專利名稱：制備3－(1－羥苯基－1－烷氧亞氨基甲基)二噁嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備3-(1-羥苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪的多種新方法和新中間體及其制備方法。這些二噁嗪衍生物為制備具有殺真菌性能的化合物的中間體(WO 95-04728)。
已經(jīng)公開了某些3-(1-羥苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪可由相應(yīng)羥苯基乙酸酯起始制備(參見WO 95-04728)。因此，例如可通過羥苯基乙酸甲酯與(a)二氫吡喃反應(yīng)，將按此方式獲得的二氫吡喃醚(b)用叔丁基腈轉(zhuǎn)化為2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-羥基亞氨基乙酸甲酯(c)，用碘甲烷烷基化該化合物得到2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯(d)，將其與羥胺反應(yīng)得到2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亞氨基-N-羥基乙酰胺(e)，用二溴乙烷將其環(huán)化得到3-{1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-1-甲氧基亞氨基-甲基}-5,6-二氫-1,2,4-二噁嗪(f)，最后用酸催化劑除去四氫吡喃基團(tuán)，制備(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)甲酮O-甲基肟(1)。此合成可通過下面的流程圖說明
此方法的一個(gè)主要缺點(diǎn)是需要很多步驟，某些步驟的產(chǎn)率低，這明顯影響了該方法的效益。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，如下通式(Ⅰ)的3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪可通過下面的方法a-c)之一獲得，所述通式(Ⅰ)為
其中A表示烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基或硝基，相應(yīng)任選的鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亞磺酰基或烷基磺?；蚙1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成脂族環(huán)，所述方法a)為如下通式(Ⅱ)的O-羥乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟，若合適在稀釋劑存在下，和若合適在酸或堿存在下重排，所述通式(Ⅱ)為
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各為前面定義的，所述方法b)為如下通式(Ⅲ)的羥基苯甲酰基二噁嗪與如下通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅲ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各為前面定義的，所述通式(Ⅳ)為A-O-NH2(Ⅳ)其中A為前面定義的，所述c)為如下通式(Ⅴ)的羥苯基-羥亞氨基甲基二噁嗪與如下通式(Ⅵ)的烷基化試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅴ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各為前面定義的，所述通式(Ⅵ)為A-X(Ⅵ)其中A為前面定義的，和X表示鹵素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、或芳基磺酰氧基。
在上面的定義中，飽和或不飽和烴鏈，如烷基，以及與雜原子相連的烷基如烷氧基或烷硫基，在每一情況下為直鏈或分支的。
本發(fā)明的a-c)方法優(yōu)選用于制備如下的通式(1)化合物，其中A表示甲基、乙基、正或異丙基，R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示為氫、鹵素、氰基或硝基，或表示為各自任意地被1至5個(gè)鹵原子取代并各自具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亞磺?；蛲榛酋；琙1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示為氫、具有1至4個(gè)碳原子的烷基或羥烷基，或具有1至4個(gè)碳原子和1至5個(gè)相同或不同鹵原子的鹵烷基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z1與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成具有5、6或7個(gè)碳原子脂族環(huán)。
特別優(yōu)選的是制備如下通式(Ⅰ)的化合物，其中A表示甲基或乙基R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺?；蛞一酋；?、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺?；蛉谆酋；?，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、羥甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z1與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成具有5、6或7個(gè)碳原子脂族環(huán)。
在實(shí)施本發(fā)明方法a)中所需的作為起始物質(zhì)的O-羥乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟通常為通式(Ⅱ)中定義的。在該通式(Ⅱ)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中的A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅱ)的化合物以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(Ⅱ)的O-羥乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟通過如下方法d-g)之一獲得，所述方法d)為如下通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅶ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4為前面定義的，所述方法e)為如下通式(Ⅷ)的O-烷基苯并呋喃二酮二肟與如下通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅷ)為
其中A、R1、R2、R3和R4各自為前面定義的，所述通式(Ⅸ)為
其中Y1表示鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰氧基，和G表示氫，或Y1和G通過單鍵相互連接，其中Y1表示氧和G表示
或Y1和G一起表示單鍵，和Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，所述方法f)為通式(Ⅹ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基化試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅹ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，所述方法m)為如下通式(ⅩⅢ)的O-氧乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟與水或醇，若合適在稀釋劑和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅢ)為
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，E表示?；蛲s醇保護(hù)基團(tuán)。
在實(shí)施本發(fā)明方法d)中所需的作為起始物質(zhì)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟通常為通式(Ⅶ)中定義的。在該通式(Ⅶ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅶ)的起始物質(zhì)以前未公開，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題。
通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟通過如下方法g-n)之一獲得，所述方法g)為如下通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合適在稀釋劑和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅺ)為
其中R1、R2、R3、R4各自為前面定義的，所述方法n)為如下通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮單肟，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸或堿存在下，與水或醇反應(yīng)，所述通式(ⅪⅤ)為
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的。
在實(shí)施本發(fā)明方法g)中所需的作為起始物質(zhì)的苯并呋喃二酮單肟通常為通式(Ⅺ)中定義的。在該通式(Ⅺ)中，R1、R2、R3和R4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3和R4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟是已知的并可通過已知方法制備(參見Beilstein,E(Ⅱ)17,462；Mameli,G.56,768；Chem.Ber.35(1902),1640-1646；Proc.Indian Acad.Sect.A(1976)83A(6),238-242)。
