專利名稱：苯并噻吩的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，并提供由二烷氧基苯乙酮制備一組苯并噻吩類化合物的有利方法。該方法可大規(guī)模、高產(chǎn)率提供所需化合物。
通過二烷氧基苯并噻吩中間體制備苯并噻吩在U.S.4380635(該公開結(jié)合在此作為參考)中早有敘述，該公開提出了在多磷酸(PPA)存在下的α-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮的分子內(nèi)環(huán)化作用。在PPA存在下，于大約85℃加熱苯乙酮原料約1小時(shí)可得到兩種異構(gòu)體6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的3∶1的混合物。然而，當(dāng)該反應(yīng)以生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行時(shí)，所述異構(gòu)的苯并噻吩會(huì)沉淀并產(chǎn)生一種用常用生產(chǎn)設(shè)備無法充分?jǐn)嚢璧恼吵砗隣钗铩?br> Guy等(Synthesis，222(1980))已嘗試使用溶劑以減輕糊狀物在不同反應(yīng)圖式中引起的問題。然而，當(dāng)該方法應(yīng)用于本圖式時(shí)，加入溶劑導(dǎo)致原料苯乙酮的不完全環(huán)化，6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的不完全重排，并大大增加了反應(yīng)時(shí)間。
因此，需要一種運(yùn)用可選擇的催化劑使二烷氧基苯乙酮衍生物以適合的產(chǎn)率和可接收的反應(yīng)時(shí)間轉(zhuǎn)化為苯并噻吩的改進(jìn)方法。
本發(fā)明提供使用陽離子交換樹脂制備苯并噻吩的方法。本制備方法依賴二烷氧基苯乙酮衍生物的分子內(nèi)環(huán)化作用以產(chǎn)生苯并噻吩。
因此，本發(fā)明提供在陽離子交換樹脂的存在下制備式I化合物的方法
其中R基團(tuán)是相同的或不同的，并代表C1-C6烷基，該方法包括式II化合物的環(huán)化
其中R基團(tuán)如上定義。
在raloxifene(一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑)或SERM的合成中，苯并噻吩是重要的中間體。本發(fā)明除了提供制備這種中間體的改進(jìn)方法外，還提供制備式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的改進(jìn)方法
其中R1和R2獨(dú)立為C1-C6烷基，或與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、二甲基吡咯烷基或六亞甲基亞氨基，該方法包括在陽離子交換樹脂的存在下，使式II化合物環(huán)化
其中R基團(tuán)是相同的或不同的，并代表C1-C6烷基。
在U.S.4133814和U.S.4380635中還提供用本發(fā)明方法制備的許多原料和化合物，這些公開結(jié)合在此作為參考。
在本文中，所有溫度均以攝氏度表示。除溶劑比例用體積單位表示外，所有的用量、比率、濃度、比例等均用重量單位表示，除非另有所指。
用于本文的術(shù)語“酸催化劑”表示路易斯酸或Brnsted acid。代表性的路易斯酸為氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁和溴化鋁。代表性的Brnsted acid包括無機(jī)酸，如硫酸和磷酸；羧酸，如乙酸和三氟乙酸；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘二磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸和對(duì)-甲苯-磺酸。另外，術(shù)語“酸催化劑”包括陽離子交換樹脂，它也可稱為樹脂-基酸催化劑。這些陽離子交換樹脂被定義為不溶性的酸性樹脂。所述陽離子交換樹脂包括(但不限于)葡聚糖陽離子交換劑，如CM Sephadex(羧甲基Sephadex)、SP Sephadex(磺丙基Sephadex)等；瓊脂糖陽離子交換劑，如CM Sepharose、S Sepharose等；纖維素陽離子交換劑，如CM纖維素、磷酸纖維素、次硫酸乙基纖維素(Sulfoxyethyl cellulose)等；聚苯乙烯陽離子交換劑，如磺化的聚苯乙烯樹脂(樹脂上磺酸基團(tuán)的總數(shù)一般不同)，包括AmberlystXN-1010、Amberlyst15、Amberlite、XE586等；磺化的多氟烴樹脂，包括Nafion-H樹脂；氧化纖維素；SP Trisacryl樹脂，如SP Trisacryl PlusM和SP Trisacryl Plus LS；聚(N-三[羥甲基]甲基甲基丙烯酰胺樹脂等。
