專利名稱：制備辛伐他汀中關(guān)鍵的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備辛伐他汀(simvastatin)中關(guān)鍵的中間體。
下面顯示的結(jié)構(gòu)I化合物是活性極高的抗高膽甾醇藥物，它可通過抑制HMG-CoA還原酶來限制膽甾醇的生物合成。
aR＝CH3bR＝H結(jié)構(gòu)I化合物包括天然發(fā)酵產(chǎn)物每夫諾林(mevinolin)(結(jié)構(gòu)Ia，其中R＝CH3，由美國專利4,231,938揭示，也稱為洛伐他汀)、康哌汀(compactin)(結(jié)構(gòu)Ib，其中R＝H，由美國專利3,983,140揭示)和各種半合成和全合成的類似物，所有這些都具有天然的2-甲基丁酸酯側(cè)鏈。
下面顯示的具有2，2-二甲基丁酸酯側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)II化合物(如辛伐他汀，結(jié)構(gòu)IIa，其中R＝CH3)已其抑制HMG-CoA還原酶的活性比2-甲基丁酸酯類似物的活性更大，因此在治療動(dòng)脈粥樣硬化、血脂過多、家族性血膽甾醇過多和相似的疾病中有更多的應(yīng)用。
aR ＝CH3
最近引入市場的辛伐他汀(IIa)是一種比洛伐他汀(Ia)更為有效的HMG-CoA還原酶抑制劑，需要比現(xiàn)有技術(shù)揭示更經(jīng)濟(jì)有效和有利于環(huán)境的高得率方法來制備。
具有2，2-二甲基丁酸酯側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)II化合物(如，辛伐他汀)和它們的制備方法在美國專利4,444,784和EPO公開專利申請33538中得以揭示。這里揭示的方法涉及四個(gè)分開的化學(xué)步驟(1)2-甲基丁酸酯側(cè)鏈的去酯化；(2)對吡喃酮環(huán)的4-羥基進(jìn)行保護(hù)；(3)使側(cè)鏈再酯化以形成所需的2，2-二甲基丁酸酯；和(4)使4-羥基去保護(hù)。
該途徑很冗長，總得率很低。
辛伐他汀也可通過使如美國專利4,582,915和4,820,850所述的酯部分a-烷基化來制備。
美國專利4,582,915(1986)揭示了在單個(gè)化學(xué)步驟中用金屬烷基酰胺和甲基鹵使天然每夫諾林的2-(S)-甲基丁酰基氧基側(cè)鏈直接甲基化可得到辛伐他汀。該方法具有C-甲基步驟轉(zhuǎn)化率不良的缺點(diǎn)。另外，由于在該分子的其它位點(diǎn)發(fā)生甲基化，故有許多副反應(yīng)。C-甲基化轉(zhuǎn)化率即使可通過第二或第三次加入酰胺基和甲基鹵得到一定程度的改善但總收率仍不高。用該方法得到的辛伐他汀的純度接近于用于人體健康護(hù)理產(chǎn)品的起碼標(biāo)準(zhǔn)。
美國專利4,820,850(1989)揭示了一種方法，其中通過單次加入酰胺基和烷基鹵使每夫諾林的2-(S)-甲基丁酰氧基側(cè)鏈發(fā)生高轉(zhuǎn)化率的C-甲基化。該專利所述的方法包括六個(gè)步驟，由于它涉及用昂貴的甲硅烷基化試劑、四丁基二甲基甲硅烷基氯使中間體洛伐他汀的兩個(gè)羥基被保護(hù)和去保護(hù)，所以是不經(jīng)濟(jì)的。
本發(fā)明提供了一種制備辛伐他汀(IIa)的新穎的方法和新穎的中間體。新穎的方法由下列反應(yīng)流程顯示
本發(fā)明顯著的特征包括(a)可以每夫諾林酸的鹽而不是洛伐他汀作為起始物質(zhì)來制備辛伐他汀。
(b)辛伐他汀在四步方法中制備，所述的方法不包括使打開的吡喃酮環(huán)的兩個(gè)羥基被保護(hù)和去保護(hù)。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)所述的方法需要將羥基被保護(hù)和去保護(hù)作為制備辛伐他汀必不可少的步驟。
(c)在較好的技術(shù)方案中，從起始物質(zhì)(洛伐他汀或每夫諾林酸的鹽形式)中制備新穎的中間體洛伐他汀環(huán)丙基酰胺(IIIb)。該新穎的中間體然后轉(zhuǎn)化為第二新穎的中間體(IVb)。