在實(shí)施本發(fā)明方法n)中所需的作為起始物質(zhì)的O-氧乙基苯并呋喃二酮單肟通常為通式(ⅪⅤ)中定義的。在該通式(ⅪⅤ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。E優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有下述與描述本發(fā)明的通式(ⅩⅢ)的化合物中的E為優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(ⅩⅣ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮單肟通過如下方法o)獲得，所述方法o)為通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與如下通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合適在稀釋劑和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅤ)為
其中E、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，Y2表示鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰氧基。
在實(shí)施本發(fā)明方法o)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法g)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法e)中所需的作為起始物質(zhì)的O-烷基苯并呋喃二酮二肟通常為通式(Ⅷ)中定義的。在該通式(Ⅷ)中，R1、R2、R3、R4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅷ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(Ⅷ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟通過如下方法h)或p)獲得，所述方法h)為通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，所述方法p)如下通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基化試劑若合適在稀釋劑和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅻ)為
其中，R1、R2、R3和R4各自為前面定義的。
在實(shí)施本發(fā)明方法h)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法g)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法p)中所需的作為起始物質(zhì)的苯并呋喃二酮二肟通常為通式(Ⅻ)中定義的。在該通式(Ⅻ)中，R1、R2、R3、R4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟(Ⅻ)是已知的并可通過已知方法制備(參見，Chem.Ber.42(1909),202)。
在實(shí)施本發(fā)明方法f)中所需的作為起始物質(zhì)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮二肟通常為通式(Ⅹ)中定義的。在該通式(Ⅹ)中，R1、R2、R3、R4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅹ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(Ⅹ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮二肟通過如下方法i)或q)獲得，所述方法i)為通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟與羥胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，所述方法q)如下通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮二肟與水或醇，若合適在稀釋劑和若合適在酸或堿存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅥ)為
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的。
在實(shí)施本發(fā)明方法i)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅶ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法d)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法q)中所需的作為起始物質(zhì)的O-羥乙基苯并呋喃二酮單肟通常為通式(ⅩⅥ)中定義的。在該通式(ⅩⅥ)中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。E優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與所述可按照本發(fā)明制備的通式(ⅩⅢ)的化合物中E是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(ⅩⅥ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(ⅩⅥ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮二肟通過如下方法r)或q)獲得，所述方法r)為通式(ⅩⅣ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟與羥胺或其酸加成配合物若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)。
在實(shí)施本發(fā)明方法r)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(ⅩⅣ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法n)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法m)中所需的作為起始物質(zhì)的通式(ⅩⅢ)的O-羥乙基-O＇-甲基-苯并呋喃二酮二肟通常為通式(Ⅲ)中定義的。在該通式(ⅩⅢ)中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。E表示?；?，優(yōu)選甲?；?、乙?；虮郊柞；?，或酮縮醇保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選2-四氫吡喃基、1-甲氧基-1-乙基、1-乙氧基-1-乙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
通式(ⅩⅢ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(ⅩⅢ)的O-羥乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟通過如下方法s-u)之-獲得，所述方法s)為通式(ⅩⅣ)的O-氧乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，所述方法t)為通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基試劑若合適在稀釋劑和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述方法u)為通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二肟與通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)。
在實(shí)施本發(fā)明方法s)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法n)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法t)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮二肟已在描述本發(fā)明方法q)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法u)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟已在描述本發(fā)明方法e)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法b)中所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅲ)的O羥基苯甲?；f嗪通常為通式(Ⅲ)中定義的。在該通式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅲ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪通過如下方法k)獲得，所述方法k)為通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟若合適在稀釋劑和若合適在酸或堿存在下反應(yīng)。
在實(shí)施本發(fā)明方法k)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟已在描述本發(fā)明方法d)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法c)中所需的作為起始物質(zhì)的羥苯基-羥亞氨基甲基-二噁嗪通常為通式(Ⅴ)中定義的。在該通式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
通式(Ⅴ)的起始物質(zhì)以前未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
通式(Ⅴ)的羥苯基-羥亞氨基甲基-二噁嗪通過如下方法1)獲得，所述方法1)為通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪與羥胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，所述方法v)為通式(Ⅹ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮二肟若合適在稀釋劑和若合適在酸或堿存在下重排。
在實(shí)施本發(fā)明方法1)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪已在描述本發(fā)明方法b)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法v)時(shí)所需的作為起始物質(zhì)的通式(Ⅹ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮二肟已在描述本發(fā)明方法f)時(shí)進(jìn)行了描述。
