專利名稱：合成紅豆杉醇的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備抗腫瘤化合物紅豆杉醇(paclitaxel)的方法，該方法是，用C3’N-CBZ-C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈將C7-CBZ漿果赤霉素III酯化，制得中間體，然后脫去該中間體的保護基，制得紅豆杉醇。
背景技術：
已知各種紫杉烷(taxane)類化合物具有抗腫瘤活性。在這些化合物中最主要的是稱為“紅豆杉醇”的化合物，該化合物在文獻中也稱為“紫杉酚”。紅豆杉醇具有下式
紅豆杉醇是一種天然的紫杉烷類二萜，發(fā)現(xiàn)于幾種紅豆杉(紫杉屬紫杉科)中，濃度極低。已有其它多種紫杉烷類化合物，如漿果赤霉素III、cephalomanine、10-去乙酰漿果赤霉素III等，它們也可從紅豆杉樹皮中以較高得率抽提出來。事實上，可從作為可再生資源的紅豆杉樹葉中抽提出較高濃度的10-去乙酰漿果赤霉素III。
為成功地合成紅豆杉醇，需要方便地得到手性的、非外消旋側(cè)鏈和可利用的漿果赤霉素III主鏈的豐富天然資源的途徑、以及將兩者有效地結(jié)合在一起的方法。然而，將側(cè)鏈酯化成被保護的漿果赤霉素III主鏈是困難的，這是由于漿果赤霉素III主鏈中立體受阻的C13羥基所致，該羥基位于半球形被保護的漿果赤霉素III骨架的凹入?yún)^(qū)域。
一種半合成紅豆杉醇的方法是，將C7-TES漿果赤霉素III與N-氨基甲酸酯保護的C2’羥基芐基型保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸結(jié)合在一起，然后將C2’羥基用可氫化的芐基型基團(如芐氧基甲基(BOM)或芐基)進行保護。將被保護的漿果赤霉素III和被保護的側(cè)鏈進行酯化之后，可適宜地脫保護、酰化和進一步脫保護，得到紅豆杉醇。
雖然現(xiàn)有的合成紅豆杉醇的技術具有一定的價值，但仍需要可生產(chǎn)這種抗癌化合物的改進的化學方法。本發(fā)明即涉及C7-CBZ保護的漿果赤霉素III的合成，該方法是，將C7-CBZ保護的漿果赤霉素III用合適的被保護的側(cè)鏈進行酯化，然后將所得化合物脫保護，得到紅豆杉醇。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個目的是，提供一種新的有用的合成紅豆杉醇的方法。
本發(fā)明的另一個目的是，提供一種用合適的被保護的3-芐基異絲氨酸側(cè)鏈將被保護的漿果赤霉素III酯化，然后脫去所述側(cè)鏈制得紅豆杉醇的方法。
本發(fā)明的又一個目的是，用C3’N-CBZ-C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸將C7-CBZ漿果赤霉素III酯化，由此制得紅豆杉醇。
本發(fā)明的再一個目的是，制備在形成C3’N-CBZ保護的C2’-OBOM保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸C7-CBZ漿果赤霉素III的過程中有用的中間體，該中間體可接著被脫保護、?；瓦M一步脫保護，從而得到紅豆杉醇。
因此，根據(jù)本發(fā)明，紅豆杉醇的制備方法是，可用下式的C3’N-CBZ-C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈
將下式的C7-CBZ漿果赤霉素III酯化，
形成下式的第一中間體化合物
式中，P1是可氫化的芐基型保護基。接著，將C7位上的C7芐氧羰基用氫取代，將C3’氮位上的芐氧羰基用PhCO取代，制得下式的第二中間體化合物
式中，P1是可氫化的芐基型保護基。最后，用氫取代P1使第二中間體化合物脫保護，制得紅豆杉醇。
較好的是，可氫化的芐基型保護基P1選自芐氧甲基(BOM)和芐基，而BOM是特別可取的C2’保護基。本發(fā)明描述一種制備C3’N-CBZ-C2’芐基型O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的方法。
同樣地，本發(fā)明描述一種從漿果赤霉素III自身或直接從10-去乙酰漿果赤霉素III制備C7 CBZ保護的漿果赤霉素III的方法。在任一種情況下，被保護的漿果赤霉素III主鏈的C7位是選擇性被保護的。
在酯化步驟的過程中，所用的N-CBZ C2’被保護的3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈與C7-CBZ漿果赤霉素III之當量比最好為6∶1。此外，在酯化步驟中，將被保護的漿果赤霉素III化合物的側(cè)鏈先溶解在甲苯中，形成第一溶液，然后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)和二烷基碳二亞胺，制得含第一中間體化合物的第二溶液。較好的是，將二烷基碳二亞胺與C3’N-CBZ C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸等份混合，二烷基碳二亞胺可選自二環(huán)己基碳二亞胺和二異丙基碳二亞胺。酯化步驟最好也在60℃至80℃的溫度在第一時間間隔中進行。