用本發(fā)明方法制備的辛伐他汀在工業(yè)制造中有一定的優(yōu)點(diǎn)。來自本發(fā)明方法的辛伐他汀的純度和得率是高的，試劑的消耗、時(shí)間、人工和成本都較低，且步驟較少。
本發(fā)明方法的起始物質(zhì)是洛伐他汀(Ia)或每夫諾林酸(Ic)，后者開環(huán)形成了洛伐他汀。通過使Aspergillus terreus發(fā)酵產(chǎn)生了每夫諾林酸(參見美國專利4,231,938)。洛伐他汀(Ia)或每夫諾林酸的鹽形式(Ic)可典型地用作起始物質(zhì)。除非另作說明，術(shù)語“每夫諾林酸”包括其合適的鹽形式；允許使用不干擾進(jìn)行本發(fā)明所用的其它試劑或條件的任何鹽?？墒褂脡A金屬鹽，如Na和K，或較好的是銨鹽形式。
洛伐他汀通過現(xiàn)有技術(shù)已知的內(nèi)酯化從每夫諾林酸中得到，通過損失結(jié)晶技術(shù)來分離。在每夫諾林酸到洛伐他汀的自然轉(zhuǎn)化中約有20％物質(zhì)損失。本發(fā)明的一個(gè)目的是通過用每夫諾林酸而不是洛伐他汀作為起始物質(zhì)來消除該損失。
根據(jù)本發(fā)明新穎的方法，通過使洛伐他汀(Ia)或每夫諾林酸(Ic)，較好的是其銨鹽形式，與式為R3-NH2的正烷基胺或環(huán)烷基胺反應(yīng)來制備辛伐他汀(IIa)，其中R3是C3-C6。較好的是，胺R3-NH2是環(huán)丙基胺，所形成的中間體是洛伐他汀環(huán)丙基酰胺(IIIb)。另一種方法是，胺R3-NH2是正丁基胺，所形成的中間體是洛伐他汀正丁基酰胺(IIIa)。
這樣制得的環(huán)狀的中間體酰胺IIIa或IIIb溶于無水四氫呋喃，并在-35℃到-40℃下加到堿金屬酰胺的溶液，如吡咯烷鋰(lithium pyrrolidide)在THF中的溶液。通過使正丁基鋰和吡咯烷在THF中于同一容器內(nèi)產(chǎn)生吡咯烷鋰。中間體酰胺IIIa或IIIb的溶液，和在同一容器內(nèi)產(chǎn)生的堿在約-35℃到-40℃下老化1小時(shí)，一次加入無水的烷基鹵，較好的是甲基碘(2-3.5摩爾當(dāng)量)。內(nèi)含物在約-30℃攪拌1小時(shí)，溫?zé)岬?10℃，在該溫度下老化20分鐘。將水加到反應(yīng)混合物中，分離各層。THF層用無機(jī)酸，較好的是鹽酸洗滌，然后濃縮得到油狀的物質(zhì)，它含有中間體IVa或IVb。
向未經(jīng)純化的中間體IVa或IVb在甲醇中的溶液中加入2.0N NaOH，在約80-81℃下回流2-6小時(shí)，較好的是回流2小時(shí)。將混合物冷卻到約50℃，減壓除去甲醇，然后用水稀釋。該混合物在約10℃時(shí)通過小心地加入2.0N HCl使pH保持為6。以乙酸乙酯提取，繼續(xù)酸化至pH達(dá)到4。分離乙酸乙酯層，通過在約22-25℃下在不少于30分鐘的時(shí)間加入氫氧化銨的甲醇溶液，然后冷卻到5℃，水解的產(chǎn)物以銨鹽(V)的形式成為結(jié)晶物質(zhì)而沉淀出來。
通過在諸如甲苯的烴溶劑中加熱使銨鹽(V)再內(nèi)酯化。將混合物懸浮在甲苯中，在氮?dú)飧采w下加熱并在約100-110℃下攪拌2-10小時(shí)，較好的是在約105℃下攪拌5小時(shí)?；旌衔锶缓罄鋮s到約35℃，用碳處理，過濾，在約60℃的水浴溫度下減壓濃縮濾液到原體積的1/10。用諸如環(huán)己烷的烴溶劑結(jié)晶內(nèi)酯得到高純度的辛伐他汀(IIa)。
在本發(fā)明新穎方法的最好技術(shù)方案中，每夫諾林酸(Ic)的銨鹽形式被用作起始物質(zhì)，并轉(zhuǎn)化為洛伐他汀環(huán)丙基酰胺(IIIb)。將每夫諾林酸鹽懸浮在甲苯中，在約100-110℃，較好的是在約105-107℃下回流5-6小時(shí)。在減壓和約50-55℃下通過蒸餾甲苯將所得的溶液濃縮到其體積的1/10。在30℃下加入環(huán)丙胺，在約40-50℃下將混合物再加熱4-5小時(shí)。減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的環(huán)丙胺得到定量得率的洛伐他汀環(huán)丙基酰胺(IIIb)。