專利名稱：咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有谷氨酸受體拮抗作用，特別是具有AMPA受體及/或NMDA-甘氨酸受體拮抗作用、紅藻氨酸(海人草酸)神經(jīng)細胞毒性阻滯作用，以及聽源性驚厥抑制作用，且水溶性和血中溶解性均良好的咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其鹽。此外，還涉及該咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其鹽與制藥學(xué)上允許的載體構(gòu)成的醫(yī)藥組合物，特別是作為谷氨酸受體拮抗劑，AMPA受體拮抗劑，NMDA-甘氨酸受體拮抗劑，紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯劑，抗缺血藥物或精神治療藥的有用的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，L-谷氨酸、L-天冬氨酸等氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞物質(zhì)。這些興奮性氨基酸蓄積在細胞外，如果持續(xù)過度地刺激神經(jīng)，就會在亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、癲癇、阿耳茨海默病、老年性癡呆癥，以及腦缺血、氧缺乏癥、低血糖等癥狀后出現(xiàn)神經(jīng)變性或精神及運動功能不全等。
所以，一般認為能夠調(diào)節(jié)這些興奮性氨基酸異常作用的藥物對于神經(jīng)變性及精神性疾病的治療有用，而且，對藥物依賴性和醇依賴癥也有用。
興奮性氨基酸是通過位于突觸后或突觸前的特異性受體谷氨酸受體而發(fā)揮作用的。根據(jù)現(xiàn)代電生理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)理論，可將其分為以下三類(1)NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體(2)non-NMDA受體a)AMPA[2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基-4-異噁唑)丙酸]受體b)紅藻氨酸受體(3)調(diào)節(jié)代謝的谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors)本發(fā)明化合物具有谷氨酸受體拮抗作用(特別是AMPA受體拮抗作用)，紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯作用和聽源性驚厥抑制作用，作為抗缺血藥和精神治療藥很有用。
L-谷氨酸和L-天冬氨酸使上述谷氨酸受體活化，傳遞興奮。如果過量的NMDA、AMPA、紅藻氨酸作用于神經(jīng)，就會引起神經(jīng)障礙。有報道表明，作為NMDA受體選擇性拮抗劑的2-氨基-5-磷酰戊酸或2-氨基-7-磷酰庚酸在因NMDA作用所致的神經(jīng)障礙，以及癲癇、腦缺血癥狀的實驗動物模型上有效(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics 250,100(1989)；J.Pharmacology andExperimental Therapeutics 240,737(1987)；Science,226,850(1984))。
據(jù)報道，NMDA受體與甘氨酸受體是變構(gòu)體(EJP,126,303(1986))，作為甘氨酸受體拮抗劑的HA-966同樣對腦缺血的實驗動物模型有效(美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會1989)。
此外，還有報道表明，作為AMPA受體選擇性拮抗劑的NBQX(6-硝基-7-氨磺酰苯并[f]喹喔啉)在腦缺血的實驗動物模型上也有效(Science,247,571(1990))。
另一方面，已經(jīng)知道克隆所得的non-NMDA受體對紅藻氨酸具有親和性。其中暗示著對紅藻氨酸具有低親和性的受體(AMPA/紅藻氨酸受體)與腦梗塞等缺血時造成的神經(jīng)細胞死亡有關(guān)(P.C.May and P.M.Robison,J.Neurochem.,60,1171-1174(1993))。該AMPA/紅藻氨酸受體對APMA也有高親和性，但AMPA和紅藻氨酸結(jié)合的部位尚不清楚。但是，據(jù)報道，AMPA和紅藻氨酸對AMPA/紅藻氨酸受體顯示出特異的電生理學(xué)應(yīng)答。而且，還有報道認為使用了神經(jīng)細胞培養(yǎng)系的神經(jīng)毒性試驗中，AMPA單獨作用較弱，而紅藻氨酸單獨使用卻會引起神經(jīng)細胞死亡(P.C.May and P.M.Robison,J.Neurochem.,60,1171-1174(1993))。所以，神經(jīng)細胞培養(yǎng)系中具有阻斷紅藻氨酸毒性作用的化合物可能對缺血時谷氨酸的過度興奮引起的神經(jīng)細胞死亡具有較強的抑制作用。
作為具有NMDA-甘氨酸受體拮抗作用及/或AMPA受體拮抗作用的喹喔啉二酮衍生物，包括在喹喔啉二酮骨架的1或4位上具有-A-COR2基的下式所示化合物

(式中符號具有以下含義，X氮原子或以式CH表示的基團，R咪唑基或二低級烷基氨基，R1(1)鹵原子、硝基、氰基、羧基、氨基、一或二低級烷基氨基，低級烷?；?、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；虻图壨榛酋；被柞；?，(2)低級烷基或低級烷氧基、這些基團可被鹵原子、羧基或芳基取代，
(3)可被低級烷氧基羰基或羧基取代的苯氧基，R2羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基，A可被取代的低級亞烷基或式-O-B-表示的基團，B低級亞烷基，但是，R為咪唑基、R1為氰基、A為亞乙基、且R2為羥基的情況除外)(WO96/10023號(以下稱為文獻1))；喹喔啉二酮骨架的1或4位上具有-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z基的下式所示化合物
(WO94/25469號(以下稱為文獻2))；以及WO92/07847號和WO93/08173號記載的化合物等。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對喹喔啉二酮衍生物進行進一步研究，其結(jié)果是，被7或6-咪唑取代的喹喔啉二酮骨架的1或4位上必定具有

