專利名稱：：新的噠嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗炎和鎮(zhèn)痛化合物，特別是某些3-芳?；S基噠嗪酮衍生物、含有這些化合物的藥物組合物、以及它們的使用和制備方法。首先，本發(fā)明提供了由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物其中虛線表示一種非強制性的鍵；R1為氫、鹵、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰氨基；R3和R4各自為氫、鹵、烷基、烷氧基、或羥基；R5為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、烷氧基、鏈烯氧基、炔基、或鏈烯基；條件是R1、R3、R4和R5中至少有一個為氫；R7為氫、烷基、氰基、或酰胺基；R10是結(jié)構(gòu)式(A)、(B)或(C)表示的一個基團(tuán)其中X為氧或硫；R12、R13、R15和R16各自為氫、鹵、烷基、烷氧基、或烷基硫代基；和R14為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、烷氧基、鏈烯氧基、炔基、鏈烯基、-SO2R17(其中R17為烷基)或-SO2NR18R19(其中R18和R19各自為氫或烷基)；條件是R12、R13、R14、R15和R16中至少有二個為氫，如果R12、R13、R14、R15和R16中僅有兩個為氫，那么非氫取代基并不都是相鄰的；當(dāng)R1和R3都不是氫時，R12和R16至少有一個為氫；和R20為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或鏈烯基；和其在藥學(xué)上可接受的鹽。其次，本發(fā)明提供了將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物的用途。再其次，本發(fā)明涉及將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造治療哺乳動物的炎癥或自身免疫性疾病的藥物組合物的用途。再其次，本發(fā)明還提供了含有有效治療量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。除非另外指明，本申請說明書和權(quán)利要求書中所用的各種術(shù)語的含義如下“烷基”是指1-6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或者3-6個碳原子的支鏈或環(huán)狀飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、戊基等?！巴檠趸笔侵?OR基團(tuán)，其中R為烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基等?！巴榛虼笔侵?SR基團(tuán)，其中R為烷基，例如甲基硫代基，丁基硫代基等。“鏈烯基”是指含有一個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈一價烴基或者3-6個碳原子的支鏈一價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”是指含有一個叁鍵的2-6個碳原子的直鏈一價烴基或3-6個碳原子的支鏈一價烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等?！胞u”是指氟、溴、氯和碘，優(yōu)選氟和氯?！胞u代烷基”是指烷基被1-3個氟或氯原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。“烷基氨基”是指-NHR基團(tuán)，其中R為烷基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基等?！岸榛被笔侵?NRR′基團(tuán)，其中R和R′各自為烷基，例如二甲氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。“酰氨基”是指-NHC(O)R基團(tuán)，其中R為烷基，例如乙酰氨基、戊酰氨基等?！磅０坊笔侵?C(O)NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb各自為氫或烷基，例如當(dāng)Ra和Rb同為氫時，該酰胺基團(tuán)即為-C(O)NH2。“羥烷基”是指被1或2個羥基取代的1-4個碳原子的直鏈一價烴基或3-4個碳原子的支鏈一價烴基，條件是如果有兩個羥基，則它們不在同一個碳原子上。例如它們包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2，3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2，3-二羥丁基、3，4-二羥丁基以及2-(羥甲基)-3-羥丙基、優(yōu)選2-羥乙基、2，3-二羥丙基、和1-(羥甲基)-2-羥乙基?！胺菑娭菩缘摹被颉胺菑娭菩缘亍笔侵钙浜笏枋龅氖虑榛蚯闆r是可以發(fā)生但不是必須發(fā)生的，該描述包括發(fā)生了該事情或情況的一些事例也包括沒有發(fā)生的一些事例。例如，“非強制性鍵”是指可能存在或者不存在的鍵，也就是說該描述既包括單鍵和也包括雙鍵。“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的一般為安全、無毒，在生理上或其他方面無副作用的賦形劑，包括獸用和人用都相宜的藥物賦形劑。在本申請說明書和權(quán)利要求書中所用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種或者多種這樣賦形劑?；衔锏摹八帉W(xué)上可接受的鹽”是指該鹽是藥學(xué)上可接受的并且具有所期望的該母體化合物的藥理活性。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，由鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成；或由下述有機酸形成，如醋酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)-[2，2，2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中的酸質(zhì)子被堿金屬離子、堿土離子、或鋁離子等金屬離子取代，或者與乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺等有機堿配位形成的鹽。疾病的“治療”或“療法”包括疾病的預(yù)防，抑制和康復(fù)?！坝行е委熈俊笔侵敢环N化合物用于治療哺乳動物的某一疾病時足以產(chǎn)生預(yù)期療效的劑量。該“有效治療量”會因不同的化合物、疾病的類型及其嚴(yán)重程度，以及被治療的哺乳動物的年齡、體重等因素而有所不同。“Me”表示甲基。式I化合物的芐基噠嗪酮母核編號如下R10取代基的側(cè)鏈編號如下所示吡啶、噻吩和呋喃環(huán)可以在除1位外的任意位置鍵合到羰基上，即，吡啶環(huán)可以是2-，3-，或4-吡啶基；噻吩環(huán)可以是2-或3-噻吩基；呋喃環(huán)可以是2-或3-呋喃基。本申請書中所使用的命名法一般是基于國際純粹化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)所推薦的規(guī)則。但是，當(dāng)只有某一單取代基發(fā)生變化時，若嚴(yán)格遵守這些規(guī)則將導(dǎo)致多個名稱實質(zhì)上的變化，因此，這些化合物是按照對分子基本結(jié)構(gòu)的命名保持一致的原則來命名的。本發(fā)明的有代表性的化合物如下I.其中R4＝R12＝R13＝R15＝R16＝R20＝H以及R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)時的化合物這些化合物的名稱如下1.6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2，4-二氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。2.6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。4.{2-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)}-乙腈。