將這樣制得的未經(jīng)純化的環(huán)酰胺以上述相似的方法用于下個(gè)C-甲基化的步驟而無需保護(hù)二羥基系統(tǒng)，得到辛伐他汀(IIa)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明實(shí)施例I用環(huán)丙胺從每夫諾林酸銨鹽(Ib)制備辛伐他汀(IIa)步驟1N-環(huán)丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2(S)-甲基丁?；鵠氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸酰胺(IIIb)將每夫諾林酸銨鹽(Ic)(12.5g，0.269摩爾)懸浮于甲苯(400毫升)。加熱混合物并在氮?dú)飧采w下在105-107℃下攪拌5小時(shí)。讓溫度降低到60℃，蒸去約350毫升甲苯。在30℃下加入環(huán)丙胺(12毫升，0.172摩爾)，在40-45℃下再攪拌4小時(shí)。在55℃的水浴溫度下減壓慢慢蒸去甲苯，得到膠體狀的標(biāo)題化合物。HPLC純度＝99.63％；1H NMR(CDCl3，300MHz)；d 0.495(m，2H)，d0.50(m，2H)，d0.86(m，6H)，d1.08(m，6H)，d2.3(d，2H)，d2.6(m，1H)，d3.7(m，1H)，d4.18(m，1H)，d5.4(m，1H)，d5.5(bt，J＝3.0Hz，1H)，d5.7(dd，J＝6.1，9.5Hz，1H)，d5.9(d，J＝9.6Hz，1H)，d6.2(bt，J＝5.3Hz，1H)；IR(CHCl3)l最大3500-3300(b)，3000，1740，1660，1530，1450，1210，860，760cm-1。
該膠體直接用于下個(gè)步驟而無需純化。
步驟2N-環(huán)丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2，2-二甲基-丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸酰胺(IVb)將吡咯烷(13.5ml，0.163摩爾)在THF(50毫升)中的物質(zhì)冷卻到-45℃，在氮?dú)庀乱詫囟缺３衷?20℃到-15℃的速度加入正丁基鋰在己烷(1.6M，100ml，0.163摩爾)中的物質(zhì)。在加料完畢后讓混合物在-20℃到-25℃下攪拌40分鐘。
如上所述制備化合物IIIb在THF(300毫升)中的溶液，然后通過套管慢慢加入以使加入時(shí)的溫度在-35℃下。讓溶液在-35℃到-40℃下老化1小時(shí)。一批加入分子篩干燥的甲基碘(4.82ml，0.077摩爾)。這樣得到的類白色渾濁的溶液在-35℃到-33℃下攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)岬?10℃，并老化20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水(105毫升)，將內(nèi)含物激烈攪拌5分鐘。分離各層，上部的THF層用1NHCl(105毫升)處理。減壓濃縮THF層至體積為約40毫升，得到標(biāo)題化合物IVb，其中R3是環(huán)丙基。
步驟36(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-1(S)-萘基]乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(IIa)(辛伐他汀)向來自前個(gè)步驟、含化合物IVb的濃縮溶液中加入NaOH水溶液(2N，25毫升)和MeOH(175毫升)溶液。讓混合物在80-81℃下回流2小時(shí)。將混合物冷卻到50℃，在減壓下蒸去大量的MeOH，用水(90毫升)稀釋。在10℃下通過小心加入2NHCl(pH 6)使溶液酸化。加入乙酸乙酯(200毫升)，激烈攪拌混合物，同時(shí)再酸化到pH為4。從水層中分離出乙酸乙酯層。在22-25℃下在不少于30分鐘時(shí)間慢慢加入NH4OH和MeOH(1∶1，10ml)溶液。在25℃下攪拌沉淀達(dá)1.5小時(shí)，冷卻到5℃，并在該溫度下攪拌30分鐘。沉淀過濾后用冷乙酸乙酯(25毫升)洗滌和在35℃下真空干燥后得到銨鹽(V)。
