專利名稱：制備取代的苯并二氫吡喃醇衍生物的方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備取代的苯并二氫吡喃醇衍生物和在所述的制備中有用的中間體。根據(jù)本發(fā)明制備的取代的苯并二氫吡喃醇衍生物公開于1995年1月9日申請的發(fā)明名稱為“苯并吡喃及相關(guān)的LTB4拮抗劑”的美國專利申請系列號08/295,827、PCT國際申請公開號WO96/11925(公開于1996年4月25日)、PCT國際申請公開號WO96/11920(公開于1996年4月25日)、PCT國際申請公開號WO93/15066(公開于1993年8月5日)。前述美國專利申請以及PCT國際專利申請均全文并入本文作為參考。
如上文提到的美國專利申請系列號08/295,827中所公開的，根據(jù)本發(fā)明制備的取代的苯并二氫吡喃醇衍生物抑制LTB4的作用。作為LTB4拮抗劑，根據(jù)本發(fā)明制備的取代的苯并二氫吡喃醇衍生物可用于治療LTB4-誘導(dǎo)的疾病如炎癥性紊亂，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、牛皮癬、濕疹、紅斑、瘙癢、粉刺、中風(fēng)、移植物排斥、自身免疫疾病以及哮喘。
本發(fā)明涉及制備下式化合物或所述化合物的對映體的方法，
其中，在所述的式Ⅹ化合物中，R3-取代的苯甲酸部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的碳6或7上；R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；所述的方法包含將下式化合物
或在制備所述式Ⅹ化合物的對映體時，將所述式Ⅸ化合物的對映體，其中R1、R2和R3如上所定義，R4是C1-C6烷基且苯甲酸酯部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上，用堿處理。
在所述的制備式Ⅹ化合物的方法中，式Ⅸ化合物優(yōu)選用含水氫氧化物堿處理，R1優(yōu)選是芐基，4-氟芐基、4-苯基芐基、4-(4-氟苯基)芐基或苯乙基，R2優(yōu)選是氫或氟，R3優(yōu)選是氟、氯或任選由1至3個氟取代的甲基，而R4優(yōu)選是乙基或2,2-二甲基丙基。最優(yōu)選的是，所述的式Ⅸ化合物用包含含水氫氧化鈉的堿處理，所述的式Ⅸ化合物是(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯，而所述的式Ⅹ化合物是(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸。
在本發(fā)明的另一方面，所述的式Ⅸ化合物，或所述化合物的對映體，其中R1、R2、R3和R4如上所定義，是在堿或氟化物鹽和鈀催
或在制備式Ⅸ化合物的對映體時，將所述式Ⅶ化合物的對映體，其中R1和R2如上所定義且硼酸(boroni c acid)部分連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上，用下式化合物
其中R3和R4如上所定義且Z是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根，進(jìn)行處理而制備。
在所述的制備式Ⅸ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1、R2、R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選實施方案中，Z是鹵，所述堿或氟化物鹽選自碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鈉、氫氧化鋇和氟化四丁銨，所述鈀催化劑選自四(三苯基膦)鈀(O)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚物、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和10％披鈀炭。最優(yōu)選的是，所述堿或氟化物鹽是氟化鉀，所述鈀催化劑是10％披鈀炭，所述式Ⅶ化合物是(3S,4R)-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-硼酸，所述式Ⅷ化合物是2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅶ化合物，或所述化合物的對映體，其中R1和R2如上所定義，是通過將下式化合物
或在制備式Ⅶ化合物的對映體時，將所述式Ⅵ化合物的對映體，其中R1和R2如上所定義且X是鹵化物且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位，用(1)C1-C4烷基鋰，和(2)硼酸化劑(borating agent)處理而制備。
在所述的制備式Ⅶ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1和R2的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選的實施方案中，X是溴或碘，且所述的式Ⅵ化合物是用(1)甲基鋰，(2)丁基鋰和(3)所述的硼酸化劑處理，所述硼酸化劑選自甲硼烷-四氫呋喃配合物、硼酸三異丙酯和硼酸三甲酯。最優(yōu)選的是，式Ⅵ化合物是(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇且所述的硼酸化劑是甲硼烷-四氫呋喃配合物。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅵ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2和X如上所定義，是通過將下式化合物
或在制備式Ⅵ化合物的對映體時，將所述式Ⅴ化合物的對映體，其中R1、R2和X如上所定義且X連接在苯環(huán)的4或5位上，且Y是鹵或硝基，用堿處理，所述處理任選在添加的銅鹽的存在下進(jìn)行。
在所述的制備式Ⅵ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1、R2和X的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅶ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選實施方案中，Y是鹵，而所述的堿是叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、碳酸銫或氫化鈉。最優(yōu)選的是，所述的堿是叔丁醇鉀，式Ⅴ化合物是(1R-,2S-)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅴ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、X和Y如上所定義，是通過將下式化合物
或在制備式Ⅴ化合物的對映體時，將所述式Ⅳ化合物的對映體，其中R1、R2、X和Y如上所定義且X連接在苯環(huán)的4或5位上，并且Xc是手性輔助劑，用氫化物還原劑處理而制備。
在所述的制備式Ⅴ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1、R2、X和Y的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅵ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選的實施方案中，Xc是(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮、(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮、(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮或(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮，其中所述的Xc是連接在噁唑烷-2-酮的氮原子上，且所述的還原劑是硼氫化鋰、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鈣。最優(yōu)選的是，式Ⅳ化合物是[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮、1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物或[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，且所述的還原劑是硼氫化鋰。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅳ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、X、Xc和Y如上所定義，是通過將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如上所定義，用(1)路易斯酸，(2)堿和(3)下式的化合物
其中R2、X和Y如上所定義且X連接于苯環(huán)的4或5位上，進(jìn)行處理而制備。
在所述的制備式Ⅳ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1、R2、X、Xc和Y的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅴ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選實施方案中，所述的路易斯酸是鹵化硼或磺酸硼，且所述的堿是三乙胺或二異丙基乙胺。最優(yōu)選的是，所述式R1-CH2C(O)-Xc化合物是(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮，所述的式Ⅲ化合物是4-溴-2-氟-苯甲醛，所述的路易斯酸是二丁基三氟甲磺酸硼，且所述的堿是三乙胺。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅳ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、X、Xc和Y如上所定義，是通過將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如上所定義，用(1)鹵化鈦(IV),(2)堿，任選接著用給體配位體處理，和(3)下式的化合物
其中R2、X和Y如上所定義且X連接在苯環(huán)的4或5位上，進(jìn)行處理而制備。
在所述的制備式Ⅳ化合物或所述化合物的對映體的方法中，用于R1、R2、X、Xc和Y的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅴ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選的實施方案中，所述的鹵化鈦(Ⅳ)是四氯化鈦，且所述的堿是叔胺或叔二胺堿。在另一優(yōu)選實施方案中，所述的堿是三乙胺或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，且所述的用所述堿處理之后是用選自下列的給體配位體處理1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、磷酸三乙酯和2,2’-二吡啶基。最優(yōu)選的是，所述的式R1-CH2C(O)-Xc的化合物是(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮，所述的式Ⅲ的化合物是4-溴-2-氟-苯甲醛，所述的堿是N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，且所述的給體配位體是1-甲基-2-吡咯烷酮。
