專利名稱：制備光學(xué)活性胺類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備已知的，可以用作制備藥物和作物保護劑的中間體的光學(xué)活性胺類的新方法。而且，本發(fā)明還涉及新的光學(xué)活性的酰化的胺。
從DE-A 4332738已知，光學(xué)活性的伯和仲胺可以通過先在水解酶存在下，用在羰基碳原子的鄰近酸部分具有富電子雜原子的酯，對映選擇性地?；庀陌?，然后分開產(chǎn)生的光學(xué)活性(S)-胺和光學(xué)活性?；?R)-胺(=酰胺)的混合物，給出(S)-胺而制備，如果需要，從酰化的(R)-胺通過酰胺裂解得到其它對映體。合適的水解酶是從假單胞菌，例如Amano P，或從Pseudomonas spec.DSM8246分離出的脂肪酶。所得的對映體的光學(xué)純度非常高。然而，此方法的缺點是需要相當長的反應(yīng)時間用于酶催化的?；?，和反應(yīng)在高度稀釋的溶液中進行。只有在相當長的反應(yīng)時間之后才能以足夠高的光學(xué)產(chǎn)率得到剩余的(S)-對映體。實質(zhì)上，可以達到的時空產(chǎn)率因而是不適當?shù)?。還有一個缺點是相對于底物，需要相對大量的酶。另外，由于酶具有很高的活性，因此，純化，濃縮和后處理需要進行多種嘗試。而且，需要相當昂貴的?；M分。
而且，Chimica 48,570(1994)公開了外消旋的胺將在從Candidaantarctica分離的脂肪酶存在下與乙酸乙酯對映選擇性地反應(yīng)，給出(S)-胺和?；?R)-胺(=酰胺)的混合物，進而可以分離出(S)-胺和酰化的(R)-胺，通過隨后的酰胺裂解可以使酰化的(R)-胺游離出來。此方法的缺點是需要相對長的反應(yīng)時間，并且產(chǎn)率并不總是令人滿意。酶與底物的比率也是如此不利，以致于很難在經(jīng)濟上實用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了下式的光學(xué)活性的胺
其中R表示具有1至10個碳原子的烷基，具有1至10個碳原子和1至5個鹵原子的鹵代烷基，在烷基部分具有1至10個碳原子并在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基烷基，或具有2至10個碳原子的烯基，或表示下式的基團-(CH2)m-R2，其中R2表示被相同或不同取代基非強制性地一-至三取代的芳基或芳氧基，但其中芳基上與連接點相鄰的位置不帶任何取代基，或R2表示非強制性苯并-稠合的雜芳基，它被相同或不同取代基非強制性地一-至三取代，但其中雜芳基上與連接點相鄰的位置不帶任何取代基，和m表示0,1,2或3，和R1表示氫或烷基，通過如下方法得到a)在第一步，下式的外消旋胺
其中R和R1各自如上定義，與下式的酯
其中R3表示氫，具有1至12個碳原子的烷基，具有2至12個碳原子的烯基，具有2至12個碳原子的炔基，具有1至10個碳原子和1至5個氟和/或氯原子的鹵代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5基團，其中R5表示任選被選自鹵素，氨基，羥基，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基單-至三-取代的苯基，和n表示0,1,2或3，或R3表示式-CH2-COOR6的基團，其中R6表示具有1至4個碳原子的烷基，和R4表示具有1至10個碳原子的烷基，或表示具有1至6個碳原子和1至5個鹵原子的鹵代烷基，但是，當R4表示乙基時，R3不表示甲基，在水解酶存在下，如果需要，在稀釋劑存在下反應(yīng)，b)在第二步，分開產(chǎn)生的下式的(S)-胺
其中R和R1各自如上定義，與下式?；?R)-胺的混合物
其中R,R1和R3各自如上定義，和c)如果需要，在第三步，通過用酸或堿在稀釋劑存在下處理，使下式的(R)-胺
其中R和R1各自如上定義，從式(Ⅲ)的?；?R)-胺游離出來。
(R)-胺被理解為是指在不對稱取代的碳原子上為(R)構(gòu)型的光學(xué)活性的式(Ⅰ)化合物。相應(yīng)地，(S)-胺被理解為是指在手性中心上為(S)構(gòu)型的光學(xué)活性的式(Ⅰ)化合物。在式中，不對稱取代的碳原子在各種情況下由(*)指示。
非常令人吃驚地是式(Ⅰ*)的光學(xué)活性的胺可以通過根據(jù)本發(fā)明的方法以高產(chǎn)率和非常好的光學(xué)純度制備。從現(xiàn)有技術(shù)不可能預(yù)見，在采用在羰基碳原子的鄰位酸部分不具有富電子雜原子的酯情況下，也能進行對映選擇性胺合成。而且，不能預(yù)期通過根據(jù)本發(fā)明的方法比通過用乙酸乙酯作?；M分的相應(yīng)反應(yīng)得到更好的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明的方法具有許多優(yōu)點。這樣，使得大量光學(xué)活性的胺以高產(chǎn)率和卓越的光學(xué)純度制備成為可能。也有利的是反應(yīng)可以以相當高的底物濃度進行，反應(yīng)時間也短。因此可能達到即使在實際中也滿意的時空產(chǎn)率。進一步地，?；M分的價格也比較適當，并且是容易獲得的材料。另一個優(yōu)點是，所需的生物催化劑可以大量獲得，而且即使在升高的溫度下也是穩(wěn)定的。在酶相對于底物的量的方面，生物催化劑以相對低的量和低酶活性應(yīng)用。最后，在進行反應(yīng)和分離所需的物質(zhì)，即要么是(S)-要么是(R)-胺時，沒有困難。