在實(shí)施本發(fā)明方法b)、d)、h)和s)中所需的作為起始物質(zhì)的烷氧基胺按一般方式定義于通式(Ⅳ)中。在通式(Ⅳ)中，A優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，已在描述本發(fā)明制備式(Ⅰ)的化合物中作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的A時(shí)加以提及。通式(Ⅳ)的烷氧基胺的優(yōu)選酸加成配合物是其鹽酸鹽、硫酸鹽和硫酸氫鹽。
通式(Ⅳ)的烷氧基胺和其酸加成配合物是用于合成的已知化學(xué)試劑。
在實(shí)施本發(fā)明方法c)、f)、p)和t)中所需的作為起始物質(zhì)的烷基化試劑按一般方式定義于通式(Ⅵ)中。在通式(Ⅵ)中，A優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義已在描述可按本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的A時(shí)提及。X代表鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，烷基磺酰氧基優(yōu)選甲基磺酰氧基，烷氧基磺酰氧基，優(yōu)選甲氧基磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，優(yōu)選4-甲苯基磺酰氧基。
通式(Ⅵ)的烷基化試劑是用于合成的已知化學(xué)試劑。
在實(shí)施本發(fā)明方法e)和g)中所需的作為起始物質(zhì)的乙烷衍生物按一般方式定義于通式(Ⅸ)中。在通式(Ⅸ)中，Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。Y1表示鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，優(yōu)選4-甲苯基磺酰氧基，或烷酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基。G表示氫或通過單鍵與Y1連接，Y1為氧和G為羰基，或G與Y1一起表示單鍵。
通式(Ⅸ)的乙烷衍生物是用于合成的已知化學(xué)試劑。
在實(shí)施方法i)、l)和r)時(shí)進(jìn)一步需要作為起始物質(zhì)的羥胺，或其酸加成配合物，優(yōu)選其鹽酸化物、硫酸鹽和硫酸氫鹽，是用于合成的已知化學(xué)試劑。
在實(shí)施本發(fā)明方法o)和u)中進(jìn)一步需要作為起始物質(zhì)的乙烷衍生物按一般方式定義于通式(ⅩⅤ)中。在通式(ⅩⅤ)中，Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義，具有與上述可按照本發(fā)明制備的通式(Ⅰ)的化合物中Z1、Z2、Z3和Z4是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。E優(yōu)選或特別優(yōu)選具有與描述通式(ⅩⅢ)的化合物時(shí)E是優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。Y2表示鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，優(yōu)選4-甲苯基磺酰氧基，或鏈烷酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基。
通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物是已知的并可通過已知方法制備(例如參見Newkome,George R；Marston,Charles R.，有機(jī)化學(xué)雜志。50,22,1985,4238-4245；Henry,Chem.Ber.,7<1874>,70)。
若在酸存在下進(jìn)行本發(fā)明的方法a)、k)和v)，則合適的稀釋劑為所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、環(huán)脂族或芳烴，如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或砜如四氫噻吩砜，以及所述稀釋劑的混合物。特別優(yōu)選的稀釋劑是醚類，如乙醚、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；和芳烴如苯、甲苯或二甲苯。
若在堿存在下進(jìn)行本發(fā)明的方法a)、k)和v)，則合適的稀釋劑為水和所有有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、環(huán)脂族或芳烴，如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜如二甲基亞砜，砜如四氫噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚，和其與水的混合物。優(yōu)選的稀釋劑是水，醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚，和其與水的混合物；在此情況下特別優(yōu)選的稀釋劑是水或醇，如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正-、異-、仲-或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚，和其與水的混合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)時(shí)的合適溶劑是所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括芳族烴如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲?；桨?、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有機(jī)酸，如乙酸；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜如二甲亞砜，砜如四氫噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚、其與水的混合物或純水。特別優(yōu)選的稀釋劑是酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚，酸如乙酸，其與水的化合物或純水。另一特別優(yōu)選的是兩相混合物，如水/甲苯。
在實(shí)施本發(fā)明的方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)時(shí)的合適溶劑是所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、環(huán)脂族或芳烴，如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲?；桨?、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜如二甲亞砜，砜如四氫噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚、其與水的混合物或純水。特別優(yōu)選的稀釋劑是酮，如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲?；桨?、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚。另一特別優(yōu)選的是兩相混合物，如水/甲苯。
在實(shí)施本發(fā)明方法m)、n)和q)中合適的稀釋劑是水和所有有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲?；桨?、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜如二甲亞砜，砜如四氫噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙醚、其與水的混合物或純水。
本發(fā)明方法a)、k)和v)若合適在酸或堿存在下進(jìn)行。合適的酸包括所有無機(jī)或有機(jī)質(zhì)子酸和路易斯酸，以及所有聚合酸。這些酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(以乙醚化物形式)、三溴化硼、三氯化鋁、鹵化鋅、氯化鐵(Ⅲ)、五氯化銻、酸性離子交換劑、酸粘土和酸性硅膠。優(yōu)選鹽酸或氫溴酸。合適的堿包括普通的無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬氫化物、氫氧化物、酰胺、烷氧基化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫化鈉、胺鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨，或叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。特別優(yōu)選的堿是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
本發(fā)明方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)若合適在酸接受體存在下進(jìn)行。這些酸接受體包括包括所有常見無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬氫氧化物、烷氧基化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
本發(fā)明方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)若合適在合適的酸接受體存在下進(jìn)行。這些酸接受體包括所有常見無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬氫化物、氫氧化物、胺化物、烷氧基化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫化鈉、胺基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
在實(shí)施本發(fā)明方法a)、k)和v)中，反應(yīng)溫度可在相對(duì)寬范圍內(nèi)變化，反應(yīng)通常在溫度-20℃至100℃，優(yōu)選-10℃至80℃下進(jìn)行。
在實(shí)施本發(fā)明方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)中，反應(yīng)溫度可在相對(duì)寬范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在溫度0℃至200℃，優(yōu)選20℃至150℃下進(jìn)行。
在實(shí)施本發(fā)明方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)中，反應(yīng)溫度可在相對(duì)寬范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在溫度-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃下進(jìn)行。