可在取代C7和N-C3’芐氧羰基以形成第二中間體化合物之前將第一中間體化合物純化，例如進行柱層析。在任何情況下，通過在Pearlman氏催化劑的存在下將第一中間體化合物溶解在異丙醇中而除去在C7和N-C3’位的芐氧羰基，形成第一混合物。將該第一混合物氫化至少24小時，濃縮后得到殘余物。然后將該殘余物溶解在甲苯中，接著加入無水碳酸鉀，再加入苯甲酰氯。最后，通過在Pearlman氏催化劑的存在下將第二中間體化合物溶解在異丙醇中形成第二混合物而使第二中間體化合物脫保護。然后將該第二混合物氫化至少24小時。
在思考了下面詳細描述的代表性的實施方式之后，本發(fā)明的這些和其它目的會變得更容易理解。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明公開的內(nèi)容廣泛地涉及有效地制備紅豆杉醇的方法以及用于該方法的中間體和前體。更具體地說，本發(fā)明公開了在形成C7-CBZ漿果赤霉素III過程中的一種新的化合物，而C7-CBZ漿果赤霉素III是在制備紅豆杉醇的過程中有用的中間體。用在C2’位具有可氫化的芐基型羥基保護基的N-CBZ-3-苯基異絲氨酸將C7-CBZ漿果赤霉素III酯化，使側(cè)鏈與被保護的漿果赤霉素III主鏈的C13位羥基連接。此處描述的一般方法包括制備C7-CBZ漿果赤霉素III主鏈、制備具有可氫化的芐基型保護基C2’的被適宜保護的N-CBZ-3-苯基異絲氨酸、將二個化合物縮合和其后的脫保護以得到紅豆杉醇。A.C7-CBZ保護的漿果赤霉素III的制備在本發(fā)明中，描述了二種可供選擇的制備C7-CBZ保護的漿果赤霉素III的方法。較好的是，一方面，可將漿果赤霉素III的C7位進行保護，得到C7-CBZ漿果赤霉素III。另一方面，可將10-去乙酰漿果赤霉素III(10-DAB)直接轉(zhuǎn)換成C7-CBZ漿果赤霉素III而無需通過漿果赤霉素III中間體。該可供選擇的使用10-DAB的方法的優(yōu)點是，與漿果赤霉素III相比，10-DAB的自然資源更加豐富，因而也更廉價；然而，該可供選擇的方法的缺點是得率低。
途徑1C7-CBZ漿果赤霉素III的結(jié)構(gòu)式如下
式1可按下述反應而由漿果赤霉素III合成得到
反應I將漿果赤霉素III溶解在無水THF(四氫呋喃)中，形成第一溶液，然后在氮氣氛中將該溶液冷卻至-20℃以下。往該第一溶液中滴加正丁基鋰(1.6M，在己烷中)，形成第二溶液，然后在低溫下攪拌約5分鐘。往第二溶液中滴加氯甲酸芐酯(CBZ-Cl)，形成第三溶液，然后攪拌該第三溶液并讓其用約1個小時溫熱至0℃。用冷的飽和氯化銨使第三溶液中止反應，除去任何過量的正丁基鋰和CBZ-Cl，減壓濃縮所得混合液，得到第一殘余物。然后將該第一殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌一次，除去不需要的鹽。接著用鹽水洗滌殘余物。然后將有機層干燥并減壓濃縮，得到第二殘余物。將該第二殘余物重結(jié)晶或用乙酸乙酯/己烷進行柱層析，得到白色固體的C7-CBZ漿果赤霉素III。
途徑2另一種方法是，可按以下反應直接由10-去乙酰漿果赤霉素III合成C7-CBZ漿果赤霉素III
反應II在本方法中，將10-DAB溶解在THF中形成第一溶液，然后在氮氣氛中將該溶液冷卻至-20℃以下。往第一溶液中滴加至少2當量的正丁基鋰(1.6M，在己烷中)，形成第二溶液，然后在低溫下攪拌約5分鐘。較好的是，往第二溶液中加入乙酰氯(1當量)，形成第三溶液，然后在低溫下攪拌約30分鐘。也可用乙酸酐(1當量)代替乙酰氯將10-DAB?；Ｔ谌我环N情況下，接著加入氯甲酸芐酯(1當量)，將所得第四溶液在低溫下再攪拌30分鐘，然后讓其用30分鐘溫熱0℃。在低溫下用冷的飽和氯化銨使第四溶液中止反應，除去任何過量的正丁基鋰、乙酰氯和CBZ-Cl。接著將該混合物溫熱至室溫。減壓除去溶劑，得到最初的殘余物，然后將該殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌，除去不需要的鹽。接著將該殘余物用鹽水洗滌，干燥和減壓濃縮，得到最終的殘余物。將最終的殘余物進行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)，得到C7-CBZ漿果赤霉素III。需要注意的是，本方法提供了一種由10-DAB直接合成C7-CBZ漿果赤霉素III的方法，因為在本反應中形成的中間體是漿果赤霉素III的C7醇鋰，即，該中間體不是漿果赤霉素III自身。B.3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的制備C3’N-CBZ C2’芐基型保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈的制備在標題為“Intermediate for Docetaxel Synthesis and Production method Therefor”的審理中的美國專利申請08/609,083中已有揭示。該化合物具有下列通式