術(shù)語“鹵代”指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
術(shù)語“C1-C6烷基”表示具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基鏈。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、正-己基、2-甲基戊基等。術(shù)語“C1-C4烷基”表示具有1-4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基鏈，并包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基和叔-丁基。
本領(lǐng)域已知適合的活化酯基團(tuán)。形成和除去保護(hù)基團(tuán)的大量反應(yīng)在許多標(biāo)準(zhǔn)著作包括，如Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress(London and New York，1973)；Green，T.W.Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，(New York，1981)；及The Peptides，Vol.I，Schrooder和Lubke，Academic Press(London and New York，1965)中有描述。本領(lǐng)域已知羥基保護(hù)基團(tuán)，尤其是甲基的非區(qū)域選擇性的除去方法。預(yù)先在6-和4-’位已經(jīng)用甲氧基保護(hù)的式III化合物可以被選擇性的裂解而生成具有4’-甲氧基的式III化合物。一般來說，裂解4’位甲氧基的方法包括使6-，4’-二甲氧基作用物與選自下列基團(tuán)的脫甲基化試劑混合三溴化硼、三氯化硼或三碘化硼，或者與三氯化鋁和各種硫醇試劑如EtSH化合。在惰性氣體如氮?dú)猸h(huán)境下，每摩爾需裂解的甲氧基與一或數(shù)摩爾的所述試劑進(jìn)行反應(yīng)。
去保護(hù)反應(yīng)的適合的溶劑為在脫甲基化反應(yīng)過程中保持惰性的溶劑或溶劑的混合物。優(yōu)選鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿，或芳族溶劑如苯或甲苯。用于該反應(yīng)的溫度應(yīng)足以完成脫甲基化反應(yīng)。然而，為了最大限度地選擇性裂解4’-甲氧基和避免形成不需要的副產(chǎn)物，尤其是因過量的脫甲基化作用而產(chǎn)生的6，4’-二羥基類似物，保持溫度低于0℃比較有利。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，在攪拌該反應(yīng)物約1-24小時(shí)后，將形成選擇性的脫烷基化產(chǎn)物。優(yōu)選的變化包括在氮?dú)猸h(huán)境下、于-20℃、在二氯甲烷中，使用大約1.5摩爾量的三溴化硼和1摩爾6，4’-二甲氧基作用物反應(yīng)1-4小時(shí)。
用于本發(fā)明方法的原料可以通過多種途徑，包括U.S.4133814和U.S.4380635公開的途徑獲得。制備本發(fā)明提供的式I化合物方法見以下圖式I所示圖式I
整個(gè)反應(yīng)過程包括首先的環(huán)化步驟和隨后的重排步驟。式I化合物是所需的產(chǎn)物。第一步的環(huán)化反應(yīng)在各種催化劑存在下發(fā)生，反應(yīng)通常比隨后的重排反應(yīng)快約5-100倍。本發(fā)明使用陽離子交換樹脂作為酸催化劑。
通過增加反應(yīng)混合物中使用的樹脂的量可以增加環(huán)化反應(yīng)的速率。當(dāng)A15樹脂作陽離子交換樹脂時(shí)，檢驗(yàn)催化劑對(duì)反應(yīng)物產(chǎn)率的影響。在5-33ml催化劑/g反應(yīng)物范圍內(nèi)，對(duì)產(chǎn)率，或者說對(duì)脫甲基(desmethyl)形成的水平?jīng)]有影響。然而，該反應(yīng)速率與催化劑的用量成正比。
在環(huán)化步驟中可以使用任何陽離子交換樹脂或陽離子交換樹脂的組合。對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施，優(yōu)選聚苯乙烯基的陽離子交換樹脂。特別優(yōu)選聚苯乙烯基磺酸催化劑。
通過任何方法，包括(但不限于)過濾，可以從整個(gè)反應(yīng)混合物中很容易分離陽離子交換樹脂，且任何回收的樹脂可以再用。通過任何方法，包括使用Whatman濾紙、100目篩、5-20微米濾筒等可以完成過濾。