基的化合物是在以往任何技術(shù)文獻中都未記載的新穎的化合物，而且，與以往的喹喔啉二酮系谷氨酸受體拮抗劑相比，它具有更強的藥理作用(谷氨酸受體拮抗作用(特別是AMPA受體拮抗作用)，紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯作用及聽源性驚厥抑制作用等)，同時其水溶性和血中溶解性良好，是一種作為醫(yī)藥品很有用的化合物，以這些發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以下通式(Ⅰ)所示的咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽

(式中符號具有以下含義A式(CH2)m表示的基團或式Ph-(CH2)p表示的基團(Ph苯基)X氧原子或NR4表示的基團，R1氫原子、羥基或三唑基，但是，R1為三唑基時，X可以是連接鍵，R2氫原子、硝基、鹵代低級烷基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基或鹵原子，R3和R4相同或不同地為氫原子或低級烷基，n:0、1或2，m:2～6的整數(shù)，p:1～6的整數(shù))。本發(fā)明化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具備在7或6-咪唑取代喹喔啉二酮骨架的1或4位上必定有

基的特征。
而且，本發(fā)明還涉及由該咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。具體來講，還涉及作為谷氨酸受體拮抗劑、AMPA受體拮抗劑、NMDA-谷氨酸受體拮抗劑、紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯劑、抗缺血藥物或精神治療藥的有用的醫(yī)藥組合物。
以下，對上述通式(Ⅰ)表示的化合物進行詳細說明。
本說明書的通式中，對“低級”一詞沒有特別的限定，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級烷基”具體是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等碳原子數(shù)為1～6的烷基，這些基團中，較好的是碳原子數(shù)為1～3的烷基。
“一或二低級烷基氨基”是指被1～2個上述低級烷基取代的氨基，具體包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基等一低級烷基氨基，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基等二低級烷基氨基，這些基團中，較好的是氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，“鹵代低級烷基”是指前述“低級烷基”的任意氫原子被1～3個前述“鹵原子”取代后的基團，“鹵代低級烷基”中的鹵原子以氟原子為例，具體是指氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、3-氟-2-甲基丙基、5-氟戊基、4-氟-3-甲基丁基、6-氟己基等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，較好的化合物是A為式(CH2)m表示的基團、X為氧原子、n為1、R1為羥基的化合物。
特別好的化合物是硫酸4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯或其鹽，硫酸3-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丙酯或其鹽。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)存在基于喹喔啉二酮骨架的互變異構(gòu)體。而且，根據(jù)基團的種類，還存在旋光異構(gòu)體(旋光物、非對映異構(gòu)體等)。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體的分離體或混合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)還可與酸或堿成鹽。與酸形成的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽。
與堿形成的鹽包括與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽或銨鹽。
此外，根據(jù)不同的理化性質(zhì)或制備條件，本發(fā)明化合物(Ⅰ)還可獲得水合物、與乙醇等形成的溶劑合物、或成為多晶型的具有各種晶形的物質(zhì)。本發(fā)明包括所有這些水合物、與乙醇等形成的溶劑合物，以及具有各種晶形的物質(zhì)。
(制備方法)利用本發(fā)明化合物及其鹽的基于其基本骨架或取代基種類的特征，通過各種合成方法能夠制得本發(fā)明化合物及其鹽。以下對具有代表性的制備方法進行說明。
方法1

(式中，A、R2、R3如前所述，B表示氧原子或式NH表示的基團)以通式(Ⅱ)表示的醇或胺為原料制備作為硫酸酯或磺酰胺衍生物的通式(Ⅰa)表示的本發(fā)明化合物時，將硫酸、鹵代硫酸或三氧化硫和路易斯酸形成的配合物(例如，吡啶-三氧化硫復(fù)合物等)作用于原料，使其硫酸酯化或氨磺酰化就可制得。此外，R2為氨基、或一低級烷基氨基時，雖然有時R2被同時氨磺?；?，但可適當設(shè)定反應(yīng)方法、用量等反應(yīng)條件，僅使1位的側(cè)鏈硫酸酯化或氨磺?；?。
化合物(Ⅱ)和硫酸的反應(yīng)較好是在冷卻條件下將化合物(Ⅱ)溶于硫酸中，然后慢慢升溫至室溫而進行反應(yīng)。這種情況下，通過添加發(fā)煙硫酸或加熱等可加快反應(yīng)的進行。此外，還可將化合物(Ⅱ)溶于二噁烷等有機溶劑，在冷卻條件下添加等量或過量的硫酸(如有必要，也可添加發(fā)煙硝酸)，然后慢慢升溫至室溫，如有必要還可加熱而進行反應(yīng)。
化合物(Ⅱ)與鹵代硫酸(例如，氯磺酸ClSO3等)的反應(yīng)是將化合物(Ⅱ)溶于二甲亞砜(DMSO)等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中，然后較好的是在適量的三乙胺等路易斯酸存在下，加入1～3倍量的鹵代硫酸，在冷卻～加熱的溫度條件下進行反應(yīng)。
化合物(Ⅱ)與三氧化硫·路易斯酸配合物的反應(yīng)是將化合物(Ⅱ)溶于對反應(yīng)無活性的有機溶劑中，較好是溶于可溶解原料化合物的三乙胺等路易斯酸中，然后加入化學(xué)等量～過量的三氧化硫·路易斯酸配合物作為三氧化硫，在冷卻～加熱的溫度條件下進行反應(yīng)，較好是在加熱回流溫度下進行反應(yīng)。
方法2