本發(fā)明方法a)至v)通常在大氣壓下進(jìn)行。然而，還可以在高壓或減壓下(通常0.1bar至10bar)進(jìn)行。
在優(yōu)選的方法變化(A)中，首先將通式(ⅩⅠ)的苯并呋喃二酮單肟通過與通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟，如方法g)中所述。然后在不進(jìn)一步純化下，將其與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物若合適在緩沖體系如乙酸鈉/乙酸中如方法d)所述進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅱ)的O-羥乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，該物在不進(jìn)一步純化下通過方法a)用酸或堿處理，得到所要的3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪。
在另一優(yōu)選的方法變化的(B)中，首先將通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟通過與通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟，如方法g)中所述。經(jīng)用酸或堿處理后，制得通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪，然后將其與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物反應(yīng)，得到所需的通式(Ⅰ)的3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪。
在第三種方法變化的(C)中，首先將通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟通過與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。然后將其與通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反應(yīng)，得到通式(Ⅱ)的O-羥乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，將該物用酸或堿處理，得到所要的通式(Ⅰ)的3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪。
令人吃驚的是，本發(fā)明的方法，特別是當(dāng)結(jié)合時(shí)，得到高收率的高純度產(chǎn)品。例如Chem.Ber.1902,1640公開了通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟通過用酸或堿處理，裂解得到水楊酸衍生物或羥苯基二羥乙酸衍生物。因此預(yù)見不到可在無任何明顯副反應(yīng)下在包括僅三步的反應(yīng)制備3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪。
本發(fā)明方法具有很多優(yōu)點(diǎn)。例如，可制備高收率和高純度的大量3-(1-羥苯基-1-烷氧基亞氨基甲基)二噁嗪。另一優(yōu)點(diǎn)是可按簡單方式甚至以主要量獲得所需的作為起始物質(zhì)的苯并呋喃二酮單肟(Beilstein,E(Ⅱ)17,462；Mameli,G.56,768)。
方法和制備實(shí)施例實(shí)施例1方法(A)
步驟1化合物(Ⅶ-1)
方法g)將11.8g(0.0725mol)苯并呋喃-2,3-二酮-2-肟(Ⅺ-1)(Stoermer,Kahlert,B.35,1644)溶于75ml二甲基甲酰胺中。在冷卻下，每次少量加入3g(0.075mol)濃度60％的氫化鈉(礦物油懸浮物)，并在溫度25℃下連續(xù)攪拌約1小時(shí)直至停止形成氣體為止。然后將該混合物冷卻至0℃，在此溫度下滴加入9.3g(0.0744mol)2-溴乙醇，并在25℃下再連續(xù)攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中并將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑。將殘余物用150ml甲苯和100ml環(huán)己烷的混合物重結(jié)晶。得到11.5g(理論的64％)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)-肟](Ⅶ-1)(通過HPLC分析，其含量為83.5％)。用甲苯重結(jié)晶的樣品具有的熔點(diǎn)為110-111℃。
步驟2化合物(Ⅱ-1)
方法d)將11.5g粗品苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)-肟](Ⅶ-1)和5.15g(0.0616mol)O-甲基羥胺鹽酸化物溶于60ml二甲基甲酰胺中并在80℃下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入水中并將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。得到14.1g油，它含有40.5％苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)(Ⅱ-1)和14％(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟。
步驟3化合物(1)
方法a)將14.1g來自方法A步驟2的含化合物(Ⅱ-1)和(1)的油在0℃下溶于已預(yù)先用氯化氫氣體飽和的200ml乙醚中。將此混合物在不進(jìn)一步冷卻下攪拌30分鐘，然后倒入冷卻至0℃的碳酸氫鈉溶液中。分離出有機(jī)相并將水相用乙醚反復(fù)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將該殘余物與叔丁基甲基醚一起攪拌，此時(shí)產(chǎn)品結(jié)晶。得到5.4g(收率為理論的28％，按苯并呋喃-2,3-二酮2-肟計(jì))(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟晶體(通過HPLC分析，含量為88.8％)1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.10(3H)；4.19/4.20/4.21/4.22(2H)；4.47/4.48/4.49/4.50(2H)；6.26(1H)；6.95-7.0(2H)；7.21/7.23(1H)；7.31-7.36(2H)ppm。
實(shí)施例2方法B
步驟1化合物(Ⅶ-1)
該步驟已在方法變化(A)的步驟1中作為方法g)進(jìn)行了描述。
步驟2化合物(Ⅲ-1):
方法k)在20℃下，將干燥的氯化氫通入19g(0.0917mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)-肟](Ⅶ-1)和439ml乙醚的混合物中，此時(shí)混合物溫?zé)嶂?5℃。7小時(shí)后，將該混合物從未溶解的物質(zhì)中潷出并在減壓下蒸除溶劑。將殘余物倒入乙酸乙酯中，先用50ml水洗滌，然后用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離出有機(jī)相，并將其在硫酸鈉上干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。得到17g粗產(chǎn)品。將該產(chǎn)品用二氯甲烷作為洗脫溶劑在硅膠上色譜純化。得到10g(收率為理論的51.9％，按化合物(Ⅶ-1)計(jì))(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮(Ⅲ-1)，通過HPLC分析，其純度為98.7％。
1H NMR譜(CDCl3,TMS):δ=4.28/4.29/4.30/4.31(2H)；4.55/4.56/4.57/4.58(2H)；6.90/6.92/6.93/6.95/6.99/7.02(2H)；7.50/7.51/7.53/7.54/7.55/7.56(1H)；8.27/8.29/8.30(1H)；11.52(1H)ppm.
步驟3化合物(1)
方法b)將在22ml二甲基甲酰胺中的4.4g(0.021mol)(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮(Ⅲ-1)和1.87g(0.022mol)O-甲基羥基胺鹽酸鹽加熱至100℃，加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。得到5.7g包含17.5％E異構(gòu)體和38％Z異構(gòu)體(通過HPLC分析)的粗品(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟。將該粗產(chǎn)品用石油醚/叔丁基甲基醚(1∶1)混合物作為洗脫溶劑在硅膠色譜上純化。得到1.55gZ-(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟，其純度為91.5％(HPLC)=理論的28.27％。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.08(3H)；4.30/4.32/4.33(2H)；4.53/4.54/4.55(2H)；6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H)；7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H)；10.11(1H)ppm。
同時(shí)，得到0.9g E-(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟，其純度為93.7％(HPLC)=理論的16.8％。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H)；4.18/4.19/4.20/4.21(2H)；4.47/4.48/4.50(2H)；6.28(1H:OH)；6.94/6.95/6.97(2H)；7.20-7.36(2H)ppm。
實(shí)施例3方法C
步驟1化合物(Ⅷ-1)
方法h)將在20ml二甲基甲酰胺中的3.26g(0.02mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-肟(Ⅺ-Ⅰ)和3.36g(0.04mol)O-甲基羥基胺鹽酸鹽在20℃下攪拌20分鐘，然后在80℃下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分離出有機(jī)相，并將其用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。將殘余物用乙醚萃取，得到含70.7％立體異構(gòu)體A和8.5％立體異構(gòu)體B(通過HPLC分析)的1.4g苯并呋喃-2,3-二酮-3(O-甲基肟)-2-肟(Ⅷ-1)。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H，異構(gòu)體B)；4.11(3H，異構(gòu)體A)；7.21/7.35(1H)；7.51-7.65(1H，異構(gòu)體A和2H，異構(gòu)體B)；8.02/8.04/8.05(1H，異構(gòu)體A)；11.35(1H，異構(gòu)體A)；11.74(1H，異構(gòu)體B)ppm。