該反應(yīng)通常在回流下與共沸除去水進(jìn)行。在某些反應(yīng)中，水對(duì)磺酸樹脂活性的影響早已由A.R.Pitochelli(Ion Exchange Catalysisand Matris Effects，Rohm和Haas出版的小冊(cè)子，Inc.，1975)進(jìn)行過討論。也可參見G.Zundel，Hydration and IntermolecularInteraction Infrared Investigations with PolyelectroyteMembranes，Academic Press，New York，1969及G.Zundel等，Physik.Chem.，59，225，1968。
在反應(yīng)期間可形成各種脫甲基副產(chǎn)物。下面圖式II提供4種不同的脫甲基副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)圖式II
異構(gòu)體A和異構(gòu)體B由式Ia’化合物衍生，而異構(gòu)體C和異構(gòu)體D由式I化合物衍生。在通常的反應(yīng)混合物中，異構(gòu)體A∶B∶C∶D的比率大約為1∶1∶9∶9。異構(gòu)體的鑒定通常經(jīng)HPLC證實(shí)。異構(gòu)體比率以及最終產(chǎn)率由動(dòng)態(tài)控制的環(huán)化反應(yīng)決定。在甲苯中使用陽離子交換樹脂，在環(huán)化步驟中獲得88∶12(I/Ia’)的優(yōu)選異構(gòu)體比率，而在環(huán)化步驟中使用多磷酸時(shí)，獲得的異構(gòu)體比率為75∶23。在該方法中未觀察到鄰位和對(duì)位異構(gòu)體之間的進(jìn)一步平衡。
所述重排反應(yīng)是熱力學(xué)控制反應(yīng)。所述反應(yīng)的平衡常數(shù)如下K1為＞100，而K2為約7-9。使用陽離子交換樹脂和甲苯/庚烷作為溶劑系統(tǒng)，當(dāng)式Ia化合物在反應(yīng)混合物中形成時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀，因而使該反應(yīng)完成。不需要的異構(gòu)體，式Ib’化合物的重排比需要的化合物，式Ib化合物的重排快3-5倍。
用于本發(fā)明實(shí)施的溶劑(包括溶劑混合物和共溶劑)可以影響整個(gè)反應(yīng)，包括反應(yīng)產(chǎn)物和總收率。選擇的溶劑是通常極弱的堿。而且，該溶劑應(yīng)不能溶解樹脂的磺酸質(zhì)子。用于本發(fā)明實(shí)施的優(yōu)選溶劑為芳族溶劑，脂族和氯化溶劑也獲得合理的結(jié)果。溶劑的實(shí)例包括甲苯、庚烷、二甲苯、氯代苯、二甲氧基乙烷和四氯乙烷。優(yōu)選用于本發(fā)明實(shí)施的溶劑為甲苯。特別優(yōu)選的是加入甲磺酸的甲苯。加入的甲磺酸可以促進(jìn)隨后的重排反應(yīng)。必須將足夠的甲磺酸加入到甲苯中以便形成分離的MSA相。
庚烷是另一種優(yōu)選的溶劑，它能影響苯并噻吩產(chǎn)物的結(jié)晶。這種結(jié)晶引起所述產(chǎn)物溶解度的顯著降低，因而促使反應(yīng)平衡。最好在平衡之前將庚烷加入到反應(yīng)混合物。
根據(jù)本發(fā)明，所述環(huán)化反應(yīng)在約50℃-約110℃，優(yōu)選約75℃-110℃，最優(yōu)選約80℃-110℃溫度下進(jìn)行。不管反應(yīng)是在回流下進(jìn)行，還是在70℃進(jìn)行，環(huán)化反應(yīng)的收率都相同。然而，通常優(yōu)選回流，因?yàn)榉磻?yīng)率要快10-20倍。在該反應(yīng)中不需要采用更高的溫度，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致脫甲基副產(chǎn)物水平的增加。
在陽離子交換樹脂和甲苯存在下，加熱苯乙酮原料至少30分鐘，優(yōu)選約60-180分鐘。如本發(fā)明所實(shí)施的，苯乙酮于110℃、約3-5小時(shí)環(huán)化。在該初步的加熱期后，使反應(yīng)物冷卻至約50℃-90℃，過濾除去陽離子交換樹脂。如果該反應(yīng)物冷卻至50℃以下，可能會(huì)出現(xiàn)苯并噻吩的少量沉淀，它是發(fā)生在環(huán)化步驟期間重排的量的函數(shù)。通常，在環(huán)化反應(yīng)期間，會(huì)發(fā)生1-7％的重排。
重排反應(yīng)通常在甲磺酸和甲苯反應(yīng)物的存在下發(fā)生。此時(shí)任選進(jìn)一步加入庚烷，這可能提高反應(yīng)產(chǎn)率。該反應(yīng)期間加入庚烷后，沒有必要使溫度由90℃升高至106℃，因?yàn)檫@將對(duì)收率產(chǎn)生負(fù)影響。
在所述重排反應(yīng)結(jié)束時(shí)，可以進(jìn)一步加入適當(dāng)?shù)牡娜軇┗蛉軇┗旌衔镆允乖摲磻?yīng)物驟冷。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影?但不限于)異丙醇(IPA)等。該溶劑的加入可降低所述產(chǎn)物的溶解度，并提高其純度。