(式中，A、B和R3如前所述)以7位未被取代的化合物(Ⅲ)為原料，同時進行芳香族硝基化和硫酸酯化或氨磺酰化，就可制得R2為硝基的硫酸酯或磺酰胺衍生物，即本發(fā)明化合物(Ⅰb)。
較好的是在冷卻條件下，將化合物(Ⅲ)溶于硫酸，然后添加硝酸鉀等硝基化制劑，再慢慢升溫至室溫而進行反應(yīng)。
方法3

(式中，A、R2和R3如前所述，Y表示鹵原子，R1a表示氫原子或三唑基)以鹵代化合物(Ⅳ)為原料制備本發(fā)明化合物中R1為氫原子或三唑基的化合物(Ⅰc)時，將巰基三唑或其堿金屬鹽或硫化氫或硫化堿金屬鹽作用于化合物(Ⅳ)或其鹽，使其硫醚化或硫醇化就可制得。此外，以R2是硝基的化合物(Ⅳ)為原料制備R2為氨基、一或二低級烷基氨基的目的化合物(Ⅰc)時，較好的是在反應(yīng)后，再通過后述的還原或進一步N-烷基化而制得。通過適當設(shè)定引入保護基等反應(yīng)條件，可在極大程度上抑制副反應(yīng)的進行，而僅使1位側(cè)鏈硫醚化或硫醇化。
所用鹵原子包括碘原子、溴原子和氯原子等，特別好的是溴原子和氯原子。
硫醚化反應(yīng)較好是在二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中，以反應(yīng)對應(yīng)量或一方過量，使用硫醇化合物為原料，在碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀等堿存在下，在室溫～加熱條件下，更好是在加熱回流溫度下進行。
硫醇化反應(yīng)較好是在水或?qū)Ψ磻?yīng)無活性的有機溶劑中，以反應(yīng)對應(yīng)量或一方過量，在室溫～加熱條件下進行。
方法4

(式中，A、R2、R3如前所述，R1b為三唑基，q為0或1,r為1或2)以相應(yīng)的硫醚(硫化物)或三唑基亞砜化合物(Ⅰd)為原料制備本發(fā)明化合物中的三唑基亞砜或三唑基砜化合物(Ⅰe)時，使原料氧化就可制得。
氧化可按照常規(guī)方法進行，如有必要，可在乙酸等酸催化劑或五氧化釩等釩、鎢、鉬、鈦、鎘等的鹽等金屬催化劑存在下進行，如果使用等量的氧化劑，則由硫化物可獲得亞砜化合物，由亞砜化合物可獲得砜類化合物，如果使用2倍量的氧化劑，則由硫化物可獲得砜類化合物。氧化劑可使用過氧化氫和各種過酸等通常用于氧化硫化物、亞砜的氧化劑，但特別好的是過氧化氫。
方法5

(式中，A、X、R1、R3和n如前所述，R5和R6相同或不同地為氫原子或低級烷基)以相應(yīng)的硝基化合物為原料制備本發(fā)明化合物中的胺或烷基氨基衍生物化合物(Ⅰg)時，使硝基化合物還原，如有必要，再進行N-烷基化反應(yīng)就可制得。
還原反應(yīng)可將化合物(Ⅰf)溶于弱堿性水溶液或DMF等適當?shù)挠袡C溶劑中，然后以鈀、鈀炭和阮內(nèi)鎳等為催化劑進行加氫反應(yīng)。
N-烷基化反應(yīng)可按照常規(guī)方法進行，較好是在DMF等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中，以反應(yīng)對應(yīng)量或一方過量，使用化合物(Ⅰf)和甲基碘等低級烷基鹵化物或甲苯磺酸甲酯等有機磺酸酯低級烷等，在氫化鈉等堿存在下，在冷卻-加熱的溫度條件下進行反應(yīng)。
此外，為了有效地獲得R5和R6任一方為低級烷基的一低級烷基化合物，還可導(dǎo)入用于抑制叔銨化的保護基而進行反應(yīng)。
使R2為鹵原子或有機磺酸殘基的化合物與為一或二低級烷基胺同樣進行N-烷基化，也可制備R5和R6任一方或雙方都為低級烷基的本發(fā)明化合物(Ⅰg)。
用參考例及實施例記載的方法，或按照參考例、實施例或前述文獻1記載的方法或應(yīng)用這些方法，能夠容易地制得上述各制備方法中的原料化合物。
例如，利用以下反應(yīng)式所示方法可制得R1側(cè)鏈為羥基的醇化合物(Ⅱa)。

(式中，A、R2、R3如前所述，Y1為鹵原子，Y2為反應(yīng)性與Y1相同或更高的鹵原子)反應(yīng)過程中，R2較好為氨基或一低級烷基以外的基團，但如果適當設(shè)定引入保護基等反應(yīng)條件，就能夠制得具有這些基團的化合物。
此外，利用以下反應(yīng)式所示方法可制得R1側(cè)鏈為鹵原子的鹵代化合物(Ⅳ)和R1側(cè)鏈為氨基的胺類化合物(Ⅱb)。