7.6-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。10.6-[3-(4-甲基硫代苯甲酰基)-2-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。11.6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。13.6-[3-(4-甲基苯甲?；?-4-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。16.{2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-4-氯苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)}-乙腈。21.6-[3-(4-甲基苯甲酰基)-2，4-二氟芐基]-2H-噠嗪-3-酮。23.6-[3-(4-氯苯甲?；?-2-乙酰氨基芐基]-2H-噠嗪-3-酮。II.其中R1＝R3＝R4＝R13＝R15＝H、R5＝OMe、以及R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)時的化合物它們的名稱如下24.6-[3-(2-氯-4-氟苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。26.6-[3-(2，4，6三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。28.6-[3-(2，6-二氯-4-甲苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮，m/e＝416(M+)。30.{2-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)}乙腈。31.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。35.6-[3-(2，6-二氯-4-乙氧苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。39.6-[3-(2，6-二溴-4-甲苯甲酰基)-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。41.6-[3-苯甲?；?6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。44.6-[3-(2，4，6-三甲基苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。III.其中R1＝R3＝R4＝R13＝R15＝H以及R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)時的化合物<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="740">CPD#R5R12R14R16R7R20M.Pt.℃49烯丙氧基ClClClHH92-10450乙氧基ClClClHH163.5-164.351環(huán)丙基甲氧基ClClClHH173.5-17552環(huán)丙基甲氧基ClClClH環(huán)丙基甲基125.3-128.553丙氧基ClClClHH161.6-162.5542-丙氧基ClClClHH102-16855烯丙氧基ClClClH烯丙基127.9-128.7，56丙氧基ClClClH丙基135-136</table></tables></tables>它們的名稱如下49.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-烯丙氧基芐基]-2H-噠嗪-3-酮。53.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-丙氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。57.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-丁氧芐基]-2-丁基-2H-噠嗪-3-酮。61.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。62.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲芐基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。63.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲芐基]-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮。67.6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲苯基]乙基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。68.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲芐基]-2-(2-氟乙基)-2H-噠嗪-3-酮。70.6-[3-(2，4-雙(甲基硫代)-6-(氯苯甲?；?-6-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。73.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。74.6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氯苯基]乙基}-2H-噠嗪-3-酮。77.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氟芐基]-2H-噠嗪-3-酮。78.6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?芐基]-2H-噠嗪-3-酮。優(yōu)選的式I化合物包括其結(jié)構(gòu)中R4，R12，R13，R15和R16為氫，且(1)R1為氫、鹵、或烷基；優(yōu)選氫、氯、或甲基；更優(yōu)選氯或甲基；(2)R3為氫、鹵、或烷基；優(yōu)選氫、氯、或甲基；更優(yōu)選氫；(3)R5為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；優(yōu)選氫、氯、甲基、甲基硫代基，或甲氧基；更優(yōu)選氫；(4)R7為氫或氰基，優(yōu)選氫；(5)R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)；(6)R14為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；優(yōu)選氫、氯、甲基、甲基硫代基、或甲氧基；更優(yōu)選甲基硫代基、甲氧基、或氯；最優(yōu)選甲氧基；(7)R20為氫或烷基；優(yōu)選氫或甲基；更優(yōu)選氫；以及(8)存在非強制性鍵；其余優(yōu)選化合物包括其結(jié)構(gòu)中R1，R3，R4，R13和R15為氫，并且(1)R5為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；優(yōu)選氫、氟、氯、甲基、甲基硫代基，或甲氧基；更優(yōu)選氫、氟、氯、甲基、或甲氧基；最優(yōu)選氟或甲氧基；(2)R7為氫或烷基；優(yōu)選氫或甲基；更優(yōu)選氫；(3)R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)；(4)R12和R16為氫、鹵、或烷基；優(yōu)選氫、氯、溴、或甲基；更優(yōu)選氯或甲基；(5)R14為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；優(yōu)選氫、氯、甲基、甲基硫代基、或甲氧基；更優(yōu)選氯、甲基、或甲氧基；最優(yōu)選氯或甲基；(6)R20為氫或烷基；優(yōu)選氫或甲基；更優(yōu)選氫；以及(7)存在非強制性鍵。