整個(gè)反應(yīng)過程可以按“一罐”合成、分批、半連續(xù)、連續(xù)等方式進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解這些操作方式之間的差異，包括為達(dá)到一定目的需采用何種反應(yīng)。例如，在半連續(xù)或連續(xù)操作中，向固體酸樹脂的填充柱中加入原料和溶劑。通過蒸餾可以回收和分離過量的溶劑和產(chǎn)物。而且，該反應(yīng)可以任選在能與水形成共沸物的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，這樣有利于在反應(yīng)過程中通過共沸蒸餾除去副產(chǎn)物。可以采用的此類溶劑的實(shí)例包括芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等。
采用標(biāo)準(zhǔn)提取步驟，通過加水、分離各層、任選用有機(jī)溶劑再次提取水層、合并有機(jī)層并濃縮合并的有機(jī)層來分離苯并噻吩產(chǎn)物。當(dāng)原料為甲氧基衍生物時(shí)，所需的6-甲氧基化合物于濃縮的有機(jī)溶劑中結(jié)晶，而4-甲氧基異構(gòu)體仍留在溶液中。經(jīng)過濾可以收集所需的6-甲氧基化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的環(huán)化過程中，所述原料為α-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮，經(jīng)環(huán)化后處理，其可生成6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。接著將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為式III化合物，如6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩。根據(jù)如U.S.4380635提供的反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)6-烷氧基-2-(4-烷氧基苯基)苯并[b]噻吩向式III化合物的轉(zhuǎn)化。
式III化合物常常以酸加成鹽的形式給予。這些鹽可以如有機(jī)化學(xué)中通常的那樣，通過使根據(jù)本發(fā)明制備的化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)而方便地形成。所述鹽在適中的溫度下可以高產(chǎn)率的快速形成，且往往只要在該合成的最后步驟從適合的酸洗液分離所述化合物而制備。例如，可以用無機(jī)酸或有機(jī)酸形成鹽。
用于形成此類鹽的常用無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸如脂族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸。羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸衍生的鹽。因而，這些藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙炔酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-溴代苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。
提供下列化合物作為對(duì)本文公開的整個(gè)方法的進(jìn)一步說明6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲?；鵠苯并[b]噻吩；3-[4-(2-乙氧基甲基氨基乙氧基)-苯甲酰基]-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩；3-[4-(2-乙氧基異丙基氨基乙氧基)-苯甲?；鵠-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩；3-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)-苯甲酰基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩；3-[4-(2-(1-甲基丙基)甲基氨基乙氧基)-苯甲?；鵠-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-[2-二(2-甲基-丙基)氨基乙氧基]苯甲?；鵠苯并[b]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基]苯甲?；鵠苯并[b]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基-乙氧基]苯甲?；鵠苯并[b]噻吩；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-嗎啉代乙氧基]苯甲?；鵠苯并[b]噻吩；3-[4-(2-六亞甲基亞氨基乙氧基)-苯甲?；鵠-6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩。