在本發(fā)明的另一方面，所述的式Ⅸ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、R3和R4如上所定義，是在堿或氟化物鹽和鈀催化劑存在下，通過將下式化合物
或在制備式Ⅸ化合物的對映體時，將所述化合物的對映體，其中R1和R2如上所定義，且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位的X′是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根，用下式化合物
其中R3和R4如上所定義，進(jìn)行偶合而制備。
在制備式Ⅸ化合物或所述化合物的對映體的方法中，如上文直接提到的，用于R1、R2、R3和R4的優(yōu)選取代基是上文制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選實施方案中，X′優(yōu)選是溴、碘，或三氟甲磺酸根，所述鈀催化劑優(yōu)選選自四(三苯基膦)鈀(O)，二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚物，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，和10％披鈀炭，而所述堿或氟化物鹽選自碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鈉、氫氧化鋇和氟化四丁銨。最優(yōu)選的是，式Ⅵ化合物是(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇，式ⅩⅣ化合物是2-(2,2-二甲基-丙氧基羰基-5-三氟甲基-苯硼酸，所述堿或氟化物鹽是碳酸鈉，而所述鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀(O)。
在本發(fā)明的另一方面，式ⅩⅣ化合物，其中R3和R4如上所定義，是通過將下式化合物水解而制備的
其中R3和R4如上所定義，虛線是指B與N原子間有一個鍵或無鍵，n和m獨(dú)立地是2至5，且R8是H或C1-C6烷基。R8優(yōu)選是H，且用于R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。優(yōu)選的是，所述的水解是用酸如鹽酸來實施的，且n和m各是2。最優(yōu)選的是，所述的式ⅩⅥ化合物是2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯。
在本發(fā)明的另一方面，式ⅩⅥ化合物，其中R3、R4和R8如上所定義，是通過將式ⅩⅣ化合物，其中R3和R4如上所定義，與式HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)nOH(式ⅩⅤ)，其中n、m和R8如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)而制備。在所述的制備式ⅩⅥ化合物的方法中，用于R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。最優(yōu)選的是，所述的式ⅩⅣ化合物是2-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)-5-三氟甲基苯硼酸且所述的式ⅩⅤ化合物是二乙醇胺。
在本發(fā)明的另一方面，式ⅩⅣ化合物，其中R4和R3如上所定義，是通過將下式化合物
其中R3和R4如上所定義且R′是C1-C6烷基，進(jìn)行水解而制備。所述的水解優(yōu)選是用酸例如鹽酸來實施的。用于R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。
在本發(fā)明的另一方面，式ⅩⅢ化合物，其中R3、R4和R7如上所定義，是通過將下式化合物
其中R3和R4如上所定義，用氨基金屬堿在三-(C1-C6烷基)硼酸酯存在下進(jìn)行處理而制備。
在所述的制備式ⅩⅢ化合物的方法中，用于R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。在另一優(yōu)選實施方案中，所述的氨基金屬堿選自二異丙基氨化鋰、二乙基氨化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰和雙(2,2,6,6-四甲基哌啶子基)鎂，而所述的三-(C1-C4烷基)硼酸酯選自硼酸三異丙酯、硼酸三乙酯和基硼酸三甲酯。最優(yōu)選的是，式Ⅻ化合物是4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯，所述的氨基金屬堿是二異丙基氨化鋰，而所述的三-(C1-C6烷基)硼酸酯是硼酸三異丙酯。
在本發(fā)明的另一方面，式Ⅹ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2和R3如上所定義，與其中R5和R6如上所定義的式NHR5R6的仲胺進(jìn)行反應(yīng)，形成下式的羧酸銨
或所述式ⅩⅦ化合物的對映體，其中R1、R2、R3、R5和R6如上所定義。用于R1、R2和R3的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些。在所述的仲胺中，R5和R6各自優(yōu)選是環(huán)己基。最優(yōu)選的是，所述的式ⅩⅦ化合物是(3S,4R)-二環(huán)己基銨-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基苯甲酸鹽。
本發(fā)明還涉及制備下式化合物或所述化合物的對映體的方法，
ⅩⅨ式中R1和Xc與在上文所述制備式Ⅴ化合物方法所定義的相同，且R11是C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基或在2位上由Y、在4或5位上由X且在苯基部分的余下位置之一上由R2取代的苯基，其中Y、X和R2與在上文所述制備式Ⅴ化合物方法所定義的相同，所述的方法是將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如上所定義，用(1)鹵化鈦(Ⅳ),(2)堿，任選接著用給體配位體處理，和(3)相對于所述式R1-CH2C(O)-Xc化合物的量少于2當(dāng)量、優(yōu)選大約1當(dāng)量的其中R11如上所定義的式R11-C(O)H，進(jìn)行處理。制備所述式ⅩⅨ化合物或所述化合物的對映體的所述方法的優(yōu)選取代基和試劑，是在上文對使用所述鹵化鈦(Ⅳ)制備式Ⅳ化合物的所述方法中陳述的那些。
本發(fā)明還涉及下式化合物
和所述化合物的對映體，其中R1、R2、X和Y是在上文所述制備式Ⅵ化合物的所述方法中陳述的那些。
在所述的式Ⅴ化合物和所述化合物的對映體中，用于R1、R2、X和Y的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅵ化合物的所述方法中陳述的那些。最優(yōu)選的是，所述的式Ⅴ化合物是(1R,2S)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇。
本發(fā)明還涉及下式化合物
和所述化合物的對映體，其中R1和R2是在上文所述式Ⅴ化合物中陳述的那些，且X′是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上。
在所述的式Ⅵ化合物和所述化合物的對映體中，用于R1和R2的優(yōu)選取代基是在上文所述式Ⅴ化合物中陳述的那些，且X′優(yōu)選是溴、碘或三氟甲磺酸根。最優(yōu)選的是，所述的式Ⅵ化合物是(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇。
本發(fā)明還涉及下式化合物
和所述化合物的對映體，其中R1和R2是在上文所述式Ⅵ化合物中陳述的那些。
在所述的式Ⅶ化合物和所述化合物的對映體中，用于R1和R2的優(yōu)選取代基是在上文所述式Ⅵ化合物中陳述的那些。最優(yōu)選的是，所述的式Ⅶ化合物是(3S,4R)-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-硼酸。
本發(fā)明還涉及下式化合物
和所述化合物的對映體，其中R1、R2、R3和R4是在上文所述制備式Ⅹ化合物方法中陳述的那些，且苯甲酸酯部分連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位。
在所述的式Ⅸ化合物和所述化合物的對映體中，用于R1、R2、R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述制備式Ⅹ化合物的所述方法中陳述的那些。最優(yōu)選的是，式Ⅸ化合物是(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基苯甲酸乙酯。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中R3、R4和R7是在上文所述的使用式ⅩⅢ化合物制備式ⅩⅣ化合物的所述方法中陳述的那些。
在所述的式ⅩⅢ化合物中，用于R7、R3和R4的優(yōu)選取代基是上文所述的使用式ⅩⅢ化合物制備式ⅩⅣ化合物的所述方法中陳述的那些。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中R3和R4是在上文所述式ⅩⅢ化合物中陳述的那些。
在所述的式ⅩⅣ化合物中，用于R3和R4的優(yōu)選取代基是在上文所述式ⅩⅢ化合物中陳述的那些。最優(yōu)選的是，所述的式ⅩⅣ化合物是2-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)-5-三氟甲基-苯硼酸。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中虛線指B與N原子間有-個鍵或無鍵，n和m獨(dú)立地是2至5，R3和R4如上對所述式ⅩⅣ化合物的定義，且R8是H或C1-C6烷基。
在所述的式ⅩⅥ化合物中，n和m各自優(yōu)選是2，用于R3和R4的優(yōu)選取代基如上對所述式ⅩⅣ化合物的定義，且R8優(yōu)選是H。最優(yōu)選的是，式ⅩⅥ化合物是2-[1,3,6,2]-dioxazaborocan-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯。
本發(fā)明還涉及下式的羧酸銨化合物
和所述化合物的對映體，其中R1、R2、R3、R5和R6如上文所述制備式Ⅹ化合物方法所定義。用于R1、R2和R3的優(yōu)選取代基是在上文所述的制備式Ⅹ化合物的方法中陳述的那些。在銨部分中，R5和R6各自優(yōu)選是環(huán)己基。最優(yōu)選的是，所述的式ⅩⅦ化合物是(3S,4R)-二環(huán)己基銨-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基苯甲酸鹽。
本發(fā)明還涉及下式化合物
和所述化合物的對映體，其中R1、R2、X、Y和Xc如上文對所述的制備式Ⅴ化合物方法所定義。本發(fā)明還涉及所述式Ⅳ化合物的和所述式Ⅳ化合物對映體的溶劑化物。所述式Ⅳ化合物的和所述化合物對映體的優(yōu)選溶劑化物是與選自下列的給體配位體形成的那些1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、磷酸三乙酯和2,2’-二吡啶基。優(yōu)選的式Ⅳ化合物是[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，而所述化合物的優(yōu)選的溶劑化物是[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物。