如果外消旋的1-(4-氯苯基)-乙基胺與乙酸正丁基酯在從Candida antarctica得到的脂酶存在下反應(yīng)，產(chǎn)生的組分被分離，N-[1-(4-氯苯基)-乙基乙酰胺的(R)-對映體用鹽酸處理，根據(jù)本發(fā)明方法的過程可以由下列方程說明。
式(Ⅰ)提供了作為進行本發(fā)明方法的原料所需的外消旋的胺的一般定義。R優(yōu)選地表示具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至5個碳原子和1至5個氟和/或氯原子的鹵代烷基，在烷基部分具有1至5個碳原子且在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基烷基，具有2至8個碳原子的烯基，或表示下式的基團-(CH2)m-R2，其中R2優(yōu)選地表示式
R7,R8和R9互相獨立地表示氫，鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基，氰基，在各個烷基中具有1至4個碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，或R2表示被選自鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基和具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基的相同或不同的取代基非強制性地一-至三-取代的萘基，但其中萘基上用于連接的碳原子的相鄰位置是未取代的，或R2表示下式的非強制性取代的苯氧基
其中R10表示氫，鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基，具有1至4個碳原子的烷硫基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，氰基，在各個烷基中具有1至4個碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，或R2表示雜環(huán)部分具有5或6個環(huán)原子數(shù)和1至3個雜原子，如氮，氧和/或硫的非強制性苯并稠合的雜芳基，在雜環(huán)中，其中這些基團可以被選自鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的鹵代烷基的相同或不同的取代基一-至三-取代，但其中雜芳基上連接點相鄰的位置是未取代的，和m也優(yōu)選地表示0,1,2或3。R1優(yōu)選地表示氫或具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在式(Ⅰ)的胺中，R和-CH2-R1在各種情況下表示不同的基團。
特別優(yōu)選的是式(Ⅰ)的胺，其中R表示具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至5個碳原子和1至3個氟和/或氯原子的鹵代烷基，表示在烷基部分具有1至3個碳原子且在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基烷基，具有2至6個碳原子的烯基，或表示下式的基團-(CH2)m-R2，其中R2特別優(yōu)選地表示式
的非強制性取代的苯基，其中R7,R8和R9互相獨立地表示氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基，氰基，二甲基氨基，二乙基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，或R2表示被選自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基的相同或不同取代基非強制性地一-至三取代的萘基，但其中與用于連接的碳原子的相鄰位置是未取代的，或R2表示式
的非強制性取代的苯氧基，其中R10表示氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氯甲基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，二氟甲氧基，氰基，二甲基氨基，二乙基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，R2表示非強制性苯并稠合的呋喃基，噻吩基，吡啶基或嘧啶，其中這些基團可以被選自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，三氟甲基和三氟乙基的相同或不同取代基一-至三取代，但其中雜芳基上與連接點相鄰的位置是未取代的，和m是數(shù)值0,1或2，和R1表示氫，甲基，乙基，正丙基或異丙基。
式(Ⅰ)的外消旋胺的例子包括下式的化合物
式(Ⅰ)的外消旋胺是已知的或者可以通過已知方法制備。
