鈀鹽，氯化鎳、醋酸鎳等過(guò)渡金屬鹽，四乙酸鉛、醋酸銅等重金屬鹽，在三苯基膦、三辛基膦等膦類，三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等有機(jī)堿，碳酸氫鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀等堿金屬鹽、氯化芐基三乙銨、碘化四丁銨等銨鹽的存在或非存在下進(jìn)行。作為反應(yīng)所用的溶劑，只要是與反應(yīng)無(wú)關(guān)的均可使用，反應(yīng)在20～150℃下可順利地進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明制備的通式(3)表示的化合物可按照以下各步驟轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?5)、通式(6)、通式(7)表示的化合物，步驟5～7均可參考公知的方法(《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)114卷，10056頁(yè)(1992年)，特開(kāi)平6-116269號(hào)公報(bào))而進(jìn)行。
(其中R1、R2、R3和R4同上，X表示鹵素原子)以下實(shí)施例表示本發(fā)明的實(shí)用性，本發(fā)明不受此限制。實(shí)施例1
(3S)-3-乙酰氧甲基-5-氨基-6-芐氧基-1-叔丁氧羰基吲哚滿4.95g(12.0mmol)、2-溴丙酸甲酯1.61ml(14.4mmol)和1,8-雙(二甲氨基)萘3.09g(14.4mmol)在18ml苯中，90℃加熱回流50小時(shí)。將反應(yīng)液用苯稀釋后，用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→2∶1)純化，得到(3S)-3-乙酰氧甲基-5-[1-(甲氧羰基)乙基]氨基-6-芐氧基-1-叔丁氧羰基吲哚滿5.82g(97％)。
HRMS:C27H34N2O7計(jì)算值498.2366實(shí)測(cè)值498.2387實(shí)施例2
(3S)-3-乙酰氧甲基-5-[1-(甲氧羰基)乙基]氨基-6-芐氧基-1-叔丁氧羰基吲哚滿5.82g(11.7mmol)、醋酸鈀5.24g(23.4mmol)、二氧化錳1.52g(17.5mmol)和4-硝基苯甲酸1.95g(11.7mmol)在500ml二甲基乙酰胺中，90℃下加熱18小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入乙酸乙酯，濾去不溶物，濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(苯∶乙酸乙酯=5∶1→10∶1)純化，得到(1S)-1-乙酰氧甲基-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯1.34g(23％)。熔點(diǎn)128.5-129.5℃(異丙醚)。
C H N元素分析C27H30N2O7計(jì)算值 65.576.115.66實(shí)測(cè)值 65.406.055.64NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),2.10(3H,s),3.80-3.92(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,t,J=10.3Hz),4.15(1H,dd,J=9.3,11.2Hz),4.48(1H,dd,J=5.4,10.8Hz),5.
22(2H,s),7.13(1H,d,J=2.4Hz),7.39-7.48(5H,m),7.82(1H,brs),9.00(1H,s)[α]D25=-11.1°(c0.21，甲醇)實(shí)施例3
(3S)-3-乙酰氧甲基-5-氨基-6-芐氧基-1-叔丁氧羰基吲哚滿1.24g(3.0mmol)、丙酮酸甲酯0.46g(4.5mmol)和醋酸0.2ml在30ml苯中用Dean-Stark加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)液用5％碳酸氫鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮，所得殘?jiān)屑尤氪姿徕Z1.35g(6.0mmol)，在100ml二甲基乙酰胺中90℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)液傾入水中，用甲苯-己烷(5∶1)萃取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾、濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1→2.5∶1)純化，得到(1S)-1-乙酰氧甲基-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯0.15g(10％)。該物質(zhì)與實(shí)施例2所得的化合物波譜數(shù)據(jù)相同。參考例1
(1S)-1-乙酰氧甲基-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯1.34g(2.7mmol)懸浮于30ml甲醇中，加入碳酸鉀0.75g(5.4mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用20％檸檬酸水溶液中和，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮，所得殘?jiān)枘z柱層析(二氯甲烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化，得到(1S)-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1-羥甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯1.14g(93％)。
