專利名稱：辛伐他汀滴丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種辛伐他汀滴丸的制備方法，屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
美國自60年代以來，實(shí)行“國家膽固醇教育計(jì)劃”，冠心病、動脈粥樣硬化的發(fā)病率已得到了很好的控制，其中“辛伐他汀”作為冠心病的一級預(yù)防、二級預(yù)防的有效藥物已得到大力推廣。目前，調(diào)節(jié)血脂異常的主要有他汀類藥，以“辛伐他汀”應(yīng)用最廣泛、最安全，其調(diào)節(jié)血脂最有效，療效確切、副作用很小，已得到全球的公認(rèn)。2001年全世界銷售“辛伐他汀”近50億美元，年增長保持在15％左右。
過去，我國使用辛伐他汀，完全依靠進(jìn)口，進(jìn)口劑型是片劑。因進(jìn)口藥價(jià)格貴，使這類藥品的使用受到限制。目前我國已批準(zhǔn)生產(chǎn)原料、片劑、膠囊，辛伐他汀作為大宗品種，劑型單調(diào)。
本發(fā)明提出的辛伐他汀滴丸的處方為辛伐他汀 2.5-20g聚乙二醇6000 10-45g聚乙二醇4000 7.5-35g叔丁基-4-羥基苯甲醚 1.0-6.0mg吐溫80 0.1-0.6g制成 1000粒規(guī)格 主藥含量2.5mg/粒-12.5mg/粒丸重20mg/粒-100mg/粒上述辛伐他汀的制備方法，包括如下各步驟(1)將辛伐他汀原料粉碎、研細(xì)達(dá)150目以上。
(2)按處方稱取聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，加熱至兩者的共熔點(diǎn)，使其熔化，一般為80℃左右。
(3)將上述共融液降至72-78℃保溫，按處方加入辛伐他汀細(xì)粉和叔丁基-4-羥基苯甲醚、吐溫80，攪拌，使原輔料充分混勻。
(4)將上述溶液移入滴制裝置中滴制，溫度控制在72-78℃，滴入冷凍的液體石蠟中，撈出瀝盡石蠟，用石油醚沖洗掉滴丸表面附著的石蠟，晾干。
檢測半成品，合格后包裝。
利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其主要特點(diǎn)是(1)發(fā)揮藥效迅速、生物利用度高、副作用小。
(2)增加藥物的穩(wěn)定性。因藥物與基質(zhì)熔合后，與空氣接觸面積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起水解。有利于增加藥物的穩(wěn)定性。
(3)生產(chǎn)設(shè)備簡單、操作容易，重量差異小，成本低，無粉塵，有利于勞動保護(hù)。
(4)辛伐他汀毒性低、無“首劑”現(xiàn)象、治療周期長，2-3天達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度，滴丸劑有速效特點(diǎn)，有利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)定。
(5)辛伐他汀藥代動力學(xué)試驗(yàn)表明，辛伐他汀片劑和膠囊劑胃腸吸收的差異很大，Cmax和Tmax最大值為39.75ng/ml和5h，最小值為和，可能與制劑的首劑現(xiàn)象與物理分散性有關(guān)，滴丸劑有利于減少這種差異。
辛伐他汀滴丸可廣泛用于治療各型原發(fā)性高脂血癥，用于高脂血癥引起的動脈粥樣硬化、冠心病等以及高脂血癥相關(guān)的一些疾病。由于血脂異常的發(fā)病是一個慢長過程，因此，防治這些疾病也是長期的，患者需連續(xù)服藥，甚至數(shù)年。與其他降脂藥物如氯貝丁酯，煙酸等比較，辛伐他汀降脂效果明顯優(yōu)越，且副作用小，是一種高效低毒的降脂藥物。
辛伐他汀滴丸原料藥為辛伐他汀。其化學(xué)名稱是2，2-2甲基丁酸-8-(4R，6R)-6-2-(1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氫-8羧基-2，6-二甲基-1奈基乙基氫-4-羥基-2H-吡喃-2-基酯。
辛伐他汀原料不溶于水，而藥物的吸收速率取決于溶出速率，溶出速率隨分散度的增加而提高。辛伐他汀滴丸是采用固體物理分散原理制備的制劑，將在水中難溶的藥物溶解在熱熔的水溶性基質(zhì)聚乙二醇6000和聚乙二醇4000中，通過滴制和驟冷凝固，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中。由于藥物的總表面積增大，基質(zhì)為親水性物質(zhì)，藥物以微晶或無定型的微粒釋出，因此，藥物溶解和吸收加快，生物利用度提高。
實(shí)施事例每1000粒辛伐他汀滴丸原輔料配比

權(quán)利要求
1.一種辛伐他汀滴丸的制備方法，其特征在于該滴丸的處方為辛伐他汀 2.5-20g聚乙二醇6000 10-45g聚乙二醇4000 7.5-35g叔丁基-4-羥基苯甲醚 1.0-6.0mg吐溫80 0.1-0.6g制成 1000粒規(guī)格 主藥含量2.5mg/粒-12.5mg/粒丸重20mg/粒-100mg/粒上述辛伐他汀的制備方法，包括如下各步驟(1)將辛伐他汀原料粉碎、研細(xì)達(dá)150目以上；(2)按處方稱取聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，加熱至兩者的共熔點(diǎn)，使其熔化；(3)將上述共融液降至72-78℃保溫，按處方加入辛伐他汀細(xì)粉和叔丁基-4-羥基苯甲醚、吐溫80，攪拌，使原輔料充分混勻；(4)將上述溶液移入滴制裝置中滴制，溶液溫度控制在72-78℃，滴入冷凍的液體石蠟中，撈出瀝盡石蠟，用石油醚沖洗掉滴丸表面附著的石蠟，晾干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種辛伐他汀滴丸的的制備方法，屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。該滴丸的原料藥為辛伐他汀，再按處方加入聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、叔丁基－4－羥基苯甲醚、吐溫80等輔藥。其制備過程是首先將辛伐他汀原料粉碎、研細(xì)，加入聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，加熱至兩者的共熔點(diǎn)，使其熔化，將上述共融液降至72－78℃保溫，按處方加入辛伐他汀細(xì)粉和叔丁基－4－羥基苯甲醚、吐溫80，攪拌，使原輔料充分混勻。將溶液移入滴制裝置中滴制，晾干。利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，藥效迅速、生物利用度高、副作用小，生產(chǎn)設(shè)備簡單、操作容易，重量差異小，成本低，無粉塵，有利于勞動保護(hù)。
文檔編號A61P9/00GK1391893SQ02123629
公開日2003年1月22日 申請日期2002年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者許群, 莊洪波 申請人:北京富華宇醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司