(式中，A、Y、R2、R3如前所述)反應(yīng)過程中，R2較好為氨基或一低級烷基以外的基團，但如果適當設(shè)定引入保護基等反應(yīng)條件，就能夠制得具有這些基團的化合物。
按照上述方法制得的本發(fā)明化合物可以是游離的，也可以鹽的形式分離出來。通過常用的成鹽反應(yīng)能夠使為游離酸或堿的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。
通過濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常用化學(xué)操作可進行分離精制。例如，在方法1和2制得的硫酸酯和磺酰胺衍生物的反應(yīng)液中加入冰水，就會有結(jié)晶析出，濾取所得結(jié)晶就能夠達到分離精制的目的。
利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)差異，通過常規(guī)方法可分離各種異構(gòu)體。例如，通過一般的消旋拆分法[例如，常用的與旋光性酸(酒石酸等)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體鹽，再進行光學(xué)拆分的方法等]可將外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw化學(xué)純的異構(gòu)體。此外，通過常規(guī)方法，例如分步結(jié)晶或色譜法等可分離非對映異構(gòu)體的混合物。
使用具備適當?shù)男庑缘脑弦部芍频镁哂行庑缘幕衔铩?br> 產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物具有谷氨酸受體拮抗作用，特別是對AMPA受體及/或NMDA-甘氨酸受體具有拮抗作用，而且，在紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯作用及DBA/2小鼠的聽源性驚厥抑制作用上也顯現(xiàn)出活性。
所以，本發(fā)明化合物在這些作用的基礎(chǔ)上，作為預(yù)防或治療亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、癲癇、阿耳茨海默病、老年性癡呆癥等的精神治療藥，或者作為預(yù)防或治療腦缺血、缺氧、心跳暫停引起的細胞死亡、低血糖及痙攣后的神經(jīng)變性或精神及運動功能不全等的抗缺血藥特別有用。而且，對藥物依賴或醇依賴癥也有用。
此外，如果本發(fā)明化合物是水溶性的則更好，由于片劑、膠囊劑等口服制劑或注射劑等非經(jīng)口制劑使用范圍較廣，所以是一種極為有用的化合物。
將本發(fā)明化合物用于臨床，發(fā)現(xiàn)其血溶解性高，而且不易在臟器中析出等，故非常有用。
實驗方法利用以下方法，可確認本發(fā)明化合物的阻斷[3H]-AMPA結(jié)合的活性、阻滯紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性的作用，以及抑制聽源性驚厥的作用。
(1)阻斷[3H]-AMPA結(jié)合的活性的測定使含有約45nM[3H]-AMPA[2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基-4-異噁唑)丙酸]和約300mg大鼠大腦膜標本及試驗化合物的全量為0.5ml的反應(yīng)液在冰水中反應(yīng)45分鐘。然后用過濾法對與AMPA受體結(jié)合的[3H]-AMPA量進行測定。特異性結(jié)合量為全部結(jié)合量中被10μM使君子酸取代的部分。求出影響特異性結(jié)合的結(jié)合阻滯率，對試驗化合物進行評估。
所用的試驗化合物為作為本發(fā)明化合物的后述實施例3的化合物，以及用于比較對照的前述文獻1中記載的作為實施例1的下式表示的化合物(以下，稱為比較化合物1)。此外，還與前述文獻2記載的、制備方法與實施例6化合物相同的一個例示化合物，且是美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(1996)報道的作為高效化合物(化合物名ZK200775)的下式所示化合物(以下稱為比較化合物2)的數(shù)據(jù)進行比較。

其結(jié)果(參照以下表1)是，本發(fā)明化合物與各比較化合物相比，顯現(xiàn)出約4倍的良好效果。
表1

*美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(1996)所報道的數(shù)據(jù)(2)對紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制活性的測定使用大鼠胎鼠的海馬神經(jīng)細胞初代培養(yǎng)物，對本發(fā)明化合物的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用進行探討。
1)培養(yǎng)條件從胎生18～20天的大鼠腦中切下海馬，用木瓜蛋白酶和DNA酶Ⅰ進行酶處理，使細胞分散。然后將細胞懸浮于含有10％血清的MEM中，按照4×105個細胞/cm2的濃度將其接種在預(yù)先用聚Ⅰ賴氨酸處理過的48孔板上，24小時后轉(zhuǎn)移到無血清的培養(yǎng)基中，每周換2次培養(yǎng)基，用培養(yǎng)6天以上的細胞進行以下實驗。
2)對紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性的抑制作用用由于細胞死亡而游離于培養(yǎng)液中的乳酸脫氫酶的活性值表示神經(jīng)細胞毒性。將含有300μM紅藻氨酸的無血清培養(yǎng)基放置在霧中24小時，并將此作為對照品，分別使與前述(1)所用化合物相同的各試驗化合物與300μM紅藻氨酸同時對神經(jīng)細胞作用24小時，評估各試驗化合物對紅藻氨酸造成的神經(jīng)細胞死亡的抑制作用。
其結(jié)果(參照以下表2)，與比較化合物1相比，本發(fā)明化合物的效果是其5倍。
表2