本文中所用的術(shù)語“鹵”，除非另有說明，指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的術(shù)語“烷基”，除非另有說明，包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分的飽和一價烴基或其組合。
本文中所用的術(shù)語“烷氧基”包括其中“烷基”如上所定義的O-烷基基團(tuán)。
本文中所用的術(shù)語“芳基”，除非另有說明，包括由芳烴除去一個氫而衍生的有機(jī)基，如苯基或萘基。
本文中所用的術(shù)語“雜芳基”，除非另有說明，包括芳族雜環(huán)化合物除去一個氫而衍生的有機(jī)基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異喹啉基、嘧啶基和吡嗪基。
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅹ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅸ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅶ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅵ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅴ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式Ⅳ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式ⅩⅦ化合物時
是指下式化合物
本文中所用的術(shù)語“對映體”，涉及式ⅩⅨ化合物時
ⅩⅨ是指下式化合物
本發(fā)明方法和本發(fā)明化合物的制備用下列反應(yīng)方案進(jìn)行說明。在下列反應(yīng)方案和下文的討論中，除非另有說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、Y、Z、X、Xc和X′如上所定義。下列反應(yīng)方案和下文的討論描述了式Ⅰ-ⅩⅨ化合物的制備。下列反應(yīng)方案和下文的描述同樣適用于式Ⅰ-ⅩⅨ化合物的對映體，其中術(shù)語“對映體”如上所定義。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案1(續(xù))
反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4
綜上所述，反應(yīng)方案1的合成順序涉及將手性輔助劑Xc連接到含R1的化合物Ⅰ上(步驟1)，與醛Ⅲ的不對稱醛醇縮合(步驟2或2’)，由醛醇Ⅳ還原除去手性輔助劑(步驟3)，二醇Ⅴ的堿介導(dǎo)的環(huán)化(步驟4)，鹵代苯并二氫吡喃Ⅵ的鋰化和硼酸化(步驟5)，用芳基鹵或磺酸鹽Ⅷ偶合硼酸Ⅶ(步驟6)和水解酯Ⅸ(步驟7)。
在反應(yīng)方案1的步驟1中，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如醚溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)中，在大約-80至0℃，優(yōu)選-78至-55℃的溫度下，通過用適合的強(qiáng)堿，如烷基鋰堿，優(yōu)選是丁基鋰，處理大約20分鐘至1小時，將手性輔助劑HXc轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的陰離子。取代基Xc是在不對稱醛醇反應(yīng)中適合用來控制相對和絕對立體化學(xué)的手性輔助劑。HXc的實例包括(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮、(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮、(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮和(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮。在相同的溶劑中,在大約-80至0℃下，優(yōu)選大約-75℃，經(jīng)大約一小時的時間，將所得的陰離子用?；瘎裉幚?，其中基團(tuán)W是鹵化物，優(yōu)選是氯，且R1如上所定義，之后在水溶液處理之前升溫到大約-20至20℃，優(yōu)選大約0℃，所述水溶液處理優(yōu)選是用含水碳酸氫鈉處理，產(chǎn)生酰化的手性輔助劑Ⅱ。
反應(yīng)方案1的步驟2是“Evans醛醇”反應(yīng)，該反應(yīng)是在類似于Evans,D.A.；Bartroli,J.；Shih,T.L.《美國化學(xué)學(xué)會雜志》[J.Am.Chem.Soc.]1981,103,2127和Gage,J.R.；Evans,D.A.，《有機(jī)合成》[Org.Syn.]1989,68,83中描述的那些條件，這兩篇參考文獻(xiàn)均并入本文作為參考。具體地說，在反應(yīng)方案1的步驟2中，酰化的手性輔助劑Ⅱ是用路易斯酸、堿、和取代的苯甲醛Ⅲ處理，產(chǎn)生具有高度立體選擇性的醇Ⅳ。苯甲醛Ⅲ由在環(huán)化步驟4期間作為離去基團(tuán)的鄰位取代基Y、在偶合步驟6期間由芳基側(cè)鏈取代的基團(tuán)X(或?qū)τ诜磻?yīng)方案2，特別是反應(yīng)方案2的偶合步驟4而言為X′)和如上定義的取代基R2取代。取代基X(或?qū)τ诜磻?yīng)方案2而言為X′)連接在苯甲醛Ⅲ的苯基部分的4或5位上。離去基團(tuán)Y典型地是鹵或硝基，且X是鹵化物(和，對于反應(yīng)方案2而言，X′是鹵化物或C1-C4全氟烷基磺酸根)。為制備醛醇產(chǎn)物Ⅳ，在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或乙醚，優(yōu)選是二氯甲烷中，在大約-78℃至40℃，優(yōu)選-5℃下，經(jīng)大約20分鐘的時間，將?；氖中暂o助劑Ⅱ用鹵化硼或硼磺酸酯如二烷基硼磺酸酯，優(yōu)選是二丁基三氟甲磺酸硼處理，接著在大約-78℃至40℃，優(yōu)選-5至5℃，經(jīng)大約一小時的時間，用叔胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺，優(yōu)選三乙胺處理。在大約-100至0℃，優(yōu)選大約-70℃，經(jīng)大約30分鐘的時間，將此混合物用取代的苯甲醛Ⅲ處理。讓此混合物經(jīng)大約一小時，升溫到大約-20至25℃，優(yōu)選大約-10℃的溫度，之后在低于大約15℃下，通過用質(zhì)子傳遞氧化猝滅劑處理，優(yōu)選通過依次加入pH7緩沖液、甲醇和過氧化氫水溶液處理，產(chǎn)生醇Ⅳ。
反應(yīng)方案1的步驟2’是另外的且是優(yōu)選的使用含鈦路易斯酸提供醇Ⅳ的方法。在反應(yīng)方案1的步驟2’中，在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優(yōu)選二氯甲烷中，在大約-80至0℃，優(yōu)選在-80至-70℃的溫度下，將?；氖中暂o助劑Ⅱ用鹵化鈦(Ⅳ)，優(yōu)選用四氯化鈦處理大約30分鐘，另加攪拌大約30分鐘，接著在大約-80至0℃，優(yōu)選-80至-65℃的溫度下，用叔胺或叔二胺堿如三乙胺或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，優(yōu)選N,N,N’,N’-四甲基乙二胺處理大約30分鐘。這點(diǎn)是任選的，且是優(yōu)選的，接著在大約-80至0℃，優(yōu)選-80至-65℃的溫度下，用給體配位體如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、磷酸三乙酯或2,2’-二吡啶基，優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮處理，接著攪拌大約30分鐘的時間。在大約-100至0℃，優(yōu)選-80至-65℃的溫度下，此混合物用取代的苯甲醛Ⅲ處理大約30分鐘，并讓其經(jīng)大約一至24小時，優(yōu)選大約4小時的時間，升溫至-30至30℃，優(yōu)選0至25℃。在-30至30℃，優(yōu)選0至25℃下，將此混合物用質(zhì)子傳遞猝滅劑優(yōu)選含水氯化銨處理，產(chǎn)生醇Ⅳ。在用給體配位體進(jìn)行處理時，在一些情況下，醇Ⅳ是以與給體配位體形成的晶體溶劑化物形式提供的。在大約20℃下用固體載體如Celite將猝滅的反應(yīng)混合物攪拌大約12小時，改善除去鈦副產(chǎn)物的反應(yīng)混合物過濾。
反應(yīng)方案1的步驟2’的鈦醛醇條件是優(yōu)選的，且與反應(yīng)方案1的步驟2的硼醛醇條件相比，操作上更簡單，因為在制備路易斯酸二丁基三氟甲磺酸硼時，前者避免引火試劑三丁基硼烷、腐蝕性試劑三氟甲磺酸和其放熱組合。再者，與文獻(xiàn)如Evans,D.A.；Rieger,D.L.；Bilodeau,M.T.；Urpi,F.《美國化學(xué)學(xué)會雜志》[J.Am.Chem.Soc.]1991,113,1047中描述的鈦醛醇反應(yīng)相反，反應(yīng)方案1的步驟2’的鈦醛醇條件提供少于二當(dāng)量的醛Ⅲ的高度選擇性。優(yōu)選的是，在此步驟中，使用大約一當(dāng)量的醛Ⅲ。在本文中提到醛Ⅲ或式R11C(O)H化合物(如權(quán)利要求書中所引述的)時，“大約一當(dāng)量”一詞是指所述的化合物少于1.5當(dāng)量。在前述Evans等的文章中，報道了對類似于反應(yīng)方案1的步驟2’的鈦醛醇反應(yīng)來說，需要2當(dāng)量的醛。
除了在制備式Ⅹ的治療劑方面有用之外，反應(yīng)方案1的步驟2’的鈦醛醇條件可用于制備HIV蛋白酶抑制劑化合物，所述化合物描述于英國專利申請2,270,914號(公開于1994年3月30日)和B.D.Dorsey等，《四面體通訊》[Tetrahedron Letters],1993,34(12),1851。反應(yīng)方案4說明將鈦醛醇反應(yīng)應(yīng)用于醛ⅩⅧ，其中R11是C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基或在2位上由Y、在4或5位上由X且在苯基部分余下位置之一上由R2取代的苯基，其中Y、X和R2如上所定義。反應(yīng)方案4的反應(yīng)條件與在上文反應(yīng)方案1的步驟2’中描述的那些相同。醛ⅩⅧ包括來自反應(yīng)方案1的醛Ⅲ，并且醇ⅩⅨ包括來自反應(yīng)方案1的醇Ⅳ。反應(yīng)方案4的反應(yīng)可以用來制備上文提到的英國專利申請2,270,914號中描述的HIV蛋白酶抑制劑化合物，其中R11是C1-C9烷基或C2-C9鏈烯基，優(yōu)選3-環(huán)己基丙烯基。