步驟2化合物(Ⅱ-1)
方法e)
將4.49g(0.023mol)苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)溶于25ml二甲基甲酰胺中。將1g(0.025mol)濃度60％氫化鈉加入該溶液中，然后將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入3.1g(0.0248mol)2-溴乙醇，并將該混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。加入0.5g甲醇鈉后和1.22g 2-溴乙烷后，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入0.5g甲醇鈉和1.22g 2-溴乙醇，并將該混合物在室溫下攪拌再攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用20ml 2N氫氧化鈉水溶液洗滌3次。在減壓下蒸除溶劑并將殘余物在硅膠色譜上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脫溶劑進(jìn)行純化。將洗脫液在減壓下蒸發(fā)，得到2.26g(理論的39.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)，通過HPLC分析，它含有84.29％的立體異構(gòu)體A和12.58％的立體異構(gòu)體B。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=3.95-4.03(2H)；4.20(3H，異構(gòu)體B)；4.21(3H，異構(gòu)件A)；4.37-4.40(2H)；7.14-7.21(2H)；7.40-7.49(1H)；7.63/7.64/7.66(1H，異構(gòu)體B)；8.04/8.06/8.07(1H，異構(gòu)體B)。
步驟3化合物(1)
方法a)將2g通過方法e)制備的苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)(通過HPLC分析含量96.88％,0.0082mol)在0℃下溶于已預(yù)先用氯化氫氣體飽和的50ml乙醚中。將此混合物在不進(jìn)一步冷卻下攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸除溶劑，并將殘余物再次倒入乙醚中。一些產(chǎn)品結(jié)晶出來，并將其濾出。將母液在減壓下濃縮，并將殘余物在0℃下溶于氯化氫氣體飽和的25ml乙醚中。將此溶液在不進(jìn)一步冷卻下攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸除溶劑，并將殘余物再次用乙醚處理。再有一部分產(chǎn)品結(jié)晶出來，同樣將其濾出。最后得到總量為1.37g(理論的69％)(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟晶體(Ⅰ)(通過HPLC分析，含量為97.59％)1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H):4.18/4.19/4.20/4.21(2H)；4.47/4.48/4.50(2H)；6.94/6.95/6.97(2H)；7.20-7.36(2H)ppm實(shí)施例4方法(D)
步驟1化合物(ⅩⅣ-1)
方法o)將在5ml N-甲基-二吡咯烷酮中的1.63g(0.01mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-肟(Ⅺ-1)和1.14g(0.0108mol)碳酸鈉在20℃下攪拌20分鐘。加入1.7g(0.0102mol)乙酸2-溴乙酯后，在70℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入30ml水中，并過濾出產(chǎn)品。將該產(chǎn)品干燥后得到1.57g(理論的63％)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅪⅤ-1)。。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=2.11(3H)；4.43/4.44/4.45/4.46/4.47(2H)；4.52/4.54/4.55/4.57(2H)；7.28/7.30/7.33(2H)；7.72/7.74/7.76/7.78/7.80(2H)ppm.
步驟2化合物(ⅩⅢ-1)
方法s)將10g(0.04mol)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅪⅤ-1)和4.18g(0.05mol)O-甲基羥胺鹽酸鹽溶于40mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，并在80℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑，得到10.6g粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)在硅膠色譜上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)洗脫溶劑進(jìn)行純化后，得到6.9g(理論的59.1％)的2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，通過HPLC分析，它含有82.15％的異構(gòu)體A和13.38％的異構(gòu)體B。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=2.10(3H)；4.21(3H，異構(gòu)體B)；4.22(3H，異構(gòu)體A)；4.41-4.48(4H)；7.15/7.17/7.20(2H)；7.44-7.50(1H)；7.63-7.66(1H，異構(gòu)體B)；8.05-8.09(1H，異構(gòu)體A)ppm。
步驟3化合物(Ⅱ-1)
方法m)將在8ml二甲基甲酰胺中的2g(0.00718mol)2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)在20℃下用7.2ml(0.0144mol)2N氫氧化鈉水溶液處理并在20℃下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑，得到1.7g(理論的67.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-1)，通過HPLC分析它含有56.8％的立體異構(gòu)體A和10.7％的立體異構(gòu)體B。
GC/MS分析數(shù)據(jù)(分析之前，將物質(zhì)用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺甲硅烷基化)立體異構(gòu)體A保留指數(shù)=2062M+=209,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
立體異構(gòu)體B保留指數(shù)=2000M+=309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,74。
步驟4
化合物(1)
該步驟已在方法變化(A)的步驟3中和方法變化(C)的步驟3中作為方法a)進(jìn)行了描述。
各方法的另一些實(shí)施例實(shí)施例5化合物(1)
方法c)首先將在5ml二甲基甲酰胺中的1.2g(0.0054mol)Z-(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)在20℃與0.66g(0.0062mol)碳酸鈉一起攪拌30分鐘。然后加入0.83g(0.00658mol)硫酸二甲酯，并在20℃下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用2N鹽酸調(diào)節(jié)至微酸pH并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑。得到0.8g(理論的50.35％)Z-(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟(1)，純度為80.3％(HPLC)。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=4.08(3H)；4.30/4.32/4.33(2H)；4.53/4.54/4.55(2H)；6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H)；7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H)；10.11(1H)ppm.
實(shí)施例6化合物(Ⅱ-1):
方法e)將3.19g(0.0166mol)苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)(兩種異構(gòu)體的混合物，A∶B=13∶86)懸浮于20ml甲醇中，并在20℃下滴加入8.3g2摩爾的甲醇鈉溶液處理?；旌衔镒兙嗪?，在減壓下蒸除甲醇，并將晶體殘余物在干燥器中干燥12小時(shí)。得到3.55g苯并呋喃2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)的鈉鹽。將該鹽在20℃下懸浮于16ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入2.1g(0.0168mol)2-溴乙醇。將該混合物在20℃下攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用20ml 2N氫氧化鈉水溶液洗滌3次。在減壓下蒸除溶劑并將殘余物在硅膠色譜上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脫。將洗脫液在減壓下蒸發(fā)，得到2.91g(理論的73.8％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)，通過HPLC分析，它由88.6％的立體異構(gòu)體B、7.7％的立體異構(gòu)體A和3.2％的立體異構(gòu)體C組成。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=3.43(1H，寬峰)；4.0-4.03(2H)；4.20(3H)；4.38-4.41(2H)；7.14-7.21(2H)；7.40/7.42/7.43/7.445(1H)；7.63/7.67/7.66(1H)Ppm.