(3)對DBA/2小鼠聽源性驚厥抑制作用的測定將10只出生后21～28天的雄性小鼠裝入隔音箱中，用12kHz、120dB的聲音刺激1分鐘或直至小鼠出現(xiàn)強直性痙攣。將受試化合物(后述實施例3的化合物)懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中或?qū)⑵淙苡谏睇}水中，在進行聲刺激15分鐘前注入腹腔。用痙攣是否出現(xiàn)來評估藥效，求出最小有效量(MED)。
其結(jié)果是，作為本發(fā)明化合物的后述實施例3的化合物在用量為3mg/kg時可抑制聽源性驚厥。
采用通常制劑用載體、賦形劑和其他添加劑，能制得含有以1種或2種以上本發(fā)明化合物或其鹽為有效成分的制劑。
制劑用載體和賦形劑可以是固體的，也可以是液體的，例如，乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、橄欖油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等和其他常用物質(zhì)。
本發(fā)明經(jīng)口給藥的固體組合物包括片劑、散劑、顆粒劑等。這些固體組合物中混合了1種或1種以上的活性物質(zhì)和至少1種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂。根據(jù)常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤滑劑和纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等加溶劑或助溶劑。如有必要，還可在片劑或丸劑外包裹蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性、腸溶性物質(zhì)。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等，其中包含常用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇等。這種組合物中除了惰性稀釋劑以外還可包含加溶或助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑，混懸劑，乳濁劑。水性溶液劑和混懸劑的稀釋劑包括注射用蒸餾水和生理鹽水等。非水性溶液劑和混懸劑的稀釋劑包括丙二醇，聚乙二醇，橄欖油等植物油，乙醇等醇類，吐溫80等。這些組合物中還可包含等滲劑、防腐劑，濕潤劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(例如乳糖)，加溶或助溶劑等添加劑。它們可通過濾菌薄膜過濾，配合使用滅菌劑或通過照射達到無菌化目的?；?qū)⑺鼈冎瞥蔁o菌固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解即可。
給藥時可采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經(jīng)口給藥，或靜注、肌注等注射劑、栓劑、經(jīng)皮給藥等非經(jīng)口給藥的任何一種方式。給藥量可根據(jù)癥狀、患者年齡、性別等情況的不同，作適當選擇。通常經(jīng)口給藥時成人1天1～1,000mg，較好為50～200mg，可1次或分數(shù)次給藥；或者1天1mg～500mg，1天1次或分數(shù)次靜注給藥；還可在1天1小時～24小時內(nèi)持續(xù)靜脈內(nèi)給藥。當然如前所述，給藥量可根據(jù)各種條件作變動，也有很多情況下的給藥量比上述范圍的給藥量少。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，通過實施例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。此外，實施例中使用的主要原料化合物的制造例以參考例的形式加以說明。
參考例1使2,4-二氟硝基苯(4g)、2-氨基乙醇(3.1ml)在異丙醇(30ml)中于室溫下進行反應(yīng)，一晝夜后在反應(yīng)液中加水，濾取析出的結(jié)晶。將所得的2-(5-氟-2-硝基苯胺基)乙醇(3.95g)和咪唑(5.3g)在DMSO(4ml)中于80℃反應(yīng)一晝夜。然后在反應(yīng)液中添加水，濾取析出的結(jié)晶。在10％鈀炭(0.4g)存在下，在乙醇(60ml)中使所得2-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺基]乙醇(4.3g)還原。濾去催化劑后濃縮反應(yīng)液，使所得二酮化合物在草酸(4.7g)和4N鹽酸(30ml)中回流4小時。冷卻反應(yīng)液后，獲得1-(2-羥基乙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(第4步的收率為77％)。
質(zhì)譜分析值(m/z):273(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:3.71(m,2H),4.31(m,2H),7.38(d,1H),7.58(dd,1H),7.94(t,1H),7.97(d,1H),8.36(t,1H),9.87(s,1H),12.34(s,1H)參考例2用3-氨基丙醇代替參考例1的2-氨基乙醇，獲得1-(3-羥丙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3-(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽。
高速液相色譜法展開劑(0.1M乙酸銨-甲醇=1∶1)保留時間(1ml/1分鐘)2.41分參考例3使2,4-二氟硝基苯(7.1g)、4-氨基丁醇(8.5ml)在異丙醇(40ml)中于室溫下進行反應(yīng)，5小時后在反應(yīng)液中加水，濾取析出的結(jié)晶。將所得的4-(5-氟-2-硝基苯胺基)丁醇(3.5g)和咪唑(4.1g)在DMSO(3.5ml)中，于80℃反應(yīng)24小時。然后在反應(yīng)液中添加水，濾取析出的結(jié)晶。在10％鈀炭(0.7g)存在下，在乙醇(10ml)中使所得4-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺基]丁醇(4g)還原。濾去催化劑后濃縮反應(yīng)液，使所得二酮化合物在草酸(4.0g)和4N鹽酸中回流4小時。冷卻反應(yīng)液后，獲得3.2g 1-(4-羥基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(第4步的收率為55％)。
質(zhì)譜分析值(m/z):301(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.53(m,2H),1.70(m,2H),3.45(t,2H),4.20(t,2H),7.41(d,1H),7.59(dd,1H),7.90(d,1H),7.93(t,1H),8.31(t,1H),9.80(s,1H),12.36(s,1H)參考例4用5-氨基戊醇代替參考例1的2-氨基乙醇，獲得1-(5-羥基戊基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽。
參考例5用6-氨基己醇代替參考例1的2-氨基乙醇，獲得1-(6-羥基己基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽。
質(zhì)譜分析值(m/z):329(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.40(m,5H),1.65(m,3H),3.38(t,1H),4.19(m,3H),7.41(d,1H),7.59(dd,1H),7.78(s,1H),7.95(s,1H),8.33(s,1H),9.85(s,1H),12.37(s,1H)參考例6在冰冷卻下，在1,5-二氟-2-硝基-4-三氟甲基苯(0.73g)的乙醇(10ml)溶液中滴加溶于乙醇(5ml)的4-氨基丁醇(0.72g)，于室溫反應(yīng)一晚。然后，濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制殘留物，獲得4-(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基苯胺基)丁醇(0.76g)。于140℃，使所得苯胺基丁醇(0.66g)和咪唑(1.5g)在DMF(10ml)中反應(yīng)1小時后，濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=15∶1)精制殘留物，獲得4-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基苯胺基]丁醇(0.68g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)EI-MS:344(M)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)
δ:1.63～1.99(m,4H),3.39(q,2H),3.75(t,2H),6.84(s,1H),7.16(s,1H),7.21(s,1H),7.66(s,1H),8.39(brs,1H),8.64(s,1H)參考例7將1,4-二氨基丁烷(4.19g)溶于四氫呋喃(THF:300ml)中，于-10℃下，在其中滴加溶于THF(100ml)的2,4-二氟硝基苯(3.00g)。使反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌3小時后，添加二羧酸二叔丁酯(8.22g)。再次將反應(yīng)液攪拌1晚，濾去生成的不溶物，濃縮后，在殘留物中加入正己烷∶乙酸乙酯=1∶2的混合溶液(150ml)，再次濾去生成的不溶物，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制殘留的黃色固體，獲得N-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-5-氟-2-硝基苯胺(4.67g)。將該苯胺(3.20g)和咪唑(4.00g)溶于DMSO(50ml)中，于150℃加熱攪拌4小時，冷卻至室溫，加水(500ml)，用乙酸乙酯萃取，再用水洗凈。有機層用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，再用水洗凈所得固體物質(zhì)，減壓干燥，獲得N-(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺(3.13g)。在氫氣氛圍下，在乙醇中，以鈀炭為催化劑將該生成物(3.00g)常壓還原，歷時4小時。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮，在殘留物中加入草酸(2.16g)和4N鹽酸水溶液(40ml)，加熱回流8小時。