NMR(CDCl3)δ:1.44(1H,brs),1.57(9H,s),3.74(1H,m),3.90(2H,m),3.92(3H,s),4.03(1H,dd,J=3.9,11.7Hz),4.16(1H,t,J=10.8Hz),5.23(2H,s),7.12(1H,s),7.39-7.50(5H,m),7.84(1H,brs),9.01(1H,s)[α]D25=-17.1°(c0.20，甲醇)參考例2
(1S)-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1-羥甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯256.5mg(0.57mmol)、三苯基膦297.4mg(1.13mmol)溶解于6ml無(wú)水二氯甲烷中，加入0.33ml四氯化碳，在氬氣氣氛下暗處攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑后，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化，用己烷結(jié)晶，得到(1S)-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1-氯甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯245.3mg(92％)。
NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.56(1H,t,J=9.8Hz),3.88-3.97(2H,m),3.93(3H,s),4.09(1H,m),4.19(1H,m),5.22(2H,s),7.08(1H,d,J=2.0Hz),7.39-7.50(5H,m),7.81(1H,brs),9.03(1H,s)[α]D25=-29.3°(c0.18，甲醇)參考例3
(1S)-5-芐氧基-3-叔丁氧羰基-1-氯甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯150.7mg(0.32mmol)、10％鈀-碳90mg懸浮于4ml四氫呋喃中，冰冷卻下滴入1ml 25％甲酸銨，攪拌1小時(shí)。乙(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，己烷結(jié)晶。得到(1S)-3-叔丁氧羰基-1-氯甲基-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-7-羧酸甲酯115.9mg(95％)。
NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.54(1H,t,J=9.8Hz),3.87-3.94(2H,m),3.96(3H,s),4.06(1H,m),4.17(1H,dd,J=9.3,11.7Hz),6.36(1H,brs),7.08(1H,s),7.
64(1H,brs),9.23(1H,brs)[α]D25=-42.6°(c0.21，甲醇)根據(jù)本發(fā)明制備的上述通式(1)和(2a)或(2b)表示的吲哚衍生物通過(guò)氧化合環(huán)成為可以容易地制備可期待具有作為抗癌劑的用途的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體——上述通式(3)表示的吡咯并吲哚衍生物。采用上述通式(3)表示的吡咯并吲哚衍生物，可以制備上述通式(6)表示的吡咯并吲哚衍生物，進(jìn)一步，參考已知方法，可以制備雙聯(lián)霉素SA。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，通過(guò)采用光活的上述通式(4)化合物，例如(3S)-3-乙酰氧甲基-5-氨基-6-芐氧基-1-叔丁氧羰基吲哚滿(特開(kāi)平7-89933號(hào)公報(bào))，可以容易地制備光活的雙聯(lián)霉素SA。
權(quán)利要求
1．如下通式(1)所示的吲哚衍生物
其中R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基。
2．下述通式(2a)或(2b)表示的吲哚衍生物
其中R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基。
3．下述通式(3)表示的吡咯并吲哚衍生物
其中R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基。
4．如下通式(3)所示的吡咯并吲哚衍生物的制備方法，其特征在于是由下述通式(1)
表示的吲哚衍生物氧化合環(huán)而得到的；通式(1)中，R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基；通式(3)中R1、R2、R3和R4同上。
5．如下通式(3)所示的吡咯并吲哚衍生物的制備方法，其特征在于是由通式(2a)或(2b)
表示的吲哚衍生物氧化合環(huán)而得到的；通式(1)中R1是氨基的保護(hù)基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羥基的保護(hù)基，R4表示C1～C6的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、芐基；通式(3)中R1、R2、R3和R4同上。
全文摘要
通式(1)、通式(2a)或(2b)所示的吲哚衍生物和通式(3)所示的吡咯并吲哚衍生物以及它們的制備方法,上述化合物是可期待具有作為抗癌劑的用途的雙聯(lián)霉素SA與其衍生物的制備中間體。式中R
文檔編號(hào)C07D487/04GK1230960SQ97198004
公開(kāi)日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1997年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月18日
發(fā)明者福田保路, 寺島孜郎 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社, 財(cái)團(tuán)法人相模中央化學(xué)研究所