尤為優(yōu)選的化合物的具體實例如下6-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲芐基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，6-二溴-4-甲基苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三甲基苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮。6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。本發(fā)明的化合物可按照下述的反應(yīng)路線進(jìn)行制備。用于制備這些化合物的起始物質(zhì)和試劑可從AldrichChemicalCo.這樣的供貨商處購得，也可按照以下參考文獻(xiàn)用于有機合成的Fieser和Fieser′s試劑，1-15卷(JohnWiley和Sons，1991)；Rodd′s碳化合物化學(xué)，1-5及附編(ElsevierSciencePublishers，1989)；和有機反應(yīng)，1-40卷(JohnWiley和Sons，1991)中所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備。下述方案僅是為了闡明能合成本發(fā)明的這些化合物的方法，也說明本領(lǐng)域技術(shù)人員參照這些方法可對這些合成路線做出各種改進(jìn)或提出各種改進(jìn)方案。如果需要，反應(yīng)的起始物質(zhì)和中間產(chǎn)物可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜層析等。這些物質(zhì)可以用常規(guī)方法表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。除非有相反的規(guī)定，本文所描述的反應(yīng)是在常壓下、約-78℃到約150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的，更優(yōu)選從約0℃到約125℃，最優(yōu)選于室溫(如約20℃)下進(jìn)行。合成路線A、B和C描述了不同的生成式I化合物的方法。合成路線A合成路線A是從3-芳?；妆匠霭l(fā)來合成式I化合物步驟1步驟2步驟3步驟4步驟5R7＝H，CNor烷基andR20＝H步驟6在第一步中，制得式2的3-芳?；妆?，可采用(a)如本發(fā)明中定義的式R10化合物與式1的3-甲苯酰氯或甲苯酰溴在傅瑞德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)?；磻?yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所用的適宜的路易斯酸為ALCl3，BF3等。反應(yīng)所用的溶劑是鹵化溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或苯、甲苯這樣的凈R10)。甲苯酰氯/溴1可按照有機化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的方法由相應(yīng)的苯酸制得；(b)式3化合物，其中L為?；瘲l件下的離去基團(tuán)[例如烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)，二烷基氨基，鹵(優(yōu)選氯)，或優(yōu)選N，O-二甲基羥氨基]與有機金屬試劑R10-M+[例如格利雅試劑或芳基鋰試劑]在惰性氣體中進(jìn)行反應(yīng)。合適的反應(yīng)溶劑包括乙醚，四氫呋喃等；或(c)按照(b)所述的方法，用有機金屬試劑5和式4的酰化試劑分別代替化合物R10-M+和3進(jìn)行反應(yīng)。利用上述反應(yīng)條件制得3-芳?；妆降木唧w實例見實施例1(a)，(b)和(c)。根據(jù)3-芳?；谆?上的取代基的性質(zhì)和原料的可獲得性，可從上述的方法中選擇最合適的一種。例如若要合成3-苯甲酰基-2，4-二氯甲苯，優(yōu)選的方法是(c)，因為在2，4-二氯甲苯的3位上容易生成陰離子，該陰離子能與N，O-二甲基苯甲酰胺反應(yīng)得到所期望的產(chǎn)物。3-甲基苯甲酸及其同類物可從市場購得或由Iwao，M，在有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1990年，55卷，3622-3627頁敘述的方法稍加改動制備。用這一方法制備2-氯-3-甲基苯甲酸的詳情見實施例1(a)。在第二步中，3-芳?；妆?與適宜的，如N-溴丁二酰亞胺這樣的溴化劑進(jìn)行芐基的溴化反應(yīng)生成3-芳?；S基溴6。該溴化反應(yīng)是在惰性氣體中(如氬氣或氮氣，優(yōu)選氮氣)，加熱，且存在過氧化苯甲酰這樣的游離基引發(fā)劑的條件下進(jìn)行的。合適的反應(yīng)溶劑是氯化或芳香烴溶劑，如CCl4和苯。在第三步中，通過加入氰離子，使3-芳?；S基溴6上的溴基發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成(3-芳?；交?乙腈7。該取代反應(yīng)是由化合物6與氰化物鹽(如氰化鉀或氰化鈉)在適宜的，如二甲亞砜，含水二噁烷，或二甲基甲酰胺這樣的極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行的。在第4步中，式7化合物與3，6-二氯噠嗪上的氯基發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成2-{(3-芳?；交?-2-(6-氯噠嗪-3-基)}乙腈8a。該反應(yīng)是在強堿條件下(如氫化鈉或氫化鉀，二異丙基酰胺鋰等)，在惰性氣體中進(jìn)行的。合適的反應(yīng)溶劑是非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，THF，等。此外，如果希望結(jié)構(gòu)式I化合物的R7為烷基，可以在第4步中，通過化合物8a與烷基化劑R＂Z反應(yīng)引入該烷基，其中Z是在如氫化鈉這樣的堿存在下并在非質(zhì)子傳遞有機溶劑中進(jìn)行的烷基化反應(yīng)條件下(如，溴、碘、甲磺酸鹽、三氟酸鹽等)的離去基團(tuán)。在第5步中，8a或8b經(jīng)水解生成結(jié)構(gòu)式I的6-(3-芳?；S基)-2H-噠嗪-3-酮。如果希望結(jié)構(gòu)式I化合物中的R7為氰基，則化合物8a的水解應(yīng)在醋酸鈉-冰醋酸這樣的弱堿條件下進(jìn)行，從而使氰基完整離去。如果希望結(jié)構(gòu)式I化合物中的R7為氫或烷基，那么氰基的水解/脫羧反應(yīng)應(yīng)通過加熱化合物8a或8b，且在強含水酸，如溶于冰醋酸中的HCl，或溶于如二噁烷這樣的合適有機溶劑中的含水堿(例如LiOH，KOH等)中進(jìn)行。如果在堿性反應(yīng)條件下脫羧反應(yīng)不發(fā)生，可將反應(yīng)混合物酸化以得到游離酸，然后在室溫或者加熱條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)。在第6步中，R20為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物與烷基化劑R20Z反應(yīng)可生成相應(yīng)的R20不為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中Z是烷基化反應(yīng)條件下(例如溴、碘、甲磺酸鹽、三氟酸鹽等)的離去基團(tuán)。該反應(yīng)是在溶于非質(zhì)子傳遞有機溶劑(例如THF，丙酮，DMF等)中的堿(如碳酸鉀，碳酸銫等)中進(jìn)行的。按照這一方法制備6-{(3-芳?；S基)-2H-噠嗪-3-酮(其中R7為H)將在實施例2中詳細(xì)描述，實施例5則描述如何把R7為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R20為甲基的結(jié)構(gòu)式I化合物。合成路線B合成路線B是從2-乙酸苯酯出發(fā)，合成結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R5是傅-克反應(yīng)中的鄰-對位定向基團(tuán)。步驟4在第1步中，按照合成路線A中第4步所述的方法，用式10的2-乙酸苯酯代替式7化合物，從而制得2-苯基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-乙酸苯酯11a或11b。