實(shí)施例7化合物(Ⅱ-1):
方法f)將在5ml二甲基甲酰胺中的0.44g(0.002mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)肟]3-肟(Ⅹ-1)在20℃下與0.08g(0.002mol)60％濃度氫化鈉一起攪拌20分鐘。不再生成氣體后，加入0.28g(0.002mol)碘甲烷并將該混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑，得到0.5g(理論的35％)粗產(chǎn)品。通過HPLC分析該粗產(chǎn)品含有苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-1)的23％的立體異構(gòu)體A和10.1％的立體異構(gòu)體B。
GC/MS分析數(shù)據(jù)(分析之前，將物質(zhì)用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺進(jìn)行甲硅烷基化)保留指數(shù)=2053(異構(gòu)體A)M+=309,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
保留指數(shù)=1997(異構(gòu)體B)M+=309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,45。
此外，該粗產(chǎn)品含20.5％(HPLC)N-[2-(2-羥基乙氧基亞氨基)-苯并呋喃-3-亞基]-N-甲基胺N-氧化物。
GC/MS分析(甲硅烷基化的樣品)保留指數(shù)=2234
M+=310,308,233,192,175,159,132,102,73,45,26實(shí)施例8化合物(Ⅹ-1)
方法i)將在50ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的10.1g(0.05mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)肟](Ⅶ-1)在80℃下與3.5g羥胺鹽酸鹽一起攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑。將殘余物在硅膠色譜上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)洗脫溶劑進(jìn)行純化。將洗脫液在減壓下蒸發(fā)，得到4.2g(理論的29.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-肟，它由62.4％的異構(gòu)體A和15.8％的異構(gòu)體B(HPLC)組成。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=3.64-3.71(2H)；4.10-4.26(2H)；4.78-4.87(1H)；7.2-7.3(1H)；7.3-7.4(1H)；7.5-7.7(1H)；8.11-8.14(1H)；12.82(1H異構(gòu)體A)；12.91(1H異構(gòu)體B)ppm.
實(shí)施例9化合物(Ⅴ-1)
方法1)將在20ml二甲基甲酰胺中的4.14g(0.02mol)(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮(Ⅲ-1)在80℃下與2.1g(0.03mol)羥胺鹽酸鹽一起攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑。得到4.7g由15％E異構(gòu)體和57.5％Z異構(gòu)體(HPLC)組成的粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品在硅膠色譜上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脫溶劑進(jìn)行純化。得到2.7g(理論的60.8％)(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)，通過HPLC分析，其含量為93.4％。
1H NMR譜(DMSO-d6/TMS):δ=4.19/4.20/4.21(2H)；4.45/4.46/4.47(2H)；6.89-6.92(2H)；7.22-7.32(1H)；7.33-7.40(1H)；10.30(1H)；12.16(1H)ppm.
實(shí)施例10化合物(Ⅶ-1)
方法n)將2.07g(0.01mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-{O-[2-(四氫呋喃-2-基氧基)-乙基]-肟}(ⅩⅣ-2)溶于12ml甲醇中，并在室溫下與100mg酸性離子交換樹脂一起攪拌16小時(shí)。將40ml甲醇加入反應(yīng)混合物中，然后將其溫?zé)嶂敝辆w溶解。過濾出該酸性離子交換樹脂，將濾液濃縮并將殘余物用10ml甲苯重結(jié)晶。得到1.69g(理論的81.5％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-[2-(羥乙基)-肟](Ⅶ-1)的結(jié)晶，其熔點(diǎn)為110-111℃。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=2.33(1H，寬峰)，4.00-4.03(2H)；4.47-4.50(2H)；7.27-7.32(2H)；7.70-7.78(2H)ppm.
實(shí)施例11化合物(ⅩⅣ-2)
方法o)將5g(0.03mol)苯并呋喃-2,3-二酮2肟(Ⅺ-1)溶于30ml甲醇中，并在20℃下滴加入15ml 2摩爾甲醇鈉的甲醇溶液。在減壓下蒸除溶劑。將晶體殘余物溶于30ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并在20℃下用6.27g(0.03mol)2-(2-溴乙氧基)-四氫呋喃處理。將該反應(yīng)物在20℃下處理16小時(shí)，倒入100ml水中，并將所得混合物每次用100ml二氯甲烷萃取兩次。在減壓下蒸除溶劑，并將殘余物在硅膠色譜上用乙醚/二氯甲烷/石油醚(1∶1∶2)洗脫溶劑進(jìn)行純化。得到5.55g(理論的62.1％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[{O-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-乙基]-肟}(ⅪⅤ-2)。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=1.50-1.86(6H)；3.49-3.53(1H)；3.81-3.88(2H)；4.02-4.09(1H)；4.52-4.55(2H)；4.66-4.69(1H)；7.26-7.31(2H)；7.69-7.80(2H)ppm.