過濾反應(yīng)液，將濾液濃縮至約原體積的一半。濾取析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·二鹽酸鹽(2.87g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:300(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.67(qu,2H),1.78(qu,2H),2.88(q,2H),4.24(t,2H),7.40(d,1 H),7.57(dd,1H),7.79(s,2H),8.03(brs,2H),8.26(s,1H),9.62(s,1H),12.37(brs,1H)參考例8在冰冷卻下，將1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·二鹽酸鹽(1.00g)溶于濃硫酸(10ml)中，在其中滴加發(fā)煙硝酸(94μl)。然后，使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，攪拌一晚。接著，在反應(yīng)液中加水，用15％氫氧化鈉水溶液中和，過濾析出的固體，干燥，獲得1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(0.40g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:345(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.56(m,2H),1.65(m,2H),2.67(m,2H),4.15(t,2H),7.07(s,1H),7.36(s,1H),7.40(s,1H),7.66(t,1H),7.90(s,1H)參考例9室溫下，在乙醇中，以10％的鈀炭為催化劑將參考例6合成的4-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基苯胺]丁醇(5.79g)還原為4-[2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-4-三氟甲基苯胺]丁醇后，將其溶于48％溴化氫水溶液(50m1)中，加入草酸(2.27g)，加熱回流一晚。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘留物中加水，再濃縮，這樣重復(fù)上述操作數(shù)次。在殘留物幾乎成為不溶于水的固體后，濾取，水洗，減壓干燥，然后用DMF-水對所得粗品進行重結(jié)晶，獲得1-(4-溴丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·氫溴酸鹽(2.46g)。將所得溴丁基喹喔啉二酮(2.46g)和溴化四正丁基銨(0.15g)溶于氯仿(50ml)、水(50ml)和DMF(25ml)的二層系溶液中，加入1當量氫氧化鈉將pH調(diào)整為7后，再加入疊氮化銨(3.12g)，加熱攪拌一晚。分取反應(yīng)液的有機層，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。獲得殘留固體物質(zhì)1-(4-疊氮基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(1.61g)。然后，在氫氣氛圍下，在DMF(65ml)中，以鈀炭為催化劑使所得疊氮基丁基喹喔啉二酮(1.30g)在常壓下還原。過濾反應(yīng)液，濾取包含催化劑的不溶物。將該不溶物溶于加熱過的DMF中，趁熱過濾后，重結(jié)晶，獲得1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(0.82g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:368(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.51(qu,2H),1.63(qu,2H),2.74(m,2H),4.11(t,2H),7.06(s,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H),7.40(s,1H),7.82(s,1H)參考例10在冰冷卻下，將1,5-二氟-2-硝基-4-三氟甲基苯(1.50g)和3-氨基芐醇(1.62g)溶于乙醇(50ml)中，于室溫反應(yīng)3小時。濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=100∶1)精制所得殘留物，獲得[3-(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基苯胺基)苯基]甲醇(1.93g)。于140℃，使所得苯胺基苯基甲醇(1.75g)和咪唑(3.61g)在DMF(50ml)中反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后，加入飽和氯化鈉水溶液(150ml)。濾取生成的橙色固體，水洗后，減壓干燥。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=10∶1)精制所得粗晶，獲得[3-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基苯胺基]苯基]-甲醇(1.46g)。在氫氣氛圍下，在甲醇中，以鈀炭為催化劑使該生成物(1.37g)在常壓下還原。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮，獲得無定形殘留物。在其中添加草酸(0.13g)和1N鹽酸水溶液(10ml)，于100℃加熱15小時。使反應(yīng)液濃縮為約原體積的一半后，濾取生成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗凈后，減壓濃縮，獲得1-(3-羥甲基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(1.20g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:403(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:4.57(s,2H),6.85(s,1H),7.23(d,1H),7.34(s,1H),7.45(d,1H),7.55(d,1H),7.73(s,1H),7.84(s,1H),7.85(s,1H),9.28(s,1H),12.69(brs,1H)實施例1在冰冷卻下，將1g 1-(2-羥基乙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽溶于5ml濃硫酸中，然后加入0.36g硝酸鉀。使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，反應(yīng)5小時。接著在反應(yīng)液中加入冰水，很快析出結(jié)晶，過濾，干燥，獲得硫酸2-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]乙酯(0.66g)。
質(zhì)譜分析值(m/z):398(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:4.06(d,2H),4.39(d,2H),7.93(s,1H),8.01(s,1H),8.15(s,1H),8.25(s,1H),9.53(s,1H),12.50(s,1H)實施例2使用0.5g 1-(3-羥基丙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽、2.5ml硫酸、172mg硝酸鉀，與實施例1同樣地進行反應(yīng)，獲得硫酸3-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丙酯(218mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z):412(M+H)+熔點300℃以上核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.94(m,2H),3.79(t,2H),4.15(t,2H),7.89(s,1H),7.97(s,1H),8.08(s,1H),8.10(s,1H),9.56(s,1H),12.47(s,1H)實施例3在冰冷卻下，將3.08g 1-(4-羥基丁基-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽溶于15ml濃硫酸中，然后加入1.5g硝酸鉀，使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，共計反應(yīng)3.5小時。接著在反應(yīng)液中加入冰水，很快析出結(jié)晶，過濾，干燥，獲得硫酸4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯(2.45g)。
質(zhì)譜分析值(m/z):426(M+H)+熔點300℃以上核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.63(m,2H),1.69(m,2H),3.76(t,2H),4.10(m,2H),7.88(s,1H),7.99(s,1H),8.04(s,1H),8.10(s,1H),9.48(s,1H),12.47(s,1H)實施例4在冰冷卻下，將0.7g 1-(5-羥基戊基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽溶于3.5ml濃硫酸中，然后加入0.22g硝酸鉀。使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，共計反應(yīng)1小時。接著在反應(yīng)液中加入冰水，很快析出結(jié)晶，過濾，干燥，獲得硫酸5-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]戊酯(348mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z):440(M+H)+熔點在290℃分解核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.41(m,2H),1.53(m,1H),1.66(m,3H),4.08(m,3H),4.19(m,1H),7.84(s,1H),7.94(s,1H),8.04(s,1H),8.10(s,1H),9.44(s,1H),12,47(s,1H)實施例5在冰冷卻下，將1.0g 1-(6-羥基己基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽溶于5ml濃硫酸中，然后加入0.3g硝酸鉀。