下文的表1說明反應(yīng)方案4或反應(yīng)方案1的步驟2’的產(chǎn)物可以怎樣根據(jù)所用的反應(yīng)條件而變化，且特別是，非對映體選擇性是如何通過將TMEDA的量從1.2增加至3當(dāng)量和通過添加2當(dāng)量的NMP來增加的。在表1中，每一反應(yīng)使用1.0當(dāng)量的醛RCHO,x和y分別代表堿和NMP的當(dāng)量，NMP指1-甲基-2-吡咯烷酮，TMEDA指N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，NEtiPr2指二異丙基乙胺，而非對映體的比率用HPLC測定。根據(jù)類似于那些描述于Van Draanen,N.A.；Arseniyadia,S.；Crimmins,M.T.；Heathcock,C.H.，《有機(jī)化學(xué)雜志》[J.Org.Chem.]1991,56,2499和Gage,J.R.；Evans,D.A.，《有機(jī)合成》[Org.Syn.]1989,68,83中的方法，通過分離和通過用LiOH/H2O2水解來轉(zhuǎn)化成已知的羧酸異構(gòu)體來鑒別醛醇異構(gòu)體。所需的異構(gòu)體用粗體指明。
表1的反應(yīng)方案
表1
在反應(yīng)方案1的步驟3中，根據(jù)類似于Penning,T.D.；Djuric,S.W.；Haack,R.A.；Kalish,V.J.；Miyashiro,J.M.；Rowell,B.W.；Yu,S.S.，《合成通訊》[Syn.Commun.]1990,20,307(該文并入本文作為參考)中描述的方法，除去手性輔助劑Xc(和任選回收再用于步驟1)，并且將化合物Ⅳ(酸水平)的氧化態(tài)還原成所需的醇Ⅴ。在此方法中，在醚溶劑如THF、二異丙醚或甲基叔丁基醚，優(yōu)選THF中，典型的是含有質(zhì)子傳遞溶劑，如水、乙醇或異丙醇，在大約-78℃至回流溫度下，優(yōu)選在0℃至室溫(20-25℃)下，將醇Ⅳ用氫化物還原劑如硼氫化鋰、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鈣，優(yōu)選硼氫化鋰，進(jìn)行處理。在1至24小時，典型的是12小時后，反應(yīng)用水猝滅，任選隨后加入過氧化氫。通過選擇性沉淀，或通過從二醇Ⅴ在有機(jī)溶劑如二異丙基乙基或乙酸乙酯和己烷的混合物中的溶液，將HXc萃取入含水的酸，優(yōu)選鹽酸，接著用堿中和含水的酸性萃取液，并將HXc萃取入有機(jī)溶劑，可以將手性HXc回收，再用于步驟1。
反應(yīng)方案1的步驟4是分子內(nèi)芳族取代，這樣，二醇Ⅴ中的伯羥基代替鄰位離去基團(tuán)Y，產(chǎn)生苯并二氫吡喃醇環(huán)系VI。具體地說，二醇Ⅴ，其中離去基團(tuán)Y是鹵或硝基基團(tuán)，優(yōu)選是氟基團(tuán)，用堿如叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、碳酸銫或氫化鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀，在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF、二甲基亞砜或1-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選THF中，任選在添加的銅鹽的存在下，在室溫至130℃，優(yōu)選大約70℃的溫度下，處理1至24小時，典型的是大約四小時，給出苯并二氫吡喃醇Ⅵ。在苯并二氫吡喃醇Ⅵ中，取代基X(或?qū)τ诜磻?yīng)方案2為X′)連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上。
在反應(yīng)方案1的步驟5中，苯并二氫吡喃醇Ⅵ中的取代基X轉(zhuǎn)化成鋰，之后轉(zhuǎn)化成硼酸基團(tuán)。鋰化時，苯并二氫吡喃醇Ⅵ優(yōu)選先用甲基鋰處理，形成烷醇鋰，接著用丁基鋰處理，形成芳基鋰。在此方法中，苯并二氫吡喃醇Ⅵ，其中X是鹵素，優(yōu)選是溴或碘，在醚溶劑中，優(yōu)選THF，在-78至0℃，優(yōu)選-70至-65℃下，用2當(dāng)量烷基鋰，優(yōu)選先用1當(dāng)量甲基鋰，接著用1當(dāng)量丁基鋰，進(jìn)行處理大約1小時，接著用硼酸化劑如甲硼烷-四氫呋喃配合物、硼酸三異丙酯或硼酸三甲酯，優(yōu)選是甲硼烷-THF配合物，在-78至0℃，優(yōu)選-70至-65℃，進(jìn)行處理大約30分鐘，接著在大約-65℃至室溫，優(yōu)選在大約0℃下，用水或任選用含水酸猝滅，給出硼酸Ⅶ，其中硼酸部分連接在苯并吡喃環(huán)的6或7位上。
反應(yīng)方案1的步驟6是硼酸Ⅶ與化合物Ⅷ間的Suzuki偶合，形成化合物Ⅸ的聯(lián)芳基鍵。在化合物Ⅷ中，Z是鹵化物或磺酸根，優(yōu)選是溴化物、碘化物或三氟甲磺酸根，R4是C1-C6烷基且R3如上所定義。此程序類似于描述于Mi yaura,N.；Suzuki,A.,《化學(xué)評論》[Chem.Rev.]1995,95,2457中的程序，該文并入本文作為參考。由于大規(guī)模制備有機(jī)鋅有難度和有機(jī)錫的毒性，此程序?qū)τ阡\或錫物質(zhì)的偶合是優(yōu)選的。在此方法中，硼酸Ⅶ，芳烴Ⅷ，鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚體、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)或10％披鈀炭，優(yōu)選是10％披鈀炭，和堿或氟化物鹽如碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化銫或氟化四丁銨，優(yōu)選是氟化鉀，在溶劑如乙醇、二甲氧基乙烷或甲苯，任選含有水，優(yōu)選是乙醇中，在室溫至130℃，優(yōu)選在回流溫度下，攪拌大約1至大約24小時，優(yōu)選大約3小時，給出聯(lián)芳基Ⅸ，其中芐基酯部分連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上。
在反應(yīng)方案1的步驟7中，在40℃至回流溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，將酯Ⅸ用含水氫氧化物堿，如含水氫氧化鈉，在含醇溶劑，如異丙醇中，進(jìn)行處理大約1至大約24小時，優(yōu)選大約6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在含水堿和有機(jī)溶劑如己烷與異丙醚的混合物間分配。將水溶液酸化，并將最終化合物Ⅹ萃取入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中。此用有機(jī)溶劑萃取化合物Ⅹ的方法去除中性雜質(zhì)，這點(diǎn)在此合成的最后步驟中特別有利。
為利于操作羧酸Ⅹ，此化合物可以在溶劑如甲苯中，用其中R5和R6如上所定義的式NHR5R6仲胺處理，形成下式的羧酸銨
其中R1、R2、R3、R5和R5如上所定義。羧酸銨ⅩⅦ可以在溶劑如乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中，優(yōu)選在乙酸乙酯中，在0℃至室溫下，用含水酸如鹽酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸，進(jìn)行處理30分鐘至3小時，優(yōu)選1小時，提供羧酸Ⅹ。
反應(yīng)方案2說明反應(yīng)方案1的步驟5和6的偶合順序的另一種選擇。反應(yīng)方案2的方法是優(yōu)選的。反應(yīng)方案2的步驟1是用醇R4OH酯化羧酸Ⅺ，其中R3和R4如上所定義，產(chǎn)生酯Ⅻ。在此方法中，羧酸Ⅺ是在溶劑如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中，優(yōu)選甲苯中，在0℃至回流溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，用醇R4OH，優(yōu)選伯或仲醇如2,2-二甲基-丙基醇，和酸如硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸或樟腦磺酸，進(jìn)行處理1至24小時，典型的是4小時，提供酯Ⅻ。
在反應(yīng)方案2的步驟2中，酯Ⅻ是用堿處理，并將所得的鄰位金屬取代的物質(zhì)用硼酸三烷基酯捕獲，給出硼酸酯ⅩⅢ。在反應(yīng)方案2的步驟3中，硼酸酯ⅩⅢ水解成相應(yīng)的硼酸ⅩⅣ，這是通過本領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行。在反應(yīng)方案2的步驟2和3中，在三-(C1-C4烷基)硼酸酯如硼酸三異丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三甲酯存在下，優(yōu)選硼酸三異丙酯存在下，在醚溶劑如THF、二異丙醚、二噁烷或甲基叔丁基醚，優(yōu)選THF中，在大約-78℃至室溫(20-25℃)，優(yōu)選大約0℃下，將酯Ⅻ用氨基金屬堿如二異丙基氨化鋰、二乙基氨化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰或雙(2,2,6,6-四甲基哌啶子基)鎂，優(yōu)選二異丙基氨化鋰，進(jìn)行處理。在10分鐘至5小時后，典型的是1小時后，反應(yīng)用含水酸猝滅，提供硼酸ⅩⅣ。
在反應(yīng)方案2的步驟4之前，為利于操作硼酸ⅩⅣ，如反應(yīng)方案3中所示，硼酸ⅩⅣ可以與氨基二醇反應(yīng)。在反應(yīng)方案3中，在溶劑如異丙醇、乙醇、甲醇、己烷類、甲苯或上述溶劑之組合，優(yōu)選是異丙醇中，在0℃至回流溫度下，優(yōu)選在室溫下，使硼酸ⅩⅣ與其中R8、m和n如上所定義的氨基二醇ⅩⅤ反應(yīng)15分鐘至10小時，優(yōu)選10小時，提供胺配合物ⅩⅥ。為進(jìn)行反應(yīng)方案2的步驟4，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將胺配合物ⅩⅤ水解成硼酸ⅩⅣ。這些方法包括使用含水酸如鹽酸。
反應(yīng)方案2的步驟4是硼酸ⅩⅣ與苯并二氫吡喃醇Ⅵ間的Suzuki偶合形成Ⅸ的聯(lián)芳基鍵合。在此方法中，制備出一種混合物，它含有硼酸ⅩⅣ、苯并二氫吡喃醇Ⅵ、鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚體、三(二亞芐基丙酮)鈀(O)、或10％披鈀炭，優(yōu)選的是四(三苯基膦)鈀(O)，一種堿或氟化物鹽，如碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鈉、氫氧化鋇或氟化四丁銨，優(yōu)選碳酸鈉，和一種溶劑如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷，任選含有水，優(yōu)選是含有水的甲苯。在苯并二氫吡喃醇Ⅵ(它根據(jù)反應(yīng)方案1制備)中，連接于苯并二氫吡喃環(huán)6或7位上的X′代表鹵化物或C1-C4全氟烷基磺酸根，優(yōu)選是溴化物、碘化物或三氟甲磺酸根。此混合物在室溫至回流溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，攪拌大約10分鐘至大約6小時，優(yōu)選1小時，提供聯(lián)芳基Ⅸ。
在反應(yīng)方案2的步驟5中，如在上文反應(yīng)方案1的步驟7中所述，將酯Ⅸ水解，提供羧酸Ⅹ。
本發(fā)明通過下列實施例進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限于這些細(xì)節(jié)。在下列實施例中，術(shù)語“室溫”指大約20至大約25℃。