在第2步中，化合物11a和11b上的酯基分別進(jìn)行水解和脫羧反應(yīng)，從而制得6-芐基噠嗪-3-酮12，其中R7為氫或烷基。水解/脫羧反應(yīng)是在堿水(例如LiOH、NaOH等)和適宜的有機溶劑(如二噁烷)中加熱進(jìn)行的。如果在堿性條件下不發(fā)生脫羧反應(yīng)，可將反應(yīng)混合物酸化以得到游離酸，然后在室溫或加熱條件下進(jìn)行脫羧。上述水解/脫羧反應(yīng)條件也會導(dǎo)致3-氯噠嗪環(huán)水解為噠唪-3-酮。另外，第2步也可以如“另一種步驟2”中所顯示的那樣分兩步進(jìn)行。首先在室溫下，在堿水中進(jìn)行酯基的水解和脫羧反應(yīng)，得到式13a或13b的6-芐基-3-氯噠嗪，然后按照合成路線A中第5步所述的方法將其轉(zhuǎn)化為6-芐基噠嗪-3-酮12。在這個分為兩步的反應(yīng)過程中，也可以通過13a與烷基化劑R＂Z在合成路線A的第4步所述的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而由式13a化合物制得相應(yīng)的式13b化合物。實施例4詳細(xì)描述了如何將R7為氫的式13a化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R7為甲基的式13b化合物。在第3步中，分別用式12化合物和酰鹵14(其中L為氯或溴基)代替化合物R10和1，按照合成路線A中第1(a)步所述的方法制得結(jié)構(gòu)式I化合物。在第4步中，按照合成路線A中第6步所述的方法可制得式I化合物，其中R20不為氫。利用這一方法制備6-(3-芳?；S基)-噠嗪-3-酮(其中R7為氫)將在實施例3中詳細(xì)描述。合成路線B尤其適于制備以R5作為傅-克反應(yīng)條件下的鄰-對位定向基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式I化合物，以及其結(jié)構(gòu)中的R4、R12、R13、R14、R15和R16中的任何一個為甲基的式I化合物。此外，結(jié)構(gòu)式I化合物也可從2-乙酸苯酯出發(fā)制得，其中R5是合成路線C中所示的傅-克反應(yīng)中的鄰/對位定向基團(tuán)。合成路線C步驟1步驟2步驟3在第1步中，分別以式10的2-乙酸苯酯和酰鹵14代替式1化合物和R10，進(jìn)行合成路線A中第1(a)步所述的?；磻?yīng)，從而制得3-芳?；揭宜狨?5。在第2步中，按照合成路線A中第4步所述的方法，以式15化合物代替式I化合物，從而制得2-(3-芳?；交?-2-(6-氯噠嗪-3-基)乙酸酯16a或16b。然后，在合成路線B中的第2步或第2步(另一種)所述的反應(yīng)條件下，通過酯基的水解/脫羧反應(yīng)和氯噠嗪環(huán)水解為噠嗪酮，從化合物16a或16b出發(fā)制得結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R20為氫。按照合成路線A中第6步所述的方法可以制備出R20不為氫的結(jié)構(gòu)式I化合物。帶有在合成路線A-C的反應(yīng)條件下不穩(wěn)定的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式I化合物可以通過改變相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式I化合物上的另一個基團(tuán)來制備。例如含有鏈烯基氧基或其它的烷氧基的結(jié)構(gòu)式I化合物可以通過相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式I化合物上的甲氧基取代基的去烷基化/烷基化反應(yīng)制得。實施例6描述了通過去烷基化/烷基化反應(yīng)將R5為甲氧基的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R5為乙氧基的式I化合物。式I化合物也可以通過相應(yīng)式I化合物上的基團(tuán)的取代反應(yīng)來制備，例如R14為甲基硫代基的式I化合物可以通過取代相應(yīng)式I化合物上的氯原子來制備，R5為氫的式I化合物可以通過相應(yīng)的式I化合物上的鹵基的脫鹵化反應(yīng)來制備。實施例7描述了將R14為氯的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R14為甲基硫代基的式I化合物。實施例8描述了將R5為溴的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R5為氫的式I化合物。本發(fā)明的化合物是前列腺素G/H合酶I和II(COXI和COXII)抑制劑(特別是COXII，在體外試驗中)，正如它們具有體內(nèi)的抗炎和鎮(zhèn)痛作用一樣。因此，這些化合物以及含有它們的組合物可用作哺乳動物的抗炎和鎮(zhèn)痛藥，特別是用于治療人的由關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、以及自身免疫失常(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和I型糖尿病)等疾病引起的炎癥和疼痛。作為前列腺素G/H合酶抑制劑，本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防和治療癌癥，尤其是結(jié)腸癌?，F(xiàn)已證明，抑制前列腺素G/H合酶的藥物在癌癥的動物模型上是有效的，并且可調(diào)節(jié)人類結(jié)腸癌中的COX-2基因表達(dá)(Eberhart，C.E.等人，《胃腸病學(xué)》，(1994)，107卷，1183-1188頁，和Ara，G.，Teicher，B.A.，《前列腺素，白三烯和必需脂肪酸》，(1996)，54卷，3-16頁)。此外，流行病學(xué)上也有證據(jù)表明，使用抑制前列腺素G/H合酶的藥物與減少結(jié)腸癌的繼續(xù)發(fā)展之間有一定關(guān)系，(Heath，C.W.Jr.等人，《癌》，(1994)，74卷，第10期，2885-8頁)。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防和治療早老性癡呆。吲哚美辛(Indomethacin)，是一種前列腺素G/H合酶抑制劑，已證明它能抑制早老性癡呆病人的認(rèn)識衰退，(Rogers，J等人，《神經(jīng)病學(xué)》，(1993)，43卷，1609頁)。同時，在流行病學(xué)上，使用抑制前列腺素G/H合酶的藥物也與早老性癡呆的推遲發(fā)作聯(lián)系在一起，(Breitner，J.C.S等人，《衰老的神經(jīng)生物學(xué)》，(1995)，16卷，第4期，523頁和《神經(jīng)病學(xué)》，(1994)，44卷，2073頁)。本發(fā)明化合物的抗炎活性可以利用輻射測量法來檢測該化合物對COXI和COXII的抑制能力來測定，特別是COXII的體外測定，這將在實施例10和11中更詳細(xì)地描述。也可通過RatCarrageenanPaw(鼠角叉菜膠爪)試驗法和RatAir-Pouch(鼠氣囊)試驗法等體內(nèi)試驗來測定，詳細(xì)描述見實施例12和13。本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性可以通過醋酸誘發(fā)的RatWrithing(鼠扭動)試驗和鼠關(guān)節(jié)炎痛模型等體內(nèi)試驗來測定，詳細(xì)描述于實施例14中。一般說來，本發(fā)明的化合物可采用其它同類藥物所用的任何可接受的給藥方式以有效治療量給藥。本發(fā)明化合物，即活性成分的實際用量，將根據(jù)所治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療對象的年齡及相關(guān)的健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑和方式，以及其它一些因素等多種因素來確定。式I化合物的有效治療量可以是每天約0.1-75mg/kg(用藥者的體重)；優(yōu)選約5-20mg/kg/天。因此，對于一個重70kg的人來說，用藥量優(yōu)選約350mg-1.4g/天。通常，本發(fā)明化合物將以藥物組合物方式通過下述任何一種途徑給藥口服，系統(tǒng)給藥(如透皮的，鼻內(nèi)的，或栓劑)，或者非胃腸道給藥(例如肌肉的，靜脈內(nèi)的，或皮下的)。優(yōu)選的給藥方式是口服給藥，合適的每日劑量可根據(jù)病痛的程度進(jìn)行調(diào)整。