提供下列實(shí)施例以便更好地說明本發(fā)明的實(shí)施，而不應(yīng)該認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到可以進(jìn)行各種修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。本說明書提及的所有出版物和專利申請(qǐng)是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員水平的指標(biāo)。
實(shí)施例全部試驗(yàn)均在干燥氮?dú)庹龎合逻M(jìn)行。能獲得的所有溶劑和試劑均可使用。百分比一般以重量(w/w)為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算，但用于高效液相(HPLC)的溶劑除外，此類溶劑以體積(v/v)為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜和13C核磁共振譜(13C NMR)在Bruker AC-300FTNMR質(zhì)譜儀上于300.135MHz處或在GE QE-300質(zhì)譜儀上于300.15MHz處獲得。硅膠快速層析可如Still等所述，用硅膠60(230-400目，E.Merck)進(jìn)行(Still等，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)。碳、氫和氮的元素分析在Control Equipment Corporation 440 ElementalAnalyzer上測(cè)定。至于硫的元素分析在Brinkman Colorimetric ElementalAnalyzer上測(cè)定。熔點(diǎn)在開口的玻璃毛細(xì)管在Gallenkamp熱空氣浴熔點(diǎn)儀或Mettler FP 62Automatic儀器上測(cè)定，并且未校正。場(chǎng)解析質(zhì)譜(FDMS)用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F質(zhì)譜儀獲得。高分辨游離原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)用Varian Instruments VG ZAB-2SE質(zhì)譜儀獲得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的產(chǎn)率可通過高效液相(HPLC)與經(jīng)公開的合成途徑制得的該化合物的可靠樣品比較后確定(見，如美國(guó)專利4133814號(hào))。
實(shí)施例1環(huán)化作用將40gα-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮，4g干燥Amberlyst15(A15)樹脂(由Rohm & Haas獲得)和129ml Toluol(DrumStock)加入到配有回流冷凝器和迪安-斯達(dá)克榻分水器的3頸圓底燒瓶中。該分水器預(yù)先裝有甲苯，或?qū)⑦^量的溶劑加入到反應(yīng)器中。加熱該混合物至回流并攪拌3-5小時(shí)，同時(shí)共沸除去水。然后冷卻該混合物至50-70℃。用4.25cm瓷漏斗濾除該樹脂，用20ml甲苯洗滌。記錄濾液的總重量，計(jì)算將濾液轉(zhuǎn)移到500ml重排燒瓶中用作洗液所需甲苯的量。[洗液體積＝(WT.-161.5)/0.866][注該洗液體積表示(accoutts for)在熱甲苯過濾中發(fā)生的蒸發(fā)損失]。
重排將該濾液移入裝備有回流冷凝器的500ml圓底燒瓶中。用2-5分鐘經(jīng)滴料漏斗加入14g甲磺酸(MSA)。用3ml甲苯?jīng)_洗該混合物，并于90℃攪拌l小時(shí)。用5-20分鐘加入56ml庚烷(Drum Stock)。然后于90℃攪拌該混合物l小時(shí)，于80℃攪拌3-4小時(shí)。用5-20分鐘加入98ml異丙醇(IPA)(Drum Stock)，接著于約83℃回流30分鐘。然后以每小時(shí)不超過50℃的速率使該混合物冷卻至0℃。再于0℃攪拌至少1小時(shí)，過濾，用75ml 70/30(Toluol/IPA)洗滌兩次，在完全真空下于60℃干燥。產(chǎn)率＝77-80.4％；100％效能；0.1％脫甲基；0.1％化合物D；0.3％TRS。
實(shí)施例2在中試裝置中進(jìn)行下列反應(yīng)。在50加侖Hastelloy C反應(yīng)罐中進(jìn)行環(huán)化和重排反應(yīng)。除非另有所指，反應(yīng)條件如實(shí)施例1所述。