來自前個(gè)步驟的粗制銨鹽(V)(10克，0.022摩爾)被懸浮于甲苯(350毫升)中?；旌衔镌诘?dú)飧采w下加熱，并在105℃下攪拌5小時(shí)。將溶液冷卻到35℃，加入活性碳(0.5克)，攪拌0.35小時(shí)，然后通過硅藻土床過濾。在60℃水浴溫度下真空濃縮濾液得到40毫升體積。加入環(huán)己烷(125毫升)，再使溶液回流15分鐘，冷卻到25℃持續(xù)1小時(shí)，再冷卻到10-12℃達(dá)30分鐘。沉淀物在10-12℃下攪拌30分鐘，過濾并用冷的環(huán)己烷(50毫升)洗滌，在35℃下真空干燥得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(IIa)，再用無水乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，純度＞99％。
實(shí)施例II用環(huán)丙胺從洛伐他汀(Ia)中制備辛伐他汀(IIa)步驟1N-環(huán)丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2(S)-甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸酰胺(IIIb)在25℃下將洛伐他汀(Ia)(12.5g，0.03摩爾)懸浮于環(huán)丙胺(13毫升，0.174摩爾)。將混合物慢慢加熱加到40-45℃，在該溫度下攪拌5小時(shí)。在40℃水浴和減壓下蒸去過量的胺，得到膠體狀的標(biāo)題化合物。該膠體可直接用于下個(gè)步驟而無需進(jìn)一步的純化。
步驟2-3通過用實(shí)施例I所述的相同方法將前個(gè)步驟所得的化合物(IIIb)轉(zhuǎn)化為辛伐他汀(IIa)。
實(shí)施例III和IV用正丁胺從洛伐他汀(Ia)和每夫諾林酸銨鹽(Ic)制備辛伐他汀(IIa)用實(shí)施例I和II的相同步驟但用等當(dāng)量正丁胺代替環(huán)丙胺以洛伐他汀(Ia)和每夫諾林酸銨鹽(Ic)作為起始物質(zhì)制備辛伐他汀(IIa)。
雖然本發(fā)明已參照特定的技術(shù)方案作了說明，但這僅作為敘述用。該技術(shù)領(lǐng)域的人員可在本權(quán)利要求書的范圍里作出許多替代的技術(shù)改變。
權(quán)利要求
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中R2是NH4。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，它進(jìn)一步包括使甲基丁酸酯側(cè)鏈甲基化，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式IV的化合物
其中R3的定義同上。
全文摘要
一種從洛伐他汀或每夫諾林酸鹽形式中制備辛伐他汀的方法,包括用環(huán)丙基或丁基酰胺處理起始物質(zhì),當(dāng)洛伐他汀是起始物質(zhì)時(shí)吡喃酮環(huán)從而被打開,向2－甲基丁酸酯側(cè)鏈上加上甲基,然后使打開的吡喃環(huán)閉合,以產(chǎn)生辛伐他汀。進(jìn)行該方法時(shí)無需對打開的吡喃酮的兩個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)或去保護(hù)。在較好的技術(shù)方案中,起始物質(zhì)用環(huán)丙胺處理,它可通過新穎的中間體洛伐他汀環(huán)丙基酰胺來產(chǎn)生辛伐他汀。
文檔編號C07C235/30GK1173488SQ9711149
公開日1998年2月18日 申請日期1997年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者J·M·坎納, Y·庫馬, R·K·塔普, S·米斯拉, S·M·D·庫馬 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司