式(Ⅱ)提供了在進行本發(fā)明方法的第一步時，用作反應(yīng)成分所需的酯的一般定義。R3優(yōu)選的表示氫，具有1至8個碳原子的直鏈烷基，具有2至8個碳原子的直鏈烯基，具有2至8個碳原子的直鏈炔基，具有1至4個碳原子和1至3個氟和/或氯原子的直鏈鹵代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5的基團，其中R5表示被選自氟，氯，溴，氨基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基非強制性地一-至三取代的苯基，且n表示數(shù)字0,1或2，或R3優(yōu)選地表示下式的基團-CH2-COOR6，其中R6優(yōu)選地表示甲基，乙基，正丙基或正丁基。R4優(yōu)選地表示具有1至8個碳原子的直鏈烷基，或表示具有1至4個碳原子和1至3個氟和/或氯原子的直鏈鹵代烷基。
特別優(yōu)選的是式(Ⅱ)的酯，其中R3表示氫，甲基，乙基，正丙基，正丁基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，氯甲基，氟甲基，三氟甲基，2-氯乙基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5，其中R5表示任選被氟，氯，溴，氨基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，苯基和/或苯氧基一-或二-取代的苯基，和n表示數(shù)字0,1或2，或R3表示式-CH2-COOR6基團，其中R6表示甲基，乙基，正丙基或正丁基，和R4表示甲基，乙基，正丙基，正丁基，氯甲基，2-氯乙基，2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
但是，在式(Ⅱ)中，當R4表示乙基時，R3不表示甲基。
式(Ⅱ)的酯的例子包括下式的化合物。
式(Ⅱ)的酯是已知的或者可以通過已知方法制備。
用于進行本發(fā)明方法第一步的合適的水解酶是脂酶和蛋白酶。優(yōu)選的是使用從Candida antarctica得到的脂酶，從假單胞菌得到的脂酶，例如Amano P，以及枯草蛋白酶。特別優(yōu)選的是使用從Candidaantarctica得至的脂酶(=Novozym 435)。
上述物質(zhì)是已知的。例如，從Candida antarctica得到的脂酶的制備在文獻中已有描述(參見Ind.J.Chem.32B,76-80(1993)和EP-A0287634)。從Candida antarctica得到的脂酶可以以商品名Novozym435購買到。
從假單胞菌得到的脂酶，例如品名為Amano P(=脂酶P)或AmanoPS(=脂酶PS)的產(chǎn)物可以從蔥頭假單胞菌分離出來。它以IUB-No.3.1.1.3登記并可以購買到。
枯草蛋白酶，也已知為枯草蛋白酶A，可以從地衣形芽孢桿菌分離出來。它以IUB-No.3.4.21.62登記并且也可以購買到。
水解酶既可以以天然的形式，也可以以修飾過的形式應(yīng)用，例如微膠囊化或連接到無機或有機支載物上。在本文中合適的支載物是硅藻土，Lewait，沸石，多糖，聚酰胺和聚苯乙烯樹脂。
用于進行本發(fā)明方法的第一步的合適的稀釋劑是所有常用于這類反應(yīng)的有機溶劑。優(yōu)選的是使用醚，如甲基叔丁基醚，二甲氧基乙烷或叔戊基甲基醚，還有脂族或芳香烴，如己烷，環(huán)己烷或甲苯，另外還有腈，如乙腈或丁腈，還有醇，如叔丁醇或3-甲基-3-戊醇，最后還有用于酰化的酯。
當進行本發(fā)明方法的第一步時，溫度可以在一定的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在0℃和80℃，優(yōu)選地在10和60℃之間進行。
本發(fā)明方法的第一步一般在大氣壓，如果需要，在惰性氣體如氮氣或氬氣中進行。
當進行本發(fā)明第一步時，一般每摩爾式(Ⅰ)的外消旋胺使用0.6至10mol，優(yōu)選地1至3mol式(Ⅱ)的酯。水解酶的量可以在一定范圍內(nèi)變化。一般地，按外消旋胺重量計，使用1至10％重量的固定水解酶，相當于每摩爾外消旋胺10000至112000單位水解酶的活性。具體講，本發(fā)明方法的第一步以這樣的方式進行以任何順序加入各成分，產(chǎn)生的混合物在特定的反應(yīng)溫度下攪拌，直至實現(xiàn)所需的轉(zhuǎn)化。為了終止反應(yīng)，一般通過過濾將生物催化劑除去。
在第二步，將本發(fā)明第一步所得的混合物通過常規(guī)方法處理。一般地，所需成分通過蒸餾，分級結(jié)晶，酸-堿溶劑萃取或其他手段分離。例如，可以使反應(yīng)混合物進行分餾。也可以濃縮反應(yīng)混合物，導(dǎo)出保留在與水基本上不混溶的有機溶劑中的殘余物，用水和無機酸處理產(chǎn)生的溶液并分開各相。濃縮有機相給出?；?R)-胺。通過先用堿處理，隨后用與水基本上不混溶的有機溶劑萃取，干燥并濃縮合并的有機相，可以從水相分離出(S)-胺。-如果需要，分出的產(chǎn)物可以進一步純化，例如通過色譜或蒸餾。
下式酰化的(R)-胺是新的
其中R13和R12各自表示甲基，R11表示氫，p表示數(shù)值2和X表示氯或氰基，或R13,R11和R12各自表示氫，p表示數(shù)值1或2,X表示氯或氰基或R11表示氟，氯，溴，甲基，甲氧基或甲硫基，R13和R12各自表示氫，p表示數(shù)值0,1或2，和X表示氯或氰基。式(Ⅲa)(R)-胺的?；睦影ㄏ率交衔?