組合物可制成片劑、丸劑、膠囊、半固體劑、粉劑、緩釋劑，溶液、混懸劑、酏劑、氣霧劑、或其它合適的劑型，且該組合物一般由式I化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合構(gòu)成?？山邮艿馁x形劑是無毒的，輔助給藥的，且對式I化合物的療效沒有負(fù)面影響的。這樣的賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？傻玫降模梢允枪腆w、液體、半固體，在氣霧劑型中賦形劑是氣態(tài)的。固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙烯醇和各種油類，包括石油、動物油，植物油或合成品，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選液狀載體，特別是用于注射用溶液的，包括水，生理鹽水，含水葡萄糖和甘醇。壓縮氣體可用于將本發(fā)明化合物分散到氣霧劑中。用于這一目的的合適的惰性氣體是氮氣，二氧化碳等。其他適宜的藥物賦形劑及它們的劑型見《Remington′s藥物科學(xué)》，editedbyE.W.Martin(MackPublistingCompany，18thed.，1990)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在所采用的整個范圍內(nèi)改變制劑中化合物的量。通常，以重量百分?jǐn)?shù)(wt％)為基準(zhǔn)，制劑中可含有占總制劑約0.01-99.99wt％的式I化合物，以及適量的一種或多種適宜的藥物賦形劑。該化合物的優(yōu)選量為約1-80wt％。實施例9描述了有代表性的含有式I化合物的藥物制劑。實施例下述制劑和實施例是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們僅是對本發(fā)明的闡述和說明，而不是對本發(fā)明的限制。實施例1(a)3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯甲苯的合成在氮氣氛下，乙醚/液氮浴中，將2-氯甲苯(14.5ml，123.8mmol)在無水THF(500ml)的溶液冷卻至-100℃，加入仲丁基鋰(1.3M溶于環(huán)己烷中，100ml，1.05eq.)，其加入速度應(yīng)使加入過程中的反應(yīng)溫度保持在-90℃以下，在此溫度下持續(xù)攪拌2小時，然后迅速通入干CO2鼓泡至該溶液中。加完后，將乳白色反應(yīng)混合物升至室溫，真空蒸發(fā)有機溶劑。所得漿液在乙醚和水中分配。將水層分離并用濃鹽酸酸化到pH2，然后用乙醚提取。有機提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸除溶劑得到白色固體。在硅膠柱(25/75/1乙酸乙酯/乙烷/乙酸)上進(jìn)行純化，然后用甲苯重結(jié)晶，得到2-氯-3-甲基苯甲酸(3.08g，15％)固體，熔點140.9-141.9℃。向2-氯-3-甲基苯甲酸(6.75g，39.39mmol)[上面制備的]在乙酸乙酯的懸浮液中加入幾滴DMF和草酰氯(5.1ml，1.5eq.)。反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，真空蒸除溶劑，得到2-氯-3-甲基苯甲酰氯，無需進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。將2-氯-3-甲基苯甲酰氯(18.05mmol)[上述制備的]在無水CH2Cl2的溶液冷卻至0℃，加入AlCl3(241g，1eq.)。10分鐘后，加入苯甲醚(1.96ml，1eq.)，將所得橙色反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌3小時后傾入冰中。用乙醚提取，鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯甲苯(4.55g，產(chǎn)率97％)固體，熔點64.7-65.8℃。(b)3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲苯的合成在0℃下，將對-氯苯基溴化鎂(1MTHF溶液2ml，1.1eq.)滴加到N-甲氧基-N-甲基-2-氯-3-甲基苯甲酰胺(0.39g，1.83mmol)在無水THF(8ml)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用1MNH4Cl驟冷。用乙醚提取，用1MNH4Cl，鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，在真空中除去溶劑，得到0.48g白色固體，將其懸浮于乙酸乙酯/乙烷(10∶90)中并用硅膠墊過濾，得到3-(4-氯苯甲?；?-2-氯甲苯(0.29g)，為白色晶體。(c)3-(4-氯苯甲酰基)-2，4-二氯甲苯的合成將仲丁基鋰(1.6M，76ml)在氮氣氛中于-78℃下滴加到2，4二氯甲苯(16.7ml，121mmol)在無水THF(125ml)的溶液中，1小時后，將N-甲氧基-N-甲基-4-氯苯甲酰胺(24.26g，1eq.)在無水THF(50ml)的溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，然后用1MNH4Cl將其驟冷到室溫。在真空中除去溶劑，所得混合物用乙醚稀釋。分離有機層，用1MNH4Cl、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到一種油，將其用已烷結(jié)晶，得到3-(4-氯苯甲?；?-2，4-二氯甲苯(19.98g)，為白色晶體，熔點132.0-135.8℃。實施例26-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮的合成將3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯甲基(4.55g，17.45mmol)[按照實施例1(a)所述的方法制備]溶于苯(150ml)中，所得溶液用氮氣清洗。將N-溴丁二酰亞胺(3.10g，1eq.)和過氧化苯酰(0.42g，0.1eq.)加入到反應(yīng)混合物中，加熱回流過夜。由于反應(yīng)混合物中還存在大量未反應(yīng)的起始物質(zhì)，所以要再加入N-溴丁二酰亞胺(1.55g，0.5eq.)和過氧化苯酰(0.21g，0.05eq.)，并持續(xù)加熱。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙醚稀釋。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，在真空中除去溶劑，得到7.6g橙色油。用快速色譜法(10/90乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基溴，開始為油狀，慢慢結(jié)晶為固體(5.13g，產(chǎn)率87％)?！銱NMR顯示其為大約90％的純3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基溴。在氮氣氛下，將純3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基溴(4.97g，1eq.)[上述制備的]加入到KCN(1.05g，1.1eq.)在無水DMSO(40ml)的溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入水(1立升)中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到油狀2-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基]乙腈(4.08g，產(chǎn)率98％)。將2-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯苯基]乙腈(4.08g，14.28mmol，1eq.)[上述制備的]和3，6-二氯噠嗪(2.13g，1eq.)溶于DMF(30ml)中，并在氮氣氛下將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將95％NaH(0.72g，2.1eq.)分批加入溶液，所得深紅色反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后升至室溫并用1MHCl驟冷。