環(huán)化作用α-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮14kgA15樹脂1.4kg甲苯42L環(huán)化回流時(shí)間2.5小時(shí)A15甲苯樹脂6LA15樹脂過濾溫度60℃重排MSA4.9kgMSA/甲苯洗液1L加入庚烷前于90℃攪拌時(shí)間3小時(shí)加入庚烷后于90℃攪拌時(shí)間1小時(shí)加入庚烷后于80℃攪拌時(shí)間3小時(shí)庚烷20L加入庚烷時(shí)間20分鐘IPA驟冷量34L加入IPA時(shí)間17分鐘加入IPA后回流時(shí)間30分鐘冷卻速率每小時(shí)50℃產(chǎn)物過濾前最終溫度0℃
濾餅洗滌2×26L 70/30甲苯/IPA得到的結(jié)果是77.5％產(chǎn)率100.1％效能0.21％rel subs0.08％脫甲基實(shí)施例3除了以下改變外，用于本實(shí)施例的反應(yīng)條件與實(shí)施例2的反應(yīng)條件相同使用50加侖搪玻璃反應(yīng)罐代替50加侖Hastelloy反應(yīng)罐；庚烷加入前于90℃的攪拌時(shí)間增至4小時(shí)；及庚烷加入后于80℃的攪拌時(shí)間增至4小時(shí)。獲得的結(jié)果如下55％產(chǎn)率99.5％效能0.30％rel subs0.09％脫甲基實(shí)施例4在中試裝置中進(jìn)行下列反應(yīng)在50加侖搪玻璃反應(yīng)罐中進(jìn)行環(huán)化和重排反應(yīng)。除非另有所指，本反應(yīng)條件如實(shí)施例1中所述。α-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮的量增至16.5kg，所有其它進(jìn)料均相應(yīng)接比例。因而，反應(yīng)容器中的總體積增加。反應(yīng)混合物的攪拌由95增至115rpm。獲得的結(jié)果如下79.6％產(chǎn)率100.6％效能0.25％rel subs0.08％desmethyl
權(quán)利要求
1.制備式Ib化合物的方法
其中R基團(tuán)是相同的或不同的，并代表C1-C6烷基，該方法包括使式II的二烷氧基化合物
在陽離子交換樹脂存在下環(huán)化。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法還包括制備式I化合物
其中R基團(tuán)是相同的或不同的，并代表C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R是甲基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述陽離子交換樹脂是聚苯乙烯-基的磺酸樹脂。
5.權(quán)利要求1的方法，該方法還包括使所述反應(yīng)混合物在甲苯中與甲磺酸接觸。
6.權(quán)利要求5的方法，該方法還包括使所述反應(yīng)混合物與庚烷接觸。
7.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括使所述反應(yīng)混合物與異丙醇接觸。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)化反應(yīng)在約70℃-約90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法按批操作進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法按連續(xù)操作進(jìn)行。
11.制備式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法
其中R1和R2獨(dú)立為C1-C6烷基，或與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基或六亞甲基亞氨基，該改進(jìn)包括在陽離子交換樹脂的存在下，使式II化合物環(huán)化，其中R基團(tuán)是相同的或不同的，并代表C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R是甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供利用陽離子交換樹脂制備苯并噻吩的改進(jìn)方法。
文檔編號(hào)C07D333/56GK1230957SQ97198100
公開日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1997年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月25日
發(fā)明者J·T·維琴茲, T·Y·張 申請(qǐng)人:伊萊利利公司