使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，共計反應(yīng)1小時。接著在反應(yīng)液中加入冰水，很快析出結(jié)晶，過濾，干燥，獲得硫酸6-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]己酯(495mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z):454(M+H)+熔點在262℃分解核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.35(m,5H),1.49(m,1H),1.63(m,2H),4.08(m,3H),4.20(m,1H),7.83(s,1H),7.92(s,1H),8.00(s,1H),8.09(s,1H),9.36(s,1H),12.46(s,1H)實施例6在氫氣氛圍下，在乙醇(20ml)中，以10％的鈀炭為催化劑將參考例6中合成的4-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基苯胺]丁醇(0.68g)常壓還原，過濾反應(yīng)液，濃縮。將所得殘留物4-[2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-4-三氟甲基苯胺基]-丁醇和草酸(0.20g)溶于4N鹽酸水溶液(20ml)中，加熱回流5小時后，減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于少量水中，再用1N氫氧化鈉水溶液中和。通過反復(fù)傾析，用水和乙醇將所得膠狀物洗滌數(shù)次。然后減壓干燥，獲得固體狀1-(4-羥基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(0.57g)。在冰冷卻下，將所得喹喔啉二酮(0.57g)溶于5ml濃硫酸中，使反應(yīng)液慢慢升溫至室溫，共計反應(yīng)1小時。接著在反應(yīng)液中加入冰水，很快析出結(jié)晶，過濾，干燥，獲得硫酸4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯(82mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:449(M+H)+熔點＞300℃核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.60～1.70(m,4H),3.75(t,2H),4.09(t,2H),7.65(s,1H),7.90(s,1H),8.02(s,1H),8.06(s,1H),9.52(s,1H),12.41(brs,1H)實施例7將參考例8中合成的1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(0.20g)懸浮于三乙胺(10ml)中，加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(0.46g)，加熱回流1小時。冷卻至室溫后，傾析除去上清液，獲得油狀殘留物。將殘留物溶于乙醇后，反復(fù)減壓濃縮，然后添加乙醇，生成茶色固體。濾取沉淀物，再次將其懸浮于乙醇中，然后加入1N氫氧化鈉水溶液，將pH值調(diào)整為8后，過濾。濃縮濾液，用乙醚和乙醇反復(fù)洗滌殘留物后，減壓濃縮，獲得固體狀4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁基氨基磺酸鈉鹽(62mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:447(M+Na)+熔點＞260℃(分解)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.45(qu,2H),1.62(m,2H),2.72(t,2H),4.13(t,2H),7.08(s,1H),7.45(s,1H),7.67(s,1H),7.92(s,1H),7.94(s,1H),12.41(brs,1H)
實施例8將參考例9中合成的1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮(0.20g)懸浮于三乙胺(10ml)中，加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(0.86g)，加熱回流1小時。冷卻至室溫后，傾析除去上清液，獲得膠狀殘留物。用乙醇-乙醚混合溶液反復(fù)洗滌該殘留物后，將其溶于乙醇中，濾去不溶物，將濾液放置一晚。濾取析出的白色結(jié)晶，減壓干燥，獲得氨基磺酸4-[2,3-二氧-7-(1H咪唑-1-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯(36mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:448(M+H)+熔點248～250℃核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.63(m,4H),3.00(t,2H),4.14(t,2H),7.22(s,1H),7.49(s,1H),7.62(s,1H),7.73(s,1H),8.08(s,1H),12.37(brs,1H)實施例9將作為參考例9的中間體合成的1-(4-溴丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)喹喔啉二酮·氫溴酸鹽(0.50g)、碳酸鉀(0.15g)和3-巰基-1,2,4-三唑(0.12g)溶于DMF(10ml)中，于100℃加熱回流2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾不溶物后，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(2ml)，過濾生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。在殘留的漿狀物中加入乙醇，過濾生成的不溶物，濃縮濾液。然后在殘留物中添加乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，濾取析出的結(jié)晶。減壓干燥，獲得7-(1H-咪唑-1-基)-1-[4-(1H-1,2,4-三唑基-3-基)-硫代丁基]-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(0.16g)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:452(M+H)+熔點195～202℃核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.49(m,4H),3.12(t,2H),4.09(t,2H),7.74(s,1H),7.96(t,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),8.41(s,1H),9.62(s,1H),12.54(brs,1H)實施例10將實施例9中合成的7-(1H-咪唑-1-基)-1-[4-(1H-1,2,4-三唑基-3-基)-硫代丁基]-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(84mg)溶于30％過氧化氫水溶液(5ml)和乙酸(5ml)的混合溶液中，加熱回流一晚。濃縮反應(yīng)液，在殘留的漿狀物中加入乙醇和乙酸乙酯，再次濃縮，用乙酸乙酯洗滌殘留的固體，減壓干燥，獲得7-(1H-咪唑-1-基)-1-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫酰)丁基]-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(37mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:484(M+H)+熔點無定形核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.73(m,4H),3.48(m,2H),4.08(brt,2H),7.13(s,1H),7.26(t,1H),7.40(s,1H),7.72(s,1H),7.93(s,1H),8.88(s,1H),12.51(brs,1H)實施例11將參考例10中合成的1-(3-羥甲基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·鹽酸鹽(0.60g)溶于濃硫酸(2ml)中，室溫攪拌3分鐘。然后用HP-20柱色譜法(甲醇-水)精制反應(yīng)液，獲得硫酸3-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]苯甲酯(30mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:483(M+H)+熔點＞300℃核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:4.84(s,2H),6.77(s,1H),7.27(d,1H),7.39(s,1H),7.48(d,1H),7.57(t,1H),7.69(s,3H),8.90(s,1H),12.47(brs,1H)實施例12將參考例7中合成的1-(4-氨基丁基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮·二鹽酸鹽(1.00g)懸浮于三乙胺(50ml)中，加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(4.30g)，加熱回流2小時。冷卻至室溫后，傾析除去上清液，獲得膠狀殘留物，用乙醇-乙醚的混合溶液反復(fù)洗滌該殘留物后，將其溶于乙醇中，再加入1N氫氧化鈉水溶液，將pH值調(diào)整為8。濾去析出的不溶物，用乙醇-乙醚的混合溶液反復(fù)洗滌后，減壓干燥，獲得4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁基氨基磺酸鈉鹽(39mg)。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB-MS:402(M+Na)+熔點227～236℃核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標)δ:1.50(qu,2H),1.66(qu,2H),2.76(m,2H),4.19(m,2H),7.10(s,1H),7.27(d,1H),7.43(dd,1H),7.57(d,1H),7.83(s,1H),8.29(s,1H),12.08(brs,1H)以下的表3和表4為上述實施例所得的各化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
表3