用于進行本發(fā)明方法第三步的合適的酸是常規(guī)的強酸。優(yōu)選使用的是無機酸，如硫酸或鹽酸。
用于進行本發(fā)明方法第三步的合適的堿是所有常規(guī)的強堿。優(yōu)選使用的是無機堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于進行本發(fā)明方法第三步的合適的稀釋劑是所有常用于這類反應(yīng)的有機溶劑和水。優(yōu)選使用的是水或水與有機溶劑的混合物，例子包括水和甲苯的混合物。
當進行本發(fā)明方法的第三步時，溫度可以在相當寬的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在20至180℃，優(yōu)選在30至150℃之間進行。
本發(fā)明方法的第三步一般在大氣壓下進行。但是，也可以在升高或降低的壓力下進行。
當進行本發(fā)明方法的第三步時一般每摩爾式(Ⅲ)的?；?R)-胺使用1至5當量或大大過量的酸或堿。通過常規(guī)方法進行后處理。一般地，裂解完成后和中和后，反應(yīng)混合物用幾乎不與水混溶的有機溶劑萃取，將合并的有機相干燥并濃縮。如果需要，產(chǎn)生的產(chǎn)物可以除去雜質(zhì)，該雜質(zhì)用常規(guī)方法仍然會存在。
可以通過本發(fā)明方法制備的式(Ⅰ*)的胺是用于制備藥物或具有殺蟲，殺真菌或除草性質(zhì)的活性化合物的有用的中間體(參見EP-A0519211,EP-A 0453137,EP-A 0283879,EP-A 0264217和EP-A0341475)。例如，下式的殺真菌活性化合物
通過下式的(R)-1-(4-氯苯基)乙基胺
與下式的2,2-二氯-1-乙基-3-甲基-1-環(huán)丙烷碳酰氯
在酸結(jié)合劑存在下，并在惰性有機稀釋劑存在下反應(yīng)而得到。
下列實施例舉例說明本發(fā)明方法的實施。制備實施例實施例1
第一步在室溫下，將4.67g(0.03mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在40ml甲基叔丁基醚中的溶液在攪拌下連續(xù)與5.5g(0.045mol)氯代乙酸乙酯和0.4g Novozym 435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。攪拌在室溫下繼續(xù)進行，反應(yīng)進程通過氣相色譜樣品分析監(jiān)測。1小時后，達到51％的轉(zhuǎn)化。在此階段，通過濾除酶終止反應(yīng)。在剩余的濾液中，1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-對映體具有89.1％的ee值，而所得的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-對映體具有95.5％的ee值。第二步濾除酶之后殘余的濾液被減壓濃縮。所得的殘余物與40ml 5％的鹽酸水溶液混合，并在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉枚燃淄檩腿∪?。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。在此方法中，得到3.08g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由95.7％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-對映體組成。該ee值是97.5％。實施例2
第一步在35℃，將6.3g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在45ml甲基叔丁基醚中的溶液在攪拌下連續(xù)與4.9g(0.04mol)氯代乙酸乙酯和0.5g Novozym435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合。攪拌在35℃繼續(xù)進行，反應(yīng)進程通過氣相色譜樣品分析監(jiān)測。4小時后，達到54％的轉(zhuǎn)化。在此階段，通過濾除酶終止反應(yīng)。在殘余的濾液中，1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-對映體具有96.2％的ee值，而所得的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-對映體具有95.1％的ee值。第二步濾除酶之后殘余的濾液被減壓濃縮。所得的殘余物與40ml 5％的鹽酸水溶液混合，并在室溫下攪拌0.5小時。混合物用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物與40ml 15％的鹽酸水溶液混合，并在回流下加熱3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液使其成堿性，并重復(fù)地用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。在此方法中，得到4.23g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由97％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-對映體組成。其ee值是95.1％。第三步上述用5％鹽酸水溶液處理后所得的水相通過加入氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，并重復(fù)地用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。在此方法中，得到2.38g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由93％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-對映體組成。其ee值是96.2％。實施例3