實施例1(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮向-78℃下的(R)-(+)-4-芐基-2-噁唑烷酮(910g,5.14mol)和500mg作為指示劑的2,2’-二吡啶基在四氫呋喃(9L)的溶液中，用30分鐘加入BuLi在己烷類中的2.5M溶液(2.03L,5.14mol)。在加入期間，反應(yīng)混合物的溫度保持在低于-55℃。將反應(yīng)混合物冷卻到-75℃，用5分鐘加入氫化肉桂?；?950g,5.63mol)。讓反應(yīng)混合物升溫至0℃，在此時，通過薄層色譜(己烷類/乙酸乙酯，2∶1)來判斷，反應(yīng)混合物完結(jié)。通過加入10％碳酸氫鈉水溶液(3.6L)和水(3.6L)，將反應(yīng)猝滅。分離出水相，并用乙酸乙酯(3L)萃取。合并的有機(jī)層用5％碳酸鈉水溶液(3.6L)和飽和氯化鈉水溶液(2L)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮至大約2L粘性黃色懸浮液。將此淤漿溶解于乙酸乙酯(3L)中，濃縮至固體，并在50℃下溶解于乙酸乙酯中。加入己烷類(10.7L)，并將混合物緩慢冷卻至10℃，導(dǎo)致沉淀出固體，并將固體在10℃下攪拌30分鐘。通過過濾收集固體，用己烷類洗滌，并在室溫下風(fēng)干，產(chǎn)生1.4kg(88％)的(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮，為淡黃色針狀物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14-7.33(m,10H),4.66(m,1H),4.17(t,J=3.4 Hz,2H),3.26(m,3H),3.03(t,J=7Hz,2H),2.75(dd,J=9.5,13.4Hz,1H)；IR1787,1761,1699,1390,1375,1308,1208,1203,746,699 cm-1；mp102-104℃。
實施例2[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮向-5℃下的(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(1064g,3.44mol)的二氯甲烷(5.6L)溶液中用20分鐘加入二丁基三氟甲磺酸硼(1133g,4.13mol)，接著加入三乙胺(719mL,5.16mol)，同時保持反應(yīng)溫度低于5℃。將此混合物冷卻至-70℃，并用30分鐘加入4-溴-2-氟-苯甲醛(699g,3.44mol)的二氯甲烷(2L)溶液。讓混合物用1小時升溫至-10℃，在此時，通過薄層色譜(己烷類/乙酸乙酯，2∶1)來判斷，反應(yīng)將要完畢。通過用30分鐘加入磷酸一鉀-氫氧化鈉pH7緩沖液(3.5L)，接著用1.5小時加入甲醇(1.8L)和35％過氧化氫水溶液(1.8L)，同時保持反應(yīng)溫度低于15℃，將反應(yīng)猝滅。分離出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(6.7L)洗滌，并用無水乙醇(4L)和25％亞硫酸氫鈉水溶液(6.7L)來稀釋。分離出有機(jī)層，用水(4L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，給出1818g(103％-粗制品重量)的[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，為非常粘的琥珀色油1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.32(m,10H),6.94-6.96(m,2H),5.35(d,J=4.7Hz,1H),4.92-5.29(m,1H),4.45-4.51(m,1H),3.92(m,2H),3.01-3.14(m,3H),2.83(dd,J=3.1,13.6Hz,1H),2.05(dd,J=10.0,13.5Hz,1H)；IR3460(br),1780,1696,1483,1388,1350,1209,1106,1068,877,760,747,701,583.512,486cm-1。
實施例3[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物向-70℃至-80℃下的(R)-4-芐基-3-(3-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(12.0kg,38.8mol)的二氯甲烷(180L)溶液中用30分鐘加入四氯化鈦(8.8kg,46.6mol)，給出稠懸浮液，將其在-70℃至-80℃下再攪拌30分鐘。用30分鐘加入N,N,N’N’-四甲基乙二胺(17.6L,116.4mol)，給出一種流動性更好的反應(yīng)混合物。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(7.6kg,77.6mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，與之同時均保持反應(yīng)溫度低于-65℃。用30分鐘加入4-溴-2-氟-苯甲醛(7.9kg,38.8mol)的二氯甲烷(38L)溶液，同時保持反應(yīng)溫度低于或等于-68℃。用8小時讓反應(yīng)混合物升溫至20℃，在此時，將其冷卻至10℃，并用5.0kg氯化銨在11L水中的溶液猝滅，產(chǎn)生白色沉淀物，并放熱至28℃。加入Celite(12kg)，并將此反應(yīng)混合物在20℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾，常壓濃縮成一種油狀物，用己烷類(120L)處理，濃縮至大約50L，緩慢冷卻至0℃，并?；?4小時。此粗制的產(chǎn)物，24.3kg，通過過濾分離，與從二個在110L二氯甲烷中的類似反應(yīng)得到的粗制產(chǎn)物合并，用320L己烷類處理，常壓濃縮至終體積為大約250L(蒸餾溫度65℃)，用純產(chǎn)物接種晶體，并在20℃下緩慢冷卻成粒18小時。過濾，產(chǎn)生67.4kg(94％)的[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物，為一種淡褐色粒狀固體1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.15-7.29(m,10H),6.94(dd,J=1.9,7.2Hz,2H),5.34(d,J=4.8Hz,1H),4.91-4.96(m,1H),4.44-4.49(m,1H),3.90-3.95(m,2H),3.55(bs,1H),3.37(dd,J=7.2,7.2Hz,2H),3.00-3.13(m,2H),2.83(s,3H),2.82(dd,J=3.3,13.3 Hz,1H),2.36(dd.J=8 2,8.2Hz,2H),1.97-2.06(m,3H)；IR3150(br),1776,1695,1652,1600,1221,1050,996.953,875cm-1；mp80-83℃。
實施例4(1R,2S)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇將硼氫化鋰在四氫呋喃(1.7L,3.4mol)中的2M溶液用四氫呋喃(1.7L)稀釋，并小心用水(61mL,3.4mol)處理15分鐘。此混合物在室溫下攪拌，直到不再產(chǎn)生氫氣(0.5至1小時)，之后用30分鐘將其加入到0℃下的[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(1.75kg,3.4mol)的四氫呋喃(8.75L)溶液中。用12小時讓所得的奶白色懸浮液升溫至室溫，在此時，通過薄層色譜(己烷類/乙酸乙酯，2∶1)判斷，反應(yīng)將要完畢。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃和用水(5.25L)猝滅15分鐘，并在用20分鐘加入35％過氧化氫水溶液(2.6L)前，再攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，之后用乙酸乙酯(5.3L)和水(4L)稀釋。分離出有機(jī)層，并用水(5.3L)、5％亞硫酸氫鈉水溶液(5.25L)和50％飽和氯化鈉水溶液(7.5L)洗滌。在有機(jī)層中檢測到有過氧化物，因此再用5％亞硫酸氫鈉水溶液(5L)和50％飽和氯化鈉水溶液(6L)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮成一種油狀物，用乙酸乙酯(4L)和己烷類(13L)稀釋，并用1N鹽酸水溶液(6×17L)洗滌，除去(R)-(+)-4-芐基-2-噁唑烷酮。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(5.3L)洗滌，用甲苯(2L)稀釋，并真空濃縮，產(chǎn)生1138g(98％)的(1R,2S)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇，為一種油狀物1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.51(m,1H),7.33(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.15-7.25(m,4H),7.04-706(m,2H),5.39(d,J=2.6Hz,1H),377(dd,J=3.0,10.7Hz,1H),3.64(dd,J=5.0,10.8Hz,1H),3.44(bs,1H),2.68(dd,J=11.0,13.8Hz,1H),2.59(dd,J=4.1,13.9Hz,1H),2.15-2.20(m,1H),2.01(bs,1H)；IR3370(br),3269(br),1485,1406,1213,1033,1021,870,700cm-1。
實施例5(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇在室溫下，用20分鐘，將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉在四氫呋喃(6.55L,6.55mol)中的1M溶液加入到(1R-,2S)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇(1975g,5.82mol)的二甲基亞砜(9.88L)溶液中。在吸氣器真空下將混合物緩慢加熱到60℃，從反應(yīng)混合物中置換出四氫呋喃，之后在60至65℃下在吸氣器真空下加熱5小時，在此時，根據(jù)薄層色譜(己烷類/乙酸乙酯，2∶1)判斷，反應(yīng)將要完畢。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過加入水(10L)，接著加入1N鹽酸水溶液(10L)來猝滅。將所得的褐色懸浮液過濾，用水(2L)洗滌，并溶解于乙酸乙酯(12L)中。此溶液用水洗滌(2×12L)，濃縮至小體積，溶解于異丙醚(4L)中，并在50至60℃常壓下濃縮至1.0L，在此時，固體物開始沉淀。將所得的懸浮液冷卻至室溫，攪拌12小時，濃縮至其體積的一半，冷卻至0至5℃，并過濾，給出916g(49％)(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇，為白色固體。將濾液濃縮至暗色油狀物(906g)，在回流下溶解于異丙醚(1.5L)中，冷卻至室溫，攪拌，并過濾，給出另外的82g固體。將濾液濃縮，并用3∶1己烷類/乙酸乙酯洗脫在硅膠(60-230目)上色譜分離。將富產(chǎn)物級份濃縮，并由異丙醚重結(jié)晶，產(chǎn)生另外的82g固體。總計產(chǎn)生1080g(3s,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇(58％):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.15-7.19(m,3H),7.06-7.09(m,2H),4.44(bs,1H),4.21(dd,J=2.6,11.3Hz,1H),3.97(dd,J=4.5,11.3Hz,1H),2.68(dd,J=6.5,13.8Hz,1H),2.51(dd,J=9.1,13.8Hz,1H),2.18-2.23(m.1H),1.85(d,J=4.3Hz,1H)；1R3274(br),3181(br),1598,1573,1493,1480,1410 1219,1070,1052,1023,859,700cm-1；mp143.5-144.0℃。