實(shí)施例12化合物(Ⅷ-1)
方法p)將在50m1二甲基甲酰胺中的11g(0.0617mol)苯并呋喃-2,3-二酮二肟滴加入2.4g(0.06mol)濃度60％氫化鈉在25ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中，并在20℃下攪拌1小時(shí)。然后滴加入7.55g(0.06mol)硫酸二甲酯，并在20℃下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠色譜上用己烷/丙酮(7∶3)洗脫溶劑進(jìn)行純化。將殘余物與乙醚一起攪拌，得到0.7g苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)，其為由90.6％異構(gòu)體A和9％異構(gòu)體B組成的立體異構(gòu)體的混合物(HPLC)。
實(shí)施例13化合物(X-1)
方法q)在20℃下，將在20ml二甲基甲酰胺中的5.28g(0.02mol)2-(3-羥基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅥ-Ⅰ)與4.24g(0.048mol)濃度45％的氫氧化鈉溶液一起攪拌3小時(shí)。將該混合物用2N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸除溶劑。根據(jù)HPLC分析，該粗產(chǎn)品含苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羥乙基)肟3-肟(Ⅹ-1)的23.4％的立體異構(gòu)體A和4.1％的立體異構(gòu)體B。將該粗產(chǎn)品與乙醚一起攪拌后，得到1.4g(理論的28.5％)由84.7％異構(gòu)體A和6％異構(gòu)體B組成的苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羥基-乙基)-肟]3-肟(Ⅹ-1)晶體。
1H NMR譜(DMSO-d6/TMS):δ=3.64-3.71(2H)；4.10-4.26(2H)；4.78-4.87(1H)；7.2-7.3(1H)；7.3-7.4(1H)；7.5-7.7(1H)；8.11-8.14(1H)；12.82(1H，立體異構(gòu)體A)；12.91(1H，立體異構(gòu)體B)ppm實(shí)施例14化合物(ⅩⅥ-1)
方法r)將5g(0.02mol)乙酸的2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酯(ⅩⅣ-1)和1.74g(0.025mol)的羥胺鹽酸鹽溶于20ml二甲基甲酰胺中，并在100℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘余物在硅膠色譜上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)混合物洗脫溶劑進(jìn)行純化。得到2.7g(理論的38.5％)乙酸的2-(3-羥基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基)-乙酯(ⅩⅥ-1)，它由64.23％的立體異構(gòu)體A和14.9％的立體異構(gòu)體B(HPLC)組成。
1H NMR譜(CDCL3-d6/TMS):δ=2.11(3H，立體異構(gòu)體A)；2.12(3H，立體異構(gòu)體B)；4.43-4.46(4H)；7.19-7.23(2H)；7.46-7.52(1H)；7.65-7.8(1H，立體異構(gòu)體B)；8.16/8.17/8.19(1H立體異構(gòu)體A)；8.9(1H)ppm.
實(shí)施例15化合物(ⅩⅢ-1)
方法s)將10g(0.04mol)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基-乙酸乙酯(ⅩⅣ-1)和4.18g(0.05mol)O-甲基羥胺鹽酸鹽溶于40mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，并在80℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。得到10.6g粗品2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，將其在硅膠色譜上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)混合物洗脫溶劑進(jìn)行純化。得到6.9g(理論的59.1％)2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，它含有82.15％的立體異構(gòu)體A和13.38％的立體異構(gòu)體R。
1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=2.10(3H)；4.21(3H立體異構(gòu)體B)；4.22(3H，立體異構(gòu)體A)；4.41-4.48(4H)；7.15/7.17/7.20(2H)；7.44-7.50(1H)；8.05-8.09(1H)ppm.
實(shí)施例16化合物(ⅩⅢ-1)
方法t)將0.26g(0.01mol)2-(3-羥基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯溶于2ml二甲基甲酰胺。在20℃下，加入0.04g(0.001mol)濃度60％的氫化鈉，并將該混合物攪拌直至不再形成氣體為止。然后將0.05g(0.0005mol)碳酸鈉和0.13g(0.001mol)硫酸二甲酯加入反應(yīng)混合物中，并使其在20℃下靜置2天。將該反應(yīng)混合物倒入水中并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并減壓蒸除溶劑，得到0.24g(理論分42.5％)粗品2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-Ⅰ)，根據(jù)HPLC分析其含有33.9％的立體異構(gòu)體A和15.4％的立體異構(gòu)體B。
GC/MS分析數(shù)據(jù)保留指數(shù)=2097(立體異構(gòu)體A)M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
保留指數(shù)=2036(立體異構(gòu)體B)M+=279,278,218,187,160,144,130,87,63,43,26。
實(shí)施例17化合物(ⅩⅢ-1)
方法u)
在20℃下，將1.92g(0.01mol)乙酸苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-Ⅰ)溶于10ml二甲基甲酰胺中。將0.4g(0.01mol)濃度60％的氫化鈉加入該溶液中，并將該混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。然后加入1.67g(0.01mol)乙酸2-溴乙酯，并在20℃下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮，得到2.3g(理論的52.6％)2-(3-甲氧基亞氨基-3H-苯并呋喃-2-亞基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-Ⅰ)，它由51.17％的立體異構(gòu)體A和12.49％的立體異構(gòu)體B組成(HPLC)。
GC/MS分析數(shù)據(jù)(分析之前，將物質(zhì)用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺進(jìn)行甲硅烷基化)保留指數(shù)=2097(立體異構(gòu)體A)M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
保留指數(shù)=2035(立體異構(gòu)體B)M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
實(shí)施例18化合物(Ⅴ-1)
萬法v)在0℃下，將1.11g(0.005mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(羥乙基)-肟]3-肟(X-1)溶于10ml已預(yù)先用氯化氫氣體飽和的乙醚中。在不進(jìn)一步冷卻下，將該混合物攪拌3小時(shí)，然后倒入冷卻至0℃的碳酸氫鈉溶液中。分離出有機(jī)相，并將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，得到0.8g(理論的29.9％)粗品(5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)，它由19.7％的異構(gòu)體E和21.8％的異構(gòu)體Z組成(HPLC)。
GC/MS分析數(shù)據(jù)(分析之前，將物質(zhì)用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺進(jìn)行甲硅烷基化)保留指數(shù)=1980(E異構(gòu)體)M+=368,351,307,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45。
保留指數(shù)=2036(Z異構(gòu)體)M+=360,351,306,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45。
權(quán)利要求
1．一種制備如下通式(Ⅰ)的化合物的方法，所述通式(Ⅰ)為
其中A表示烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、相應(yīng)任選的鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亞磺酰基或烷基磺?；?，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成脂族環(huán)，其特征在于a)如下通式(Ⅱ)的O-羥乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸或堿存在下進(jìn)行重排，所述通式(Ⅱ)為
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各為前面定義的，b)如下通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪與如下通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅲ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4為前面定義的，所述通式(Ⅳ)為A-O-NH2(Ⅳ)其中A為前面定義的，c)如下通式(Ⅴ)的羥苯基-羥亞氨基甲基-二噁嗪與如下通式(Ⅵ)的烷基化試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅴ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4為前面定義的，所述通式(Ⅵ)為A-X(Ⅵ)其中A為前面定義的，和X表示鹵素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(1)中A表示甲基、乙基、正或異丙基，R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基或硝基，或表示各自可被1至5個(gè)鹵原子所任意取代并各自具有1至6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亞磺?；蛲榛酋；?，Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、具有1至4個(gè)碳原子的烷基或羥烷基，或具有1至4個(gè)碳原子和1至5個(gè)相同或不同鹵原子的鹵烷基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成具有5、6或7個(gè)碳原子的脂族環(huán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(1)中A表示甲基或乙基R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲基磺?；蛞一酋；?、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺?；蛉谆酋；?，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、羥甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成具有5、6或7個(gè)碳原子脂族環(huán)。