式2這里，C2’羥基的保護基是可氫化的保護基，如芐氧基甲基(BOM)或芐基。
該C3’N-CBZ C2’O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈可用下述二個反應制得。第一個反應是
反應III在本反應中，既可將(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯溶解在乙醚/水的等份混合液中，也可溶解在甲基·叔丁基醚/水的等份混合液中，然后將該溶液冷卻至0℃。然后往該溶液中加入碳酸鈉并用約5分鐘加入氯甲酸芐酯，將所得混合物在0℃攪拌約1小時。攪拌1小時之后，將該溶液傾入水中并用二氯甲烷或乙酸乙酯(視需要)抽提。分出有機層，干燥和減壓濃縮，得到殘余物。然后用乙酸乙酯/己烷將該殘余物重結(jié)晶，得到C3’N-CBZ C2’(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯。
接著用幾種方法將該中間體用可氫化的芐基型保護基進行保護。例如，將側(cè)鏈進行所需的可氫化芐基型保護的一個途徑如下所示
反應IV在本反應中，可氫化的芐基型保護基是芐氧基甲基(BOM)。為制備該化合物，在氮氣氛中將C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯溶解在無水THF中并在例如干冰/丙酮浴中冷卻至較低的溫度(如-40℃或-78℃)，然后滴加烷基鋰試劑(如正丁基鋰)，該烷基鋰試劑中的烷基最好是直鏈烷基。在任何情況下，反應最好在不超過0℃的條件下進行。將所得混合液攪拌約10分鐘。然后用約5分鐘滴加芐氧基甲基氯(BOM-Cl)，將所得混合液在上述較低溫度攪拌約2-5小時。接著，將溶液溫熱至0℃并用水中止反應，除去過量的正丁基鋰。減壓濃縮所得混合液，得到殘余物，然后將該殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水和鹽水洗滌，除去不需要的鹽。接著將有機層干燥并減壓濃縮，然后將所得殘余物用乙酸乙酯/己烷進行重結(jié)晶或用乙酸乙酯/已烷進行層析，得到C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯。
另一種保護C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯的途徑是，將C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯溶解在無水二氯甲烷中。然后將叔胺型堿(如二異丙基乙胺)與BOM-Cl一起加入，并將所得混合液回流24小時。雖然該反應途徑會產(chǎn)生C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯，但該反應比前述的反應路線慢得多，不過，由于該反應的產(chǎn)率較高，因此可能是較佳的。在本反應中，所得化合物未作純化，但不純的化合物可適宜地用于隨后的操作步驟中。
在任一種情況下，所得C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯無論是第一種途徑的純的化合物還是第二種途徑得到的不純的化合物均可通過以下反應而方便地轉(zhuǎn)換成相應的酸
反應V在本反應中，將被保護的乙酯溶解在乙醇/水(8∶1)中。往所得溶液中加入氫氧化鋰(或其它合適的氫氧化堿金屬)并將所得混合液攪拌約3小時以使化合物皂化。然后將混合液酸化(1N鹽酸)并用乙酸乙酯抽提。分出有機層，干燥并減壓濃縮。將作為殘余物的酸分離出來供用而不經(jīng)過進一步的純化。從該反應中可得到所需的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸。
在使用不純的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯并轉(zhuǎn)換成C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸時，需要將最終產(chǎn)物進一步地純化。該純化的方法是，將所得產(chǎn)物溶解在甲苯中然后滴加1當量的二環(huán)己基胺并將所得溶液攪拌1.5小時，然后減壓濃縮該混合液，并用乙酸乙酯/己烷將所得殘余物重結(jié)晶，得到C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸的二環(huán)己基胺鹽。然后可將該二環(huán)己基胺鹽溶解在二氯甲烷或其它氯化溶劑中接著用幾份1N鹽酸洗滌二氯甲烷，使純化過的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸釋出。然后用幾份水洗滌有機層，除去二環(huán)己基胺鹽酸鹽。接著，用一份飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，得到所需的酸。