實施例6(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇向(1R,2S)-2-芐基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1,3-二醇(未經(jīng)分離，由33.5kg(54.8mol)[4R-[3(2R,3R)]]-4-芐基-3-[2-芐基-3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物制備)在185L四氫呋喃中的溶液中加入12.9kg(115mol)叔丁醇鉀。將此反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時，在此時，通過薄層色譜(己烷類/乙酸乙酯，3∶1)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用170L水猝滅，用83L乙酸乙酯稀釋，并用7.5L濃鹽酸酸化至pH5.3(水層)。有機(jī)層在真空下濃縮至大約38L淤漿，用76L異丙醚稀釋，升溫溶解固體物，緩慢冷卻至0℃，并在0℃下成粒12小時。通過過濾，分離出(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇，5.1kg白色固體。母液用4L飽和氯化鈉水溶液洗滌，濃縮至終體積為57L，并在0℃下成粒1 2小時，給出4.3kg第二份(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇。
猝滅第二份相同的反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，并如上進(jìn)行酸化。有機(jī)層經(jīng)10kg硫酸鎂干燥，常壓濃縮至大約30L淤漿，用38L異丙醚稀釋，濃縮至大約57L，緩慢冷卻，并在0至10℃下成粒12小時。通過過濾分離出8.7kg(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇。此母液與從第一次反應(yīng)得的第二份母液合并，濃縮成油狀物，通過冷卻固化，在20℃下在6L異丙醚中成粒12小時和在0℃下2小時，在用冷異丙醚洗滌之后過濾，給出6.3kg(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇。將由兩個反應(yīng)的合并收獲物干燥，給出20.8kg(59％)(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇。
實施例7(3S,4R)-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-硼酸用45分鐘，向在-75℃下的(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇(377g,1.18mol)的四氫呋喃(5.6L)溶液中加入甲基鋰在乙醚(1.6L,2.37mol)中的1.48M溶液，同時保持溫度低于-65℃。將反應(yīng)混合物在低于-65℃下攪拌1小時，接著用15分鐘加入丁基鋰在己烷類(440mL,1.3mol)中的2.5M溶液。將反應(yīng)混合物在低于-65℃下攪拌1小時，接著用30分鐘加入甲硼烷-四氫呋喃配合物在四氫呋喃(5.9L,5.9mol)中的1.0M溶液。將反應(yīng)混合物升溫至0℃，通過加入水(4.4L)來猝滅，用1N鹽酸水溶液(4L)調(diào)節(jié)至pH2，并用異丙醚(4L)萃取。水層用異丙醚(4L)萃取，并將合并的有機(jī)層用0.5N氫氧化鈉水溶液(7.2L)洗滌。水層用1N鹽酸水溶液(5.5L)調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯(5.4L和2.7L)萃取。合并的乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，產(chǎn)生304.5g(91％)的(3S,4R)-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-硼酸，為黃色泡沫1HNMR(300MHz.CDCl3)δ7.35-7.00(m,8H),4.42(d,J=4.1Hz,1H),4.19(d,J=11Hz,1H),3.90(m,1H),2.68(dd,J=6.2,13.8Hz,1H),2.47(m,1H),2.15(m,1H)；IR 3330(br),1413,1348,1320,1211,1025,749,730,700cm-1。
實施例8(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯將2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯(723g,2.1mol)、(3S,4R)-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-硼酸(627g,2.2mol)、氟化鉀(366g,6.3mol)、10％披鈀炭(157g,50％水份)和無水乙醇(6.27L)的混合物加熱回流3小時，在此時，薄層色譜(甲苯/乙酸，5∶1)表明反應(yīng)完畢。將反應(yīng)混合物用異丙醚(8L)稀釋，經(jīng)Celite過濾，用10％碳酸氫鈉水溶液(1.5L)洗滌。分離出水層，并用異丙醚(3L)萃取。合并的有機(jī)層用水(6L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并用DarcoG-60(1.0kg)和硅膠(1.0kg,70-230目)在室溫下處理。此混合物經(jīng)硅膠(70-230目)墊過濾，并真空濃縮成922g暗色油狀物。此油狀物用乙酸乙酯(1L)稀釋，并用乙酸乙酯洗脫濾過硅膠柱(2kg)，給出淡琥珀色溶液，將其濃縮，給出897g(92％)的(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7基)-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯，為淡琥珀色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.63-7.67(m,2H),7.18-7.38(m,6H),6.91(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),6.86(d,J=1.7Hz,1H),4.55(bs,1H),4.25(dd,J=2.7,11.2Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),4.00(ddd,J=1.0,4.5,11.2Hz,1H),2.75(dd,J=6.4,13.9Hz,1H),2.56(dd,J=9.3,13.8Hz,1H),2.26(m,1H),1.93(d,J=4.3Hz,1H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)；IR 3307(br),3216(br),1734,1339,1298,1247,1191,1175,1118,1097,1050cm-1。
實施例9(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸將(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯(897g,1.93mol)和10％氫氧化鈉水溶液(980mL,2.72mol)在異丙醇(9L)中的混合物加熱回流6小時，冷卻到室溫，并攪拌12小時。反應(yīng)混合物用水(13.5L)、己烷類(9L)和異丙醚(4.5L)稀釋。分離出水層，用己烷類(9L)和異丙醚(4.5L)萃取，用2N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH2，并用乙酸乙酯(8L和4L)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(6L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮成暗琥珀色油狀物，將其用甲苯(2L)稀釋，并再濃縮成油狀物。將此油狀物在60℃下溶解于甲苯(4.2L)中，并以保持溫度高于50℃的速率添加己烷類(8.8L)。當(dāng)用幾小時緩慢冷卻至室溫時，沉淀出褐色固體，將其濾出，并用2∶1己烷/甲苯(2L)洗滌。把此固體在60℃下溶解于甲苯(5L)中，用DarcoG-60處理，過濾，用甲苯洗滌，并真空濃縮至大約4.0L。將此混合物加熱到50-60℃，用逐滴加入己烷類(8.6L)處理，冷卻，并在5℃下成粒1至2小時。濾出所得的固體，用2∶1己烷類/甲苯(2L)洗滌，濕餅用己烷類(4L)在回流下攪拌30分鐘。將此混合物冷卻至室溫，成粒1小時，過濾，并將所得的固體真空下干燥過夜，提供450g(55％)的(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸，為米色固體1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.66(dd,J=1.1,8.1Hz,1H),7.63《s,1H),7.15-7.32(m,6H),6.89(dd,J=1.7,7,9Hz,1H),6.85(d,J=1.7Jz,1H),6.1(bs,2H),4.50(d,J=4.3Hz,1H),4.18(dd,J=2.7,11.2Hz,1H),3.94(dd,J=4.6.11.0Hz,1H),2.74(dd,J=6.1,13.8Hz,1H),2.51(dd,J=9.4,13.9Hz,1H),2.22(m,1H)；IR 3454,3218(br),1699,1431,1337,1299,1275,1258,1191,1178,1135,1123.700cm-1；mp142℃。
實施例104-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基丙基酯向4-三氟甲基苯甲酸(75.0g,394mmol)和2,2-二甲基丙醇(70.5g,800mmol)在甲苯(500ml)中的懸浮液中加入濃硫酸(3.0mL)。將此混合物在回流下攪拌4小時，冷卻至室溫，倒入飽和碳酸鈉水溶液(250mL)中，并將不同的層分離開。有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液(250mL)和鹽水(100mL)洗滌，并濃縮，給出4-三氟甲基-苯甲酸，2,2-二甲基-丙基酯(102g，收率99％)，為黃色液體Rf:0.66(乙酸乙酯/己烷類25/75)；IR 2932,1727,1327,1280,1133,1066,862 775,704cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),4.04(s,2H),1.04(s,9)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.51,31.61,74.72,123.63(q,J=272.7HZ),125.4,129.9,133.7,134.35(q,J=31.7Hz),165.35.