表4

采用前述制備方法和實施例中記載的方法，或者用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠明白的對這些方法加以改變的方法，就能夠容易地制得以下各化合物。
硫酸4-[6-氰基-2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯硫酸4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基氨基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯硫酸4-[6-二甲基氨基-2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯硫酸4-[6-氯-2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯硫酸4-[6-溴-2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯2-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]苯乙基-2-硫酸酯硫酸4-[2,3-二氧-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯處方例以下，列舉作為本發(fā)明化合物的醫(yī)藥品的處方例。
冷凍干燥制劑1個管形瓶中本發(fā)明化合物50mg(0.5％)檸檬酸 210mg(2.1％)D-甘露糖醇 100mg(1.0％)10mg取800ml水，在其中依次溶入本發(fā)明化合物5g、檸檬酸21g和D-甘露糖醇10g，加水至1,000ml。
無菌過濾該溶液后，裝入褐色管形瓶中，每瓶10ml，冷凍干燥，制得使用時再溶解的注射液。
權(quán)利要求
1．咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，由以下通式(Ⅰ)
表示，式中符號具有以下含義A式(CH2)m表示的基團或式Ph-(CH2)p表示的基團(Ph苯基)X氧原子或NR4表示的基團，R1氫原子、羥基或三唑基，但是，R1為三唑基時，X可以是連接鍵，R2氫原子、硝基、鹵代低級烷基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基或鹵原子，R3和R4相同或不同地為氫原子或低級烷基，n:0、1或2，m:2～6的整數(shù)，p:1～6的整數(shù)。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為式(CH2)m表示的基團、X為氧原子、n為2、R1為羥基。
3．硫酸4-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丁酯或其制藥學(xué)上允許的鹽。
4．硫酸3-[2,3-二氧-7-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-1-基]丙酯或其制藥學(xué)上允許的鹽。
5．一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，由權(quán)利要求1～4的任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽及制藥學(xué)上允許的載體組成。
6．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為谷氨酸受體拮抗劑。
7．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為AMPA受體拮抗劑，
8．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為NMDA-甘氨酸受體拮抗劑。
9．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性阻滯劑。
10．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為抗缺血藥。
11．如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，為精神治療藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及由以下通式(Ⅰ)表示的咪唑取代的喹喔啉二酮衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽,以及該化合物或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體組成的作為谷氨酸受體拮抗劑等有用的醫(yī)藥組合物。式中符號具有以下含義:A:式(CH
文檔編號C07D403/12GK1222154SQ97195214
公開日1999年7月7日 申請日期1997年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月5日
發(fā)明者坂本修一, 大森淳彌, 宍倉淳一, 岡田正路, 笹又理央 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社