芐基自身是可氫化的芐基型保護基的另一個例子，它可用來代替BOM。在以下反應中用芐基溴代替BOM-Cl制得C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯
反應VI在本反應中，將CBZ保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯在氮氣氛中溶解在無水THF中并在例如干冰/丙酮浴中冷卻至較低的溫度(如-40℃或-78℃)，然后滴加烷基鋰試劑(如正丁基鋰)，該烷基鋰試劑中的烷基最好是直鏈烷基。將所得混合液攪拌約10分鐘。然后用5分鐘滴加芐基溴(BnBr)，將所得混合液在上述較低溫度攪拌約2-5小時。接著，將溶液溫熱至0℃并用用水中止反應，破壞過量的正丁基鋰。減壓濃縮所得混合液，得到殘余物，然后將該殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌，除去所有溴化鋰鹽；然后用鹽水進一步洗滌。接著可將有機層干燥并減壓濃縮，然后將所得殘余物用乙酸乙酯/己烷進行重結(jié)晶或用乙酸乙酯/己烷進行層析，得到C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯。
另一種方法是，可通過以下反應得到C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯
反應VII在本反應中，往在氮氣氛中攪拌著的NaH在無水DMF中的溶液中用5分鐘加入溶解在DMF中的C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯。將該混合物在0℃攪拌1.5小時。然后用5分鐘滴加芐基溴(1.1當量)，將反應液攪拌2小時。接著用水中止反應，破壞混合物中的過量氫化鈉。然后加入乙醚或甲基·叔丁基醚。用4份水洗滌有機層，除去DMF和溴化鈉。然后用鹽水洗滌并干燥和減壓濃縮，得到C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯。接著可用上述反應IV容易地將C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸乙酯轉(zhuǎn)換成C3’N-CBZ C2’-芐基(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸，此時，應理解的是，芐基是代替芐氧基甲基(BOM)的C2’保護基。C.C7-CBZ漿果赤霉素III和側(cè)鏈的酯化用C3’N-CBZ C2’-被保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈(其中C2’羥基用任何可氫化的保護基保護)將C7-CBZ漿果赤霉素III酯化可用如下方法進行。下面顯示的較佳的可氫化的芐基型基團是BOM(芐氧基甲基)。
反應VIII在本反應中，將C7-CBZ漿果赤霉素III(1當量)和酸側(cè)鏈(6當量)溶解在甲苯中。往該混合液中加入0.5當量的DMAP(二甲基氨基吡啶)和最好是6當量的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，將所得混合液在70℃加熱30分鐘至1小時，加熱期間溫度范圍可在60-80℃之間。然而，還應注意的是，可用其它二烷基碳二亞胺代替DCC，一個例子是用二異丙基碳二亞胺代替。
接著，將所得溶液冷卻至室溫并往該溶液中加入等體積的乙酸乙酯或乙醚。然后將所得混合液冷卻至0℃并在該溫度保持24小時。然后將混合液進行過濾，用乙醚或乙酸乙酯洗滌殘余物。將合并的有機物用鹽酸(5％)、水和鹽水依次洗滌。分出有機層，并將其干燥和減壓濃縮。然后將所得殘余物溶解在乙酸乙酯/己烷中并在硅膠塞上洗脫。將洗脫液減壓濃縮，得到下述的酯化的化合物
式3D.脫去保護，得到紅豆杉醇接著可用下述方法將式3的化合物轉(zhuǎn)換成紅豆杉醇除去氮和C7 CBZ基團，將苯甲酰基連接在氮上，最后除去C2’芐基型保護基。用如下方法除去CBZ基團和其后將苯甲?；B接在氮上(表示在C2’羥基位上的保護基是BOM，但也可用芐基代替)
反應IX在本反應中，將式3的偶聯(lián)產(chǎn)物溶解在異丙醇中，然后加入Pearlman氏催化劑。將所得混合物在40磅/平方英寸氫化24小時，也可將混合物在一個大氣壓的氫氣中攪拌24小時。然后用硅藻土將該混合物過濾，并將濾液減壓濃縮，得到殘余物。較好的是，將殘余物溶解在甲苯中并加入無水碳酸鉀。或者，可將殘余物溶解在乙酸乙酯或甲苯中，然后加入叔胺型堿(如三乙胺)。在任一種情況下，接著滴加苯甲酰氯，將所得混合物攪拌2小時。然后用水和鹽水依次洗滌所得混合物。將有機層分出，干燥和減壓濃縮，得到C2’-BOM紅豆杉醇。