實施例112-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)-5-三氟甲基-苯硼酸向4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯(4.225g,16.23mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入硼酸三異丙酯(9.00mL,39.0mmol)。將溶液冷卻至-78℃，并用5分鐘滴加二異丙基氨化鋰(12.0mL的在四氫呋喃/庚烷中的2.0M溶液，24.0mmol)。將此紅色溶液攪拌30分鐘，升溫至0℃，并通過緩慢加入1N鹽酸(50mL)來猝滅。讓混合物升溫到室溫，攪拌30分鐘，并加入己烷類(200ml)。將不同的層分離，將有機(jī)層依次用2N鹽酸(2×100mL)、水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成油狀物。粗制的產(chǎn)物由庚烷(40mL)結(jié)晶，給出2-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)-5-三氟甲基-苯硼酸(3.037g，收率62％)，為白色固體mp=159-160℃；IR 3377(br),2963,1703,1371,1308,1171,1131,794,709cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO/D2O)δ8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.66(s,1H),3.94(s,2H),0.95(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO/D2O)δ26.69,31.69,74.91,125.29,125.75,128.30,129.62,131.98(q,J=31.8Hz),136.28,142.68,166.90。
實施例12(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯將2-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)-5-三氟甲基-苯硼酸(1.72g,5.66mmol)、(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇(1.80g,5.63mmol)、碳酸鈉(1.82g,17.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(12mg,0.19mol％)在甲苯(15mL)和水(9mL)中的二相溶液回流攪拌100分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(40mL)中，并用二異丙醚(75mL)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用DarcoG-60處理，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過Celite，并濃縮。粗制的產(chǎn)物在硅膠上色譜(乙酸乙酯/己烷類20/80)純化，給出(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基丙基酯，為白色泡沫(2.35g，二氫收率84％):Rf:0.32(乙酸乙酯/己烷類25/75)；IR 3407(br),2961,1721,1336,1292,1252,1172,1134,1110,1022.848,749cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.19-7.37(m,6H),6.88-6.93(m,2H),4.53(t,J=4.4Hz,1H),4.22(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),3.99(dd,J=11.2,3.3Hz,1H),3.78(s,2H),2.73(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.54(dd,J=13.6,9.4Hz,1H),2.20-2.80(m,1H),1.81(d,J=5.2Hz,1H),0.74(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.64,30.96,34.62,41.53,64.76,67.42,75.33,116.77,121.07,122.97,124.13,126.44,127.50,127.54,128.45,128.60,128.92,129.11,130.25,130.31,139.08,141.69,142.03,154.44,168.14.
實施例13(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸將(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基-丙基酯(2.34g,4.69mmol)在異丙醇(23mL)中的溶液用10％氫氧化鈉水溶液(2.3mL,6.4mmol)處理，并加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(34mL)中，并用己烷類(23mL)和異丙醚(13mL)萃取。分離出水層，并用己烷類(23mL)和異丙醚(13mL)萃取，用6N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH2，并用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成白色泡沫，將其由甲苯/己烷類重結(jié)晶。將所得的固體濾出，并用己烷類洗滌，濕餅用己烷類(20mL)攪拌1小時。將混合物過濾，并將所得的固體在真空下干燥，給出1.01g(收率50％)的(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸，為白色固體1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.18-7.36(m,eH),6.91(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.86(d,J=1.7Hz,1H),4.53(d,J=4.2Hz,1H),4.24(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.97(dd,J=11.0.4.0Hz,1H),2.76(dd,J=13.9,6.4Hz,1H),2.53(dd,J=13.7,9.3Hz,1H),2.24-2.26(m,1H)。
實施例142-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸2l2-二甲基-丙基酯向4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基丙基酯(35.8g,138mmol)在四氫呋喃(250mL)中的溶液中加入硼酸三異丙酯(73.0mL,316mmol)。將此溶液冷卻至0℃，用20分鐘滴加二異丙基氨化鋰(73.0mL的在四氫呋喃/庚烷中的2.0M溶液，146.0mmol)，并將此紅色溶液再攪拌30分鐘。添加己烷類(200mL)，接著加入1N鹽酸(200mL)。將此混合物攪拌10分鐘，并倒入己烷類(200mL)中。有機(jī)層用1N鹽酸(2×150mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至大約200mL。添加異丙醇(100mL)和二乙醇胺(15.95g,151.7mmol)，并將混合物在室溫下攪拌10小時。濾出固體，并用異丙醇(15mL)和己烷類(30mL)的混合物洗滌，給出2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基丙基酯(37.83g，收率74％)，為白色固體。mp=233-234℃；IR 3077,2963,2862,1722,1480,1467,1371,1331,1298,1290,1279,1254,1161,1117,1108,1087,1074,995,952,862,cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.23(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.52(dd.J=7.9,1.3Hz,1H),6.33(brs,1H),4.08-4.14(m,2H),3.98(s,2H),3.93-3.98(m,2H),3.42-3.50(m,2H),2.88-2.94(m,2H),1.02(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)26.51,31.69,50.92,63.33,74.72,123.94,128.59,132.06,139.61,171.56。
實施例15(3S,4R)-二環(huán)己基銨-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸鹽將2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸2,2-二甲基丙基酯(7.04g,18.9mmol)在甲苯(45mL)和1.5N鹽酸(45mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。除去水層，并添加碳酸鈉(2.73g,25.8mmol)、(3S,4R)-3-芐基-7-溴-苯并二氫吡喃-4-醇(5.47g,17.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(24.0mg,20.8μmol)和水(20mL)。將此二相溶液回流下攪拌100分鐘，冷卻至室溫，并倒入水(50mL)中。將不同的層分離，有機(jī)層用DarcoG-60處理，過濾，并濃縮。把粗制的酯溶解于異丙醇(80mL)，并添加10％氫氧化鈉水溶液(8.0mL)。將溶液加熱回流3小時，冷卻至室溫，倒入水(120mL)中，并用己烷類(80mL)和異丙醚(40mL)萃取。水層用己烷類(80mL)和異丙醚(40mL)洗滌，用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，并用甲基叔丁基醚(2×75mL)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將粗制的產(chǎn)物溶解于甲基叔丁基醚(40mL)中，并添加二環(huán)己基胺(4.10mL,20.6mmol)。將混合物攪拌過夜，過濾出固體物并用甲基叔丁基醚(20mL)洗滌，給出(3S,4R)-二環(huán)己基銨-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸鹽(7.32g，收率70％):mp=209-210℃；IR 3307,3025,2939,2858,1626,1564,1429,1398,1388,1333,1168,1119,903,875,846,838 cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.17-7.31(m,6H),7.08(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.00(d,J=1.7Hz,1H),4.48(d,J-4.4Hz,1H),4.17(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),3.90(dd,J=11.0,5.0Hz 1H),2.74-2.79(m,3H),2.50(dd,J=13.8,94Hz,1H),1.80-1.82(m,4H),2.20(brs,1H),1.68-1.70(m,4H),1.56(d,J=12.2Hz,2H),1.00-1.26(m,10H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ24.70,24.73,25.03,28.94,29.09,34.75,41.75,52.64,65.00,67.57,116.50,121.42,122.59,123.77,126.38,126.73,128.03,128.55,129.06,129.45,138.95,139 16,142.51,144.20,154.04,173.85。
實施例16(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸將(3S,4R)-二環(huán)己基銨-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸鹽(2.37g,3.89mmol)在乙酸乙酯(25mL)和1N鹽酸(25mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將此混合物倒入乙酸乙酯(20mL)中，并除去水層。有機(jī)層用水(6×50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，給出(3S,4R)-2-(3-芐基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-4-三氟甲基-苯甲酸(1.66g，收率100％)1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.18-7.36(m,6H),6.91(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.86(d,J=1.7Hz,1H),4.53(d,J=4.2Hz,1H),4.24(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.97(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),2.76(dd,J=13.9,6.4Hz,1H),2.53(dd,J=137,9.3Hz,1H),2.24-2.26(m,1H)。