用乙醚提取，提取液用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸除溶劑，得到5g橙色油。用快速色譜法(35/65乙酸乙酯/乙烷)純化，得到純{2-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯苯基-2-(6-氯噠嗪-3-基)}-乙腈(3.00g，產(chǎn)率52％)，為橙色泡沫狀。將{2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苯基]-2-(6-氯噠嗪-3-基)}-乙腈(3.0g，7.53mmol)[上述制備的]、冰醋酸(5ml)，濃鹽酸(10ml)、和水(5ml)的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋。分離有機層并用水、稀NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除增溶劑，得到2.66g白色泡沫狀的粗的6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮。用丙酮/乙烷再結(jié)晶得到6-[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮(1.04g，產(chǎn)率39％)，熔點191.8-193.0℃。按照實施例1和2所述的方法，用2，3-二甲基苯甲酸代替2-氯-3-甲基苯甲酸，從而得到2-{[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-甲基-苯基]-2-(6-氯噠嗪-3-基)}乙腈和2-{[2(4-甲氧苯甲?；?-6-甲基-苯基]-2-(6-氯噠嗪-3-基)}-乙腈的1∶1混合物。2-{[3-(4-甲氧苯甲?；?-2-甲基苯基]-2-(6-氯噠嗪-3-基)}乙腈可用快速色譜法(30/70，乙酸乙酯/乙烷)分離，然后再進(jìn)一步按照實施例2中所述的方法將其轉(zhuǎn)化為6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲基芐基]-2H-噠嗪-3-酮，熔點158.3-158.6℃。實施例36-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟芐基]-2H-噠嗪-3-酮的合成將對甲苯磺酸(20mg)加入到2-氟苯醋酸(3.8g，24.65mmol)在甲醇(29ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在蒸汽浴上加熱1小時后，真空除去溶劑。通過硅膠墊(乙酸乙酯/乙烷10/90)過濾，得到油狀2-氟苯醋酸甲酯(4.3g)。將2-氟苯醋酸甲酯(3.6g，21.4mmol)[上述制備的]和3，6-二氯噠嗪(3.35g，21.8mmol)溶于DMF(20ml)中。在1小時內(nèi)分批加入在60％礦物油中的NaH(1.86g，46.5mmol)。加完后，將該混合物傾入1MNaHSO4/冰中，產(chǎn)物用乙醚提取。有機提取液用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，然后真空濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠柱(14％乙酸乙酯在乙烷中，然后25％乙酸乙酯在乙烷中)進(jìn)行層析分離，得到2-(2-氟苯基)-2-(6-氯噠嗪-3-基)醋酸甲酯(4.25g，產(chǎn)率69％)，為橙色油狀，無需進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。將氫氧化鋰水溶液(2g/10ml水)加入2-(2-氟苯基)-2-(6-氯噠嗪-3-基)醋酸甲酯(4.25g，14.84mmol)[上述制備的]在甲醇(30ml)的溶液中。1.5小時后，加入醋酸(10ml)并攪拌過夜。產(chǎn)物用乙醚提取，提取液用水，含水NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠柱(10％乙酸乙酯于己烷中)上進(jìn)行層析分離，得到油狀6-(2-氟苯基)-3-氯噠嗪(2.56g)。將6-(2-氟苯基)-3-氯噠嗪(2.5g，11.2mmol)[上述制備的]溶解于醋酸(15ml)中。加入醋酸鈉(3.37g，24.8mmol)，并在氮氣氛下將反應(yīng)混合物加熱至110℃。1.5小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。有機提取液用水，含水NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸除溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(50％乙酸乙酯∶己烷)提純，得到6-(2-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮(1.5g，產(chǎn)率55％)，為黃色固體。在氮氣氛中，室溫下，將AlCl3(1.75g，13.1mmol)加入6-(2-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.9g，4.4mmol)[上述制備的]在二氯甲烷(20ml)的溶液中。將2，4，6-三氯苯甲酰氯[(1.98g，8.78mmol)，可由相應(yīng)的酸通過與草酰氯/二氯甲烷與少許DMF反應(yīng)制得]加入該懸浮液中。攪拌過夜后，用冰驟冷卻。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱(乙醚)進(jìn)行層析分離，得到不純的6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.43g)。用丙酮/己烷混合物重結(jié)晶，得到純6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.34g，產(chǎn)率18％)，為固體，熔點185.0-185.3℃。按照實施例3的步驟，但以2-甲氧基苯乙酸代替2-氟苯乙酸，從而制得6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氧芐基)-2H-噠嗪-3-酮，熔點178.8-179.9℃。實施例46-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲基苯基]乙基}-2H-噠嗪-3-酮的合成將NaH(0.461g，19.2mmol)加入6-(2-甲芐基)-3-氯-噠嗪(2.0g，9.15mmol)[用2-甲基苯基乙酸代替2-氟苯基乙酸，按照實施例3所述的方法制備]在DMF(15ml)的溶液中。5分鐘后，加入MeI(0.7ml，10.98mmol)，繼續(xù)攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中，產(chǎn)物用乙醚提取，MgSO4干燥。真空蒸除溶劑，粗油在硅膠柱(15％乙酸乙酯∶己烷)上進(jìn)行層析分離，得到6-[1-(2-甲基苯基)乙基]-3-氯噠嗪(1.0g)固體，按照實施例3中所述的方法進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲基苯基)]乙基}-2H-噠嗪-3-酮。用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到純6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲基苯基)]乙基}-2H-噠嗪-3-酮(0.27g)，熔點221.2-222.3℃。實施例56-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-甲氧苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的合成在氮氣氛下，將Cs2CO3(0.77g，2eq.)和MeI(0.17g，1eq.)加入到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.50g，1.18mmol)[按照實施例3所述的方法制備]在無水DMF(2ml)的溶液中。2.5小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離有機層，用1MNaHSO4，水和鹽水洗滌，然后真空濃縮，得到0.5g綠色油。