第一步在45℃，將4.67g(0.03mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在40ml甲基叔丁基醚中的溶液在攪拌下連續(xù)與7.38g(0.045mol)苯基乙酸乙酯和0.4g Novozym 435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合?；旌衔镌?5℃再攪拌8.5小時，反應(yīng)進程通過氣相色譜樣品分析監(jiān)測。8.5小時后，達到40.5％的轉(zhuǎn)化。在此階段，通過濾除酶終止反應(yīng)。第二步濾除酶之后殘留的濾液被減壓濃縮。所得的殘余物與40ml 5％的鹽酸水溶液混合，并在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉枚燃淄檩腿∪巍⒑喜⒌挠袡C相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用石油醚/乙酸乙酯=2∶1作流動相進行硅膠層析。將洗脫液減壓濃縮，給出2.85g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由99％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]苯基乙酰胺的(R)-對映體組成。其ee值是98.7％。1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=1.35(d,3H,CH3)；3.55(s,2H,CH2)；5.06(m,1H,CH)；7.09-7.38(m,9H,芳香質(zhì)子)ppm[α]D20=+112.2°；c=1.06in the CH3OH實施例4
第一步在45℃，將3.11g(0.02mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml叔戊基甲基醚中的溶液在攪拌下連續(xù)與11.6g(0.1mol)丁酸乙酯和0.3g Novozym435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶7300U/g)混合?；旌衔镌?5℃再攪拌6小時，反應(yīng)進程通過氣相色譜樣品分析監(jiān)測。6小時后，達到43％的轉(zhuǎn)化。在此階段，通過濾除酶終止反應(yīng)。第二步濾除酶之后殘留的濾液被減壓濃縮。所得的殘余物與40ml 5％的鹽酸水溶液混合，并在室溫下攪拌2小時。混合物用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用石油醚/乙酸乙酯=2∶1作流動相進行硅膠層析。將洗脫液減壓濃縮，給出產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由99％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]丁酰胺的(R)-對映體組成。其ee值是99％。1H NMR譜(CDCl3/TMS):δ=0.921(t,3H,CH3)；1.44(d,3H,CH3)；1.64(m,2H.CH2)；214(t,2H,CH2)；5.08(五重峰，H,CH)；5.92(d,H,NH)；7.21-7.30(m.4H,芳香質(zhì)子)ppm實施例5
在45℃，將3.11g(0.02mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml叔戊基甲基醚中的溶液在攪拌下連續(xù)與11.6g(0.1mol)丁酸乙酯和0.3g Novozym 435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合?；旌衔镌?5℃再攪拌，反應(yīng)進程通過氣相色譜樣品分析監(jiān)測。4.5小時后，達到40.9％的轉(zhuǎn)化。在此階段，通過濾除酶終止反應(yīng)。在殘留的濾液中，N-[1-(4-氯苯基)乙基]苯基丁酰胺的(R)-對映體具有ee值99％。實施例6
和
第一步在室溫下，將126.2g(0.8mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在400ml二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下連續(xù)與98g(0.8mol)氯代乙酸乙酯和6.2g Novozym435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶7300U/g)混合。混合物在室溫下攪拌3小時15分鐘，然后通過濾除酶終止反應(yīng)，并用25ml二甲氧基乙烷清洗。第二步濾除酶之后殘留的濾液與250ml冰水和68.5ml(0.8ml)濃鹽酸水溶液混合，然后減壓(40-100mbar)濃縮。將混合物冷卻至5℃，濾出沉淀的固體并用150ml冰水清洗。隨后將無色的固體在粘土上干燥。在此方法中，得到85.5g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由99.85％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-對映體組成。其ee值是99.1％。