4．如下通式(Ⅱ)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的。
5．一種制備權(quán)利要求(4)中定義的式(Ⅱ)的化合物的方法，其特征在于d)如下通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅶ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，e)如下通式(Ⅷ)的O-烷基苯并呋喃二酮二肟與如下通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅷ)為
其中A、R1、R2、R3和R4各自為前面定義的，所述通式(Ⅸ)為
其中Y1表示鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰基氧基，和G表示氫，或Y1和G通過單鍵相互連接，其中Y1表示氧和G表示
或Y1和G一起表示單鍵，和Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，f)通式(Ⅹ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基化試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅹ)為
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，m)如下通式(Ⅲ)的O-氧乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟與水或醇，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸或堿存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅢ)為
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，E表示酰基或酮縮醇保護(hù)基團(tuán)。
6．如下通式(Ⅶ)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的。
7．一種制備權(quán)利要求6中定義的通式(Ⅶ)的化合物的方法，其特征在于g)如下通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合適在稀釋劑和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅺ)為
其中R1、R2、R3、R4各自為前面定義的，n)如下通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮單肟，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下與水或醇反應(yīng)，所述通式(ⅪⅤ)為
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的。
8．如下通式(ⅪⅤ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的，E表示?；蛲s醇保護(hù)基團(tuán)。
9．一種制備權(quán)利要求8中定義的通式(ⅩⅣ)的化合物的方法，其特征在于o)通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與如下通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸受體存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅤ)為
其中E、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的，Y2表示鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷?；趸?br> 10．如下通式(Ⅷ)的化合物
其中A、R1、R2、R3和R4各自為權(quán)利要求1中定義的。
11．一種制備權(quán)利要求10中定義的通式(Ⅷ)的化合物的方法，其特征在于h)通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，p)通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基化試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，所述通式(Ⅻ)為
其中R1、R2、R3和R4各自為前面定義的。
12．如下通式(Ⅹ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的。
13．一種制備權(quán)利要求12中定義的通式(Ⅹ)的化合物的方法，其特征在于i)通式(Ⅶ)的O-羥乙基苯并呋喃二酮單肟與羥胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，q)通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟與水或醇，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸或堿存在下反應(yīng)，所述通式(ⅩⅥ)為
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為前面定義的。
14．通式(ⅩⅥ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的，E表示?；蛲s醇保護(hù)基團(tuán)。
15．一種制備權(quán)利要求14中定義的通式(ⅩⅥ)的化合物的方法，其特征在于r)通式(ⅩⅣ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮單肟與羥胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)。
16．如下通式(ⅩⅢ)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的，和E表示?；蛲s醇保護(hù)基團(tuán)。
17．一種制備權(quán)利要求16中定義的通式(ⅩⅢ)的化合物的方法，其特征在于s)通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮單肟與通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，t)通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟與通式(Ⅵ)的烷基試劑，若合適在稀釋劑存在下和若合適在堿存在下反應(yīng)，u)通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟與通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)。
18．如下通式(Ⅲ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的。
19．一種制備權(quán)利要求18中定義的通式(Ⅲ)的化合物的方法，其特征在于k)通式(Ⅶ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮單肟若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸存在下反應(yīng)。
20．如下通式(Ⅴ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自為權(quán)利要求1中定義的。
21．一種制備權(quán)利要求20中定義的通式(Ⅴ)的化合物的方法，其特征在于1)將通式(Ⅲ)的羥基苯甲?；f嗪與羥胺或其酸加成配合物，若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸接受體存在下反應(yīng)，ⅴ)通式(Ⅹ)的O-羥乙基-苯并呋喃二酮二肟若合適在稀釋劑存在下和若合適在酸存在下重排。
22．通式(Ⅱ)、(Ⅶ)、(ⅩⅣ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅢ)、(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物用作制備具有殺真菌性能的中間體的用途。
23．一種制備如下通式(Ⅰ)的化合物的方法，所述通式(Ⅰ)為
其中A表示烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基或硝基；或代表任意被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亞磺?；蛲榛酋；?，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同的，各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基，或Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4與連接它們的相應(yīng)碳原子一起形成脂族環(huán)，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅺ)起始通過方法步驟o)、n)或g)和d)，a)或h)、e)和a)制備。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅻ)起始通過方法步驟p)、e)和a)制備。
25．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(ⅪⅤ)起始通過方法步驟n)、d)和a)，或r)、q)、f)和e)，或t)、m)和a)制備。
26．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅶ)起始通過方法步驟d)和a)，或i)、f)、和c)，或k)和b)制備。
27．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(ⅩⅥ)起始通過方法步驟q)、f)和a)，或s)、m)和a)制備。
28．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅷ)起始通過方法步驟e)和a)，或u)、m)和a)制備。
29．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅲ)起始通過方法步驟1)和c)制備。
30．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的這些化合物由化合物(Ⅹ)起始通過方法步驟f)和a)，或v)和c)制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備3－(1－羥苯基－1－烷氧亞氨基甲基)二噁嗪,熟知為用于制備具有殺真菌性能的化合物的中間體(WO 95—04728)的多種新方法和新中間體。
文檔編號(hào)C07D273/00GK1220665SQ97195078
公開日1999年6月23日 申請日期1997年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者H·蓋爾, B·加倫卡姆普, P·格爾德斯, U·海涅曼, B·W·克呂格爾, R·蘭茨施, T·塞茨, U·施特爾策 申請人:拜爾公司