最后，通過以下反應除去C2’-BOM
反應X
將BOM保護的紅豆杉醇溶解在異丙醇中，然后加入Pearlman氏催化劑。將該混合物在40磅/平方英寸氫氣中氫化24小時，得到紅豆杉醇。
由此，通過代表性的實施方式對本發(fā)明作了較具體的描述。應理解，本發(fā)明是通過下面的權(quán)利要求書并根據(jù)現(xiàn)有技術界定的，可在不偏離權(quán)利要求書所含發(fā)明概念的情況下對本發(fā)明的代表性的實施方式進行更改或變化。
權(quán)利要求
1.制備紅豆杉醇的方法，它包括以下步驟(a)用下式的C3’N-CBZ-C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈
將下式的C7-CBZ漿果赤霉素III酯化，
形成下式的第一中間體化合物
式中，P1是可氫化的芐基型保護基；(b)將C7芐氧羰基用氫取代，將C3’氮位上的芐氧羰基用PhCO取代，制得下式的第二中間體化合物
式中，P1是可氫化的芐基型保護基；(c)用氫取代P1使第二中間體化合物脫保護，制得紅豆杉醇
2.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，P1選自芐氧基甲基和芐基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，在酯化過程中，所用的C3’N-CBZ C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈與C7-CBZ漿果赤霉素III之當量比最好為6∶1
4.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，在酯化過程中，將C3’N-CBZ C2’-O-保護的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈和C7-CBZ漿果赤霉素III溶解在甲苯中，形成第一溶液，然后往第一溶液中加入DMAP和二烷基碳二亞胺，制得含第一中間體化合物的第二溶液。
5.如權(quán)利要求4所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，所述二烷基碳二亞胺選自二環(huán)己基碳二亞胺和二異丙基碳二亞胺。
6.如權(quán)利要求4所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，所述的酯化步驟于第一時間間隔在60℃至80℃的第一溫度進行。
7.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，在取代C7和N-C3’芐氧羰基以形成第二中間體化合物之前，將第一中間體化合物溶解在溶液中并進行柱層析，將第一中間體化合物純化。
8.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，取代芐氧羰基步驟是通過在Pearlman氏催化劑的存在下將第一中間體化合物溶解在異丙醇中形成第一混合物而進行的。
9.如權(quán)利要求8所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，將第一混合物氫化至少24小時。
10.如權(quán)利要求9所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，氫化之后，將第一混合物濃縮，得到殘余物，將其溶解在甲苯中，然后依次加入碳酸鉀和苯甲酰氯。
11.如權(quán)利要求1所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，將第二中間體化合物脫保護的步驟是通過在Pearlman氏催化劑的存在下將第二中間體化合物溶解在異丙醇中形成第二混合物而進行的。
12.如權(quán)利要求11所述的制備紅豆杉醇的方法，其特征在于，將第二混合物在較高的壓力下氫化至少24小時。
全文摘要
一種制備紅豆杉醇的方法,其步驟是,先用C3’N－CBZ－C2’－O－保護的(2R,3S)－3－苯基異絲氨酸側(cè)鏈將C7－CBZ漿果赤霉素Ⅲ酯化,形成第一中間體化合物,然后分別用氫和PhCO取代該第一中間體C－7位和C3’氮位的芐氧羰基,得到第二中間體,然后用氫取代C2’位的保護基進行脫保護。C2’位保護基是芐基型保護基,最好是芐氧基甲基或芐基。使用過量(例如6當量)的上述側(cè)鏈。在酯化過程中,最好還使用DMAP和二烷基碳二亞胺。還公開了各種優(yōu)選的反應溫度、時間和純化步驟。
文檔編號C07D305/14GK1230953SQ97198130
公開日1999年10月6日 申請日期1997年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月25日
發(fā)明者N·J·西斯蒂, C·S·斯溫德爾 申請人:拿坡羅生物治療股份有限公司, 白萊莫爾學院