用快速色譜法(50/50-75/25乙酸乙酯/乙烷)純化，然后從丙酮/己烷中重結(jié)晶，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(0.31g，產(chǎn)率60％)，熔點149.8-150.5℃。實施例66-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-乙氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮的合成將碘化鋰(4.0g，29，7mmol)加入6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮(2.5g，5.9mmol)[以2-甲氧基苯乙酸代替2-氟苯乙酸，按照實施例3所述的方法制備]在2，4，6-可力丁(250ml)的溶液中，并將該反應(yīng)混合物加熱到165℃。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯提取。有機提取液用含水HCl(5％)，NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去有機溶劑，得到2.25g粗產(chǎn)品，再用氯仿/己烷重結(jié)晶，得到純6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-羥芐基)-2H-噠嗪-3-酮(1.97g)固體，熔點257.8℃。將乙基碘(0.1ml，1.22mmol)和碳酸鉀(0.253g)加入到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-羥芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.50g，1.22mmol)[上述制備的]在丙酮(50ml)的溶液中，加熱回流。3天后，有機物蒸發(fā)掉，殘留物在乙酸乙酯和水中分配。分離有機層，用MgSO4干燥。真空蒸除溶劑，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-乙氧芐基]-2H-噠嗪-3-酮和6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-乙氧芐基]-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮的混合物。用硅膠柱層析(30％己烷∶乙酸乙酯)分離得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-乙氧芐基)-2H-噠嗪-3-酮(0.24g)固體，熔點163，5-164.3℃。實施例76-[3-(4-甲基硫代-苯甲?；?-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮的合成在氮氣氛下，將NaSCH3(0.047g，2eq.)加入到6-[3-(4-氯苯甲?；?-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮(0.12g，0.33mmol，leq.)[按實施例2所述制備]在無水DMF(1.5ml)的溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，隨后在乙酸乙酯和1MHCl中分配。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸除溶劑，得到油狀6-[3-(4-甲基硫代-苯甲?；?-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮(0.12g)。用丙酮結(jié)晶，得到6-[3-(4-甲基硫代-苯甲酰基)-2-氯芐基]-2H-噠嗪-3-酮(0.088g，產(chǎn)率72％)，為褐色晶體，熔點156.9-157.2℃。實施例86-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?芐基]-2H-噠嗪-3-酮的合成將6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-溴芐基]-2H-噠嗪-3-酮(0.20g)[以2-溴苯乙酸代替2-氟苯乙酸，按照實施例3所述的方法制備]和5％P/C(100mg)懸浮于乙醇(20ml)中。該混合物在氫氣氛中、室溫和常壓下進(jìn)行攪拌。3小時后，用次乙酰塑料濾除催化劑，濾液真空蒸發(fā)。在硅膠柱上(30％丙酮∶二氯甲烷)進(jìn)行層析分離，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲?；?芐基]-2H-噠嗪-3-酮(0.12g)固體，熔點149-151℃。實施例9下面是含有式化合物的有代表性的藥物制劑。片劑將下述成分緊密混合并壓成單劑量片劑。成分每片含量，mg本發(fā)明化合物400玉米淀粉50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5膠囊劑將下述成分緊密混合，裝入硬膠囊中。成分每片含量，mg本發(fā)明化合物200噴霧干燥的乳糖148硬脂酸鎂2混懸液將下述成分混合制成口服給藥的混懸液。成分用量本發(fā)明化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯0.15g羥苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVEegumk(VanderbiltCo.)1.0g調(diào)味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水加至100ml注射劑將下述成分混合制成注射劑。成分用量本發(fā)明化合物0.2g醋酸鈉緩沖溶液，0.4M2.0mlHCl(IN)或NaOH(IN)加至適宜的PH水(蒸餾的，無菌)加至20ml局部用制劑將下述成分制成局部用制劑。成分用量，g本發(fā)明化合物10司盤602吐溫60(TWEEN60)2礦物油5凡士林10羥基甲酸甲酯0.15羥基甲酸丙酯0.05BNA(丁基化的羥基苯甲醚)0.01水加至100除水外，將上述所有成分?jǐn)嚢杌旌霞訜嶂?0-70℃。然后邊用力攪拌邊在60℃下加入適量的水使這些成分乳化，再加水至100g。栓劑將本發(fā)明化合物與Witepsol(飽和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson，Inc.NewYork)混合，制成總重為2.5g的栓劑，其中含有下述組合物本發(fā)明化合物500mgWitepsolH-15適量實施例10體外COXI和COXII的抑制本發(fā)明化合物在體外對COXI和COXII的抑制活性可以用按照J(rèn).Barnett等人在Biochim.Biophys.Acta，1209卷，130-139頁(1994)中所述方法制備的部分純化的COXI和COXII酶來測定。用含有2mMEDTA和10％甘油的Tris-HCl緩沖液(50mMTris-HCl，pH7.9)稀釋COXI和COXII樣品，并首先用2mM苯酚孵育5分鐘，再用1微摩爾羥高鐵血紅素孵育5分鐘使其重組。將125μl經(jīng)重組的COXI或COXII酶在室溫下振搖著的水浴中用溶于2-15μlDMSO中的本發(fā)明化合物或載體賦形劑(對照樣品)預(yù)先孵育10分鐘。加入25μl的1-[14c]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管，20微摩爾終濃度)引發(fā)該酶反應(yīng)，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行45秒，加入100μl2NHCl和750μl水使反應(yīng)終止。將該反應(yīng)混合物的等分試樣(950μl)加入事先用2-3ml甲醇洗滌并用5-6ml蒸餾水均衡過的1mlC18Sep-Pak柱(J.T.Baker，phillipsburg，NJ)中。氧化的產(chǎn)物用3ml乙腈/水/醋酸(50∶50∶0.1，V/V)定量洗脫，用閃爍計數(shù)器測定洗脫液的放射性。在這個試驗中本發(fā)明化合物是有活性的。本發(fā)明中的某些化合物的COX抑制活性(用IC50表示，即使被測的COX酶有50％抑制的濃度)見下表，以吲哚美辛作對照實施例11COXI和COXII抑制的細(xì)胞分析(CellBasedAssay)本發(fā)明化合物在細(xì)胞水平上對COXI和COXII的抑制活性按下述方法測定。