實施例17[[3(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-芐基-3-〔4-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙?；鵠-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮向在-70℃下的(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-(3-苯基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮(1.50g,4.8mmol)在二氯甲烷(23mL)中的溶液中加入四氯化鈦(0.6mL,5.3mmol)，給出橙黃色溶液，將其在-70℃下攪拌15分鐘。用10分鐘添加N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(2.2mL,15mmol)，給出暗紅色反應(yīng)混合物，將其在-78℃下攪拌70分鐘。滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.90mL,9.7mmol)，并將此反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘。滴加4-溴-2-氟-苯甲醛(0.990g,4.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，同時保持反應(yīng)溫度低于或等于-68℃。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌60分鐘，之后用90分鐘讓其升溫至0℃，在此時，用15mL飽和氯化銨水溶液和1.2g Celite猝滅。將此混合物在室溫下攪拌過夜并過濾。將不同的相分離，有機(jī)相用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，給出2.76g含有標(biāo)題化合物和1.2當(dāng)量1-甲基-2-吡咯烷酮的油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J=8.1Hz,1H),7.09-7.34(m,12H),5.35(d,J=7.3Hz,1H),5.32(d,J=4.9 Hz,1H),4.894.92(m,1H),4.51-4.55(m,1H),3.65(bs,1H),3.35(dd,J=7.1,71Hz,2H),3.033.06(m,2H),2.81(s,3H),2.34(dd,J=8.1,8.1Hz,2H),1.95-2.03(m,2H),0.40(d,J=6.6Hz,3H)。
權(quán)利要求
1．一種制備下式化合物或所述化合物對映體的方法，
其中，在所述的式Ⅹ化合物中，R3-取代的苯甲酸部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的碳6或7上；R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；⒈交酋；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺酰基和苯基磺?；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；所述的方法包含將下式化合物
或在制備所述式Ⅹ化合物的對映體時，將所述式Ⅸ化合物的對映體，其中R1、R2和R3如上所定義，R4是C1-C6烷基且苯甲酸酯部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上，用堿處理。
2．權(quán)利要求1的方法，其中，式Ⅸ化合物或所述化合物的對映體，是在堿或氟化物鹽和鈀催化劑存在下，將下式化合物
或在制備所述式Ⅸ化合物的對映體時，將所述式Ⅶ化合物的對映體，其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義且硼酸部分是連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上，用下式化合物
其中R3和R4如權(quán)利要求1中所定義且Z是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根，進(jìn)行處理而制備。
3．權(quán)利要求2的方法，其中，式Ⅶ化合物或所述化合物的對映體，其中R1和R2如權(quán)利要求2中所定義，是通過將下式化合物
或在制備所述式Ⅶ化合物的對映體時，將所述式Ⅵ化合物的對映體，其中R1和R2如權(quán)利要求2中所定義而且X是鹵化物且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位，用(1)C1-C4烷基鋰，和(2)硼酸化劑處理而制備。
4．權(quán)利要求3的方法，其中，式Ⅵ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2和X如權(quán)利要求3中所定義，是通過將下式化合物
或在制備所述式Ⅵ化合物的對映體時，將所述式Ⅴ化合物的對映體，其中R1、R2和X如權(quán)利要求3中所定義，且X是連接在苯環(huán)的4或5位上，且Y是鹵或硝基，用堿處理而制備，該處理任選在添加的銅鹽的存在下進(jìn)行。
5．權(quán)利要求4的方法，其中，式Ⅴ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、X和Y如權(quán)利要求4中所定義，是通過將下式化合物
或在制備所述式Ⅴ化合物的對映體時，將所述式Ⅳ化合物的對映體，其中R1、R2、X和Y如權(quán)利要求4中所定義，且X連接在苯環(huán)的4或5位上，并且Xc是手性輔助劑，用氫化物還原劑處理而制備。
6．權(quán)利要求5的方法，其中，式Ⅳ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、X、Xc和Y如權(quán)利要求5中所定義，是通過將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如上所定義，用(1)路易斯酸，(2)堿和(3)下式的化合物
其中R2、X和Y如權(quán)利要求5中所定義且X連接于苯環(huán)的4或5位上，進(jìn)行處理而制備。
7．權(quán)利要求5的方法，其中，式Ⅳ化合物或所述式Ⅳ化合物的對映體，其中R1、R2、X、Xc和Y如權(quán)利要求5中所定義，是通過將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如權(quán)利要求5中所定義，用(1)鹵化鈦(IV),(2)堿，任選接著用給體配位體處理，和(3)下式的化合物
其中R2、X和Y如權(quán)利要求5中所定義且X連接在苯環(huán)的4或5位上，進(jìn)行處理而制備。
8．權(quán)利要求1的方法，其中，式Ⅸ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，是在堿或氟化物鹽和鈀催化劑存在下，通過將下式化合物
或在制備所述式Ⅸ化合物的對映體時，將所述式Ⅵ化合物的對映體，其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位的X′是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根，用下式化合物
其中R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，進(jìn)行偶合而制備。
9．權(quán)利要求8的方法，其中，其中R3和R4如權(quán)利要求8所定義的式Ⅳ化合物，是通過將下式化合物水解而制備的
其中R3和R4如權(quán)利要求8所定義，虛線是指B與N原子間有一個鍵或無鍵，n和m獨(dú)立地是2至5，且R8是H或C1-C6烷基。
10．權(quán)利要求9的方法，其中式ⅩⅥ化合物，其中R3、R4和R8如權(quán)利要求9中所定義，是通過將下式化合物
其中R3和R4如權(quán)利要求9中所定義，與式HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)nOH的化合物，其中n、m和R8如權(quán)利要求9中所定義，進(jìn)行反應(yīng)而制備。
11．權(quán)利要求8的方法，其中，式ⅩⅣ化合物，其中R4和R3如權(quán)利要求8中所定義，是通過將下式化合物
其中R3和R4如權(quán)利要求8中所定義且R7是C1-C6烷基，進(jìn)行水解而制備。
12．權(quán)利要求11的方法，其中，式ⅩⅢ化合物，其中R3、R4和R7如權(quán)利要求11中所定義，是通過將下式化合物
其中R3和R4如權(quán)利要求11中所定義，用氨基金屬堿在三-(C1-C6烷基)硼酸酯存在下進(jìn)行處理而制備。
13．權(quán)利要求1的方法，并且另外包含將式Ⅹ化合物或所述化合物的對映體，其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，與其中R5和R6如權(quán)利要求1中所定義的式NHR5R6仲胺進(jìn)行反應(yīng)，形成下式的羧酸銨
或由所述式Ⅹ化合物的對映體制備時形成所述式ⅩⅦ化合物的對映體，其中R1、R2、R3、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義。
14．一種制備下式化合物或所述化合物的對映體的方法，
其中R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺酰基和其中n是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；Xc是手性輔助劑；和R11是C1-C9烷基、C2-C9鏈烯基或在2位上由Y、在4或5位上由X且在苯基部分的余下位置之一上由R2取代的苯基，其中Y是鹵、硝基或C1-C4烷氧基，且X是鹵化物，所述的方法包含將式R1-CH2C(O)-Xc的化合物，其中R1和Xc如上所定義，用(1)鹵化鈦(Ⅳ),(2)堿，任選接著用給體配位體處理，和(3)相對于所述式R1-CH2C(O)-Xc化合物的量少于2當(dāng)量的其中R11如上所定義的式R11C(O)H，進(jìn)行處理。
15．一種下式化合物
或所述化合物的對映體，其中R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺酰基和其中n是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；X是鹵基且連接于苯環(huán)的4或5位上；和Y是鹵或硝基。
16．一種下式化合物
或所述化合物的對映體，其中R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；X′是鹵或C1-C4全氟烷基磺酸根且連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上。
17．一種下式化合物
或所述化合物的對映體，其中R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺酰基和其中n是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；和硼酸部分連接在苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上。
18．一種下式化合物
或所述化合物的對映體，其中苯甲酸酯部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上；R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺酰基和苯基磺?；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R4是C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代。
19．下式化合物
其中，R3選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R4是C1-C6烷基；和R7是C1-C6烷基。
20．下式化合物
其中，R3選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；和R4是C1-C6烷基。
21．下式化合物
其中虛線指B與N原子間的一個鍵或無鍵；n和m獨(dú)立地是2至5；R3選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；⒈交酋；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R4是C1-C6烷基；和R8是H或C1-C6烷基。
22．一種下式的羧酸銨
或所述化合物的對映體，其中，在所述的式ⅩⅦ的羧酸鹽中，R3取代的苯基部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的碳6或7上；R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；每一R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；每一R6獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代。
23．下式化合物
或所述化合物的對映體，其中，X連接于苯基部分的4或5位上；R1是-(CH2)qCHR5R6，其中q是0至4；每一R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺?；?、苯基磺?；推渲衝是0至2的-S(O)n(C1-C6烷基)，且其中，所述的烷基、所述烷氧基和-S(O)n(C1-C6烷基)基團(tuán)的烷基部分以及所述苯基亞磺?；捅交酋；鶊F(tuán)的苯基部分任選由1至3個氟基團(tuán)取代；R5是H、C1-C6烷基或由R2取代的苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選由1或2個獨(dú)立地選自苯基、R2和由1或2個R2取代的苯基的取代基取代；X是鹵；Y是鹵或硝基；和Xc是手性輔助劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(X)化合物和所述化合物的對映體的方法,其中苯甲酸部分連接于苯并二氫吡喃環(huán)的6或7位上,且R
文檔編號C07F5/04GK1230954SQ97197985
公開日1999年10月6日 申請日期1997年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月16日
發(fā)明者A·D·比斯科比奧, J·M·哈金斯, S·卡羅恩, S·E·凱利, J·W·拉綱, M·J·卡斯塔爾狄, R·W·杜格, S·G·魯格里 申請人:輝瑞大藥廠