計算的產(chǎn)量是理論值的92.1％,1H NMR譜(CDCl3/TMS)δ=1.52(d,3H,CH3)；4.05(d,2H,CH2)；5.10(m,1H,CH)；7.24-7.37(m,4H，芳香質(zhì)子)ppm殘留的水相每次用100ml二氯甲烷萃取兩次，然后在冷卻下與100ml濃氫氧化鈉水溶液混合，用二氯甲烷再萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。在此方法中，得到58.7g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由93.2％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-對映體組成。其ee值是97.2％。計算的產(chǎn)量是理論值的88.1％。第三步85.3g N-[1-(4-氯苯基)乙基]氯代乙酰胺的(R)-對映體在300ml水中的懸浮液與94.5ml濃鹽酸水溶液混合，加熱回流18小時。然后通過加入氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，并重復(fù)地用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。在此方法中，得到54.35g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由99.7％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-對映體組成。其ee值是97.7％。計算的產(chǎn)量是理論值的87.4％。
該生物催化劑被用于其它6個相同的實驗中。觀察到10至15％的活性損失。實施例7
在室溫下，將6.5g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺在30ml 2-氰基乙酸乙酯中的溶液與0.31g Novozym435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶；7300U/g)混合?；旌衔镌?0℃攪拌3小時，通過抽濾濾除酶終止反應(yīng)并用150ml二氯甲烷清洗。
濾出酶后殘留的濾液與50ml稀鹽酸混合。分出有機相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在此方法中，得到3.76g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由98.5％的N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氰基乙酰胺(R)-對映體組成。其ee值是95.7％。計算的產(chǎn)量是理論值的83.4％。1H NMR譜(CDCl3/TMS)δ=1.52(d,3H,CH3)；3.37(s,2H,CH2)；5.07(m,1H,CH)；6.3(s,1H.NH)；7.23-7.35(m,4H，芳香質(zhì)子)ppm實施例8
將6.2g(0.04mol)外消旋的1-(4-氯苯基)乙基胺，0.3g Novozym435(=固定化的從Candida antarctica得到的脂酶7300U/g)和65ml二甲氧基乙烷的混合物在30℃攪拌5小時。通過抽濾濾除酶終止反應(yīng)。
濾出酶后殘留的濾液與50ml 10％鹽酸水溶液混合，然后減壓濃縮。所得的混合物每次用50ml二氯甲烷萃取3次，然后用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性。水相重復(fù)地用二氯甲烷再萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。給出2.9g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由95％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(S)-對映體組成。其ee值是72％。產(chǎn)率理論值的44.8％。
用氫氧化鈉溶液處理之前所得的二氯甲烷溶液(第-次萃取)被減壓濃縮。給出基本上由N-[1-(4-氯苯基)乙基]甲基丙二酰胺的(R)-對映體組成的產(chǎn)物。1H NMR譜(CDCl3/TMS)δ=1.48(d,3H,CH3)；3.35(s,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3)；5.1(m,1H,CH)；7.26-7.29(m,4H，芳香質(zhì)子)ppm將前面由N-[1-(4-氯苯基)乙基]甲基丙二酰胺的(R)-對映體所得的產(chǎn)物與20ml半濃的鹽酸水溶液混合，加熱回流9小時。然后通過加入氫氧化鈉水溶液使混合物成為堿性，重復(fù)地用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。在此方法中，得到2.8g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，由95％的1-(4-氯苯基)乙基胺的(R)-對映體組成。其ee值是93％。計算值是理論值的42.8％。
權(quán)利要求
1．制備下式的光學(xué)活性的胺的方法
其中R表示具有1至10個碳原子的烷基，具有1至10個碳原子和1至5個鹵原子的鹵代烷基，在烷基部分具有1至10個碳原子并在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基烷基，或具有2至10個碳原子的烯基，或表示下式的基團-(CH2)m-R2，其中R2表示被相同或不同取代基非強制性地一-至三取代的芳基或芳氧基，但其中芳基上與連接點相鄰的位置不帶任何取代基，或R2表示非強制性苯并-稠合的雜芳基，它被相同或不同取代基非強制性地一-至三取代，但其中雜芳基上與連接點相鄰的位置不帶任何取代基，和m表示0,1,2或3，和R1表示氫或烷基，其特征在于a)在第一步，下式的外消旋胺
其中R和R1各自如上定義，與下式的酯
其中R3表示氫，具有1至12個碳原子的烷基，具有2至12個碳原子的烯基，具有2至12個碳原子的炔基，具有1至10個碳原子和1至5個氟和/或氯原子的鹵代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5基團，其中R5表示任選被選自鹵素，氨基，羥基，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基單-至三-取代的苯基，和n表示0,1,2或3，或R3表示式-CH2-COOR6的基團，其中R6表示具有1至4個碳原子的烷基，和R4表示具有1至10個碳原子的烷基，或表示具有1至6個碳原子和1至5個鹵原子的鹵代烷基，但是，當R4表示乙基時，R3不表示甲基，在水解酶存在下，如果需要，在稀釋劑存在下反應(yīng)，b)在第二步，分開產(chǎn)生的下式的(S)-胺
其中R和R1各自如上定義，與下式?；?R)-胺的混合物，
其中R,R1和R3各自如上定義，和c)如果需要，在第三步，通過用酸或堿在稀釋劑存在下處理，使下式的(R)-胺
其中R和R1各自如上定義，從式(Ⅲ)的酰化的(R)-胺游離出來。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于應(yīng)用式(Ⅰ)外消旋胺，其中R表示具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至5個碳原子和1至5個氟和/或氯原子的鹵代烷基，在烷基部分具有1至5個碳原子且在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基烷基，具有2至8個碳原子的烯基，或表示下式的基團-(CH2)m-R2，其中R2優(yōu)選地表示式
的非強制性取代的苯基，其中R7,R8和R9互相獨立地表示氫，鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基，氰基，在各個烷基中具有1至4個碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，或R2表示被選自鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基和具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基的相同或不同的取代基非強制性地一-至三-取代的萘基，但其中萘基上用于連接的碳原子的相鄰位置是未取代的，或R2表示下式的非強制性取代的苯氧基
其中R10表示氫，鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有1至4個碳原子的烷硫基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子和1至5個相同或不同鹵原子的鹵代烷氧基，氰基，在各個烷基中具有1至4個碳原子的二烷基氨基，硝基，苯基，苯氧基或芐基，或R2表示雜環(huán)中具有5或6個環(huán)原子和1至3個雜原子，如氮，氧和/或硫的非強制性苯并稠合的雜芳基，其中這些基團可以被選自鹵素，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，和具有1至4個碳原子的鹵代烷基的相同或不同的取代基一-至三-取代，但其中雜芳基上與連接點相鄰的位置是未取代的，和m表示0,1,2或3,R1表示氫或具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的式(Ⅰ)的外消旋的胺是下式的1-(4-氯苯基)乙基胺
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的酯，其中R3表示氫，具有1至8個碳原子的直鏈烷基，具有2至8個碳原子的直鏈烯基，具有1至8個碳原子的直鏈炔基，具有1至4個碳原子和1至3個氟和/或氯原子的直鏈鹵代烷基，或表示式-CH2-C≡N或-(CH2)n-R5的基團，其中R5表示被選自氟，氯，溴，氨基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基和苯氧基的相同或不同取代基非強制性地一-至三取代的苯基，且n表示數(shù)值0,1或2，或R3表示下式-CH2-COOR6的基團，其中R6優(yōu)選地表示甲基，乙基，正丙基或正丁基，和R4表示具有1至8個碳原子的直鏈烷基，或表示具有1至4個碳原子和1至3個氟和/或氯原子的直鏈鹵代烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的式(Ⅱ)的酯是下式的氯代乙酸乙酯
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的水解酶是從Candida antactica得到的酯酶，從假單胞菌得到的酯酶或枯草蛋白酶。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于第一步在0℃至80℃之間進行。
8．下式?；?R)-胺
其中R13和R12各自表示甲基，R11表示氫，p表示數(shù)值2和X表示氯或氰基，或R13,R11和R12各自表示氫，p表示數(shù)值1或2和X表示氯或氰基，或R11表示氟，氯，溴，甲基，甲氧基或甲硫基，R13和R12各自表示氫，p表示數(shù)值0,1或2和X表示氯或氰基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可以通過下述反應(yīng)生產(chǎn)式(Ⅰ
文檔編號C07C233/64GK1220702SQ97195076
公開日1999年6月23日 申請日期1997年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者U·斯特澤爾 申請人:拜爾公司