COX-I試驗化合物對細(xì)胞結(jié)合COX-I的抑制活性可以利用人前單核THP細(xì)胞來測定。將細(xì)胞在RPMI-1640培養(yǎng)基(Gibco)中以8×104細(xì)胞/孔的密度在96-孔微量滴定盤中培養(yǎng)。在37℃下，用0.1μM在二甲亞砜(DMSO，Aldrich)中的佛波醇12-十四酸鹽13-乙酸鹽(PMA，Sigma)孵育細(xì)胞以引發(fā)COX-I活性。40-48小時后，除去培養(yǎng)基，細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS.Gibco)洗滌2次。加入含有溶于DMSO中的所需濃度試驗化合物的22Sμl/孔新鮮培養(yǎng)基或載體賦形劑(對照孔)，在37℃下將細(xì)胞孵育30分鐘，然后加入5μM鈣離子載體A23187(Sigma)，繼續(xù)孵育10分鐘。將滴盤轉(zhuǎn)移到冰中使反應(yīng)終止。移去培養(yǎng)上清液并適當(dāng)稀釋，用ELISA試驗盒(CaymanChemicals)定量測定每一份上清液中的血栓烷B2(TXB2)的含量。COX-II試驗化合物對細(xì)胞結(jié)合COX-2的抑制活性可利用人包皮纖維細(xì)胞(HFF)的原始培養(yǎng)物來測定。HFF培養(yǎng)物可從ATCC得到，生長于DMEM培養(yǎng)基(Gibco)中，并在13-30通道之間使用。將細(xì)胞平板接種在含有10％胎兒腓腸血清(Sigma)的DMEM中以6-8×104細(xì)胞數(shù)/孔的密度在96槽微量滴定盤上，在37℃下培養(yǎng)直到它們?nèi)诤稀Ｒ迫ヅ囵B(yǎng)基，細(xì)胞用PBS滌滌1次。在37℃下用含有0.1μM佛濃醇12-十四酸鹽-13-乙酸(PMA，Sigma)和1ng/ml人內(nèi)白細(xì)胞素-1(Sigma)的新鮮DMEM孵育該細(xì)胞以誘發(fā)COX-2的活性。16小時后，除去培養(yǎng)基，細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBX，Gibco)洗滌兩次。加入200μl/乙含有溶于DMSO中的所需濃度試驗化合物的新鮮培養(yǎng)基或載體賦形劑(對照)，將細(xì)胞在37℃下孵育30分鐘，之后，加入5μM鈣離子載體A23187(Sigma)，繼續(xù)培養(yǎng)10分鐘。將滴盤移到冰中使反應(yīng)終止。轉(zhuǎn)移培養(yǎng)上清液并適當(dāng)稀釋，用ELISA試劑盒(CagmanChemicals)定量測定每一份上清液中前列腺素E2(PGE2)的含量。在這個試驗中本發(fā)明化合物是有活性的。本發(fā)明的一些化合物在細(xì)胞上的COXI和COXII抑制活性(用IC50表示)為</tables>NA＝未得到實施例12抗炎活性本發(fā)明化合物的抗炎活性是用WinterC.A.等人，“抗炎藥的角叉菜膠鼠后爪水腫試驗”，《(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.》，111卷，544-547頁(1962)中所述方法的改進(jìn)方法，通過測定角叉菜膠誘發(fā)鼠爪水腫的抑制來檢測的。這個試驗已被用作對多數(shù)NSAIDs有體內(nèi)抗炎活性的藥物的最初篩選，并由此預(yù)測其在人體上的功效。簡言之，將試驗物質(zhì)在含有0.9％NaCl、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％芐醇和97.3％蒸餾水的含水賦形劑中形成溶液或懸浮液，給雌性小鼠口服1ml該溶液或懸浮液。對照鼠只給予賦形劑。1小時后，將0.05ml，0.5％角叉菜膠(IV型，Sigma化學(xué)公司)在0.9％鹽水中的溶液注射到小鼠右后爪的下部區(qū)域。3小時后用二氧化碳?xì)怏w將小鼠處死；從跗骨(tatso)-小腿關(guān)節(jié)處切下后爪，左爪和右爪分別稱重。求得每只動物的右爪比左爪增加的重量，并計算出每組平均增加值。試驗物質(zhì)的抗炎活性用試驗組與服用賦形劑的對照組相比得到的后爪重量增加的抑制百分率來表示。在這個試驗中本發(fā)明化合物是有活性的。本發(fā)明一些化合物的抗炎活性(以％抑制率表示)為實施例13體內(nèi)二十烷化合物合成的抑制本發(fā)明化合物對體內(nèi)炎性組織中二十烷酸化合物(前列腺素E2)合成的抑制活性是用Futaki，M等人(1993)，“NS-398對鼠角叉菜膠氣囊炎癥的炎性組織中前列腺素類產(chǎn)物的選擇性抑制”，《藥物及藥理學(xué)雜志》，45卷，753-755頁，和Masferrer，J.L.等人，(1994)，“可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶2在體內(nèi)的選擇性抑制是抗炎的和非致潰瘍的”，Proc.Natl.Acad.Sci.VSA.，91卷，3228-3232頁中所述方法的改良方法，通過角叉菜膠誘發(fā)鼠炎癥(氣囊模型)來測定的。在這個試驗中，鼠體內(nèi)產(chǎn)生一個氣囊，通過酶免疫測定法檢測氣囊滲出液中的PGE2水平。簡言之，用60∶40的CO2∶O2混合物將雄性小鼠麻醉，然后在無菌條件下，背部的鄰近區(qū)域皮下注射20ml無菌空氣。無菌空氣的注入導(dǎo)致皮下“氣囊”的形成。第二天，將10ml無菌空氣進(jìn)一步注入事先用相同技術(shù)已形成的囊中。將試驗物質(zhì)在含有0.9％NaCl、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％芐醇和97.3％水的含水賦形劑中形成溶液或懸浮液，給小鼠口服1ml/100g(體重)的該溶液或懸浮液。對照鼠只給予賦形劑。30分鐘后，將5ml0.5％角叉菜膠(Sigma，-IV型)溶液注入氣囊。在服用化合物3小時后將小鼠處死。將10ml含有10μg/l吲哚美辛和5.4mMEDTA在0.9％無菌鹽水的溶液注入氣囊，將氣囊切開，收集滲出液。記錄總滲出液的體積，按照制造商的說明，用ELISA(Titerzyme，PerSeptireDiagnostics)方法分析樣品中的PGE2和6-ketoPGF，用放射免疫測定法(新英格蘭核研究，目錄第NEK-037號)分析TxB2。計算每組的PGE2的平均濃度。試驗物質(zhì)的抗炎活性用試驗組與對照組相比，PGE2形成的抑制百分率來表示。這個試驗中本發(fā)明化合物是有活性的。本發(fā)明中某些化合物的抗炎活性(用氣囊PGE2形成的抑制百分率表示)見下表，以吲哚美辛作為對照<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="499">化合物#劑量mg/Kg％抑制率21032％51032％101024％111080％773053％吲哚美辛2-5＞70％</table></tables>實施例14鎮(zhèn)痛活性本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性是用Berkenkopf，J.W.和Weichman，B.M.，“腹腔注射醋酸苯基苯醌和酵母聚糖后小鼠體內(nèi)前列腺環(huán)素的產(chǎn)生它的扭動反應(yīng)(WrithingResponses)作用”，《前列腺素》，36卷，693-70頁(1988)中所述方法的改良方法，通過醋酸引起鼠扭動試驗來測定的。這個試驗是用來評估NSAIDs的鎮(zhèn)痛活性的幾種急性試驗中的一個，并由此預(yù)測其在人體內(nèi)的功效。將試驗物質(zhì)在含有0.9％NaCl、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％芐醇和97.3％水的含水賦形劑中形成溶液或懸浮液，給雄性SpragueDawley鼠口服1ml/100g體重的該溶液或懸浮液，對照鼠只給予賦形劑。服用化合物1小時后，腹腔注射0.3ml/100g體重0.75％醋酸。注射醋酸會導(dǎo)致一系列的特征扭動反應(yīng)，記錄注射后15到30分鐘期間內(nèi)扭動次數(shù)。試驗物質(zhì)的鎮(zhèn)痛活性用試驗組與對照相比的扭動百分抑制率來表示。在這個試驗中本發(fā)明化合物是有活性的。10mg/kg的本發(fā)明的一些化合物的鎮(zhèn)痛活性(以扭動反應(yīng)％抑制來表示)為</tables>本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性也可用WinterC.A.和Nuss，G.W.(1966)，“用抗炎藥治療鼠的輔藥誘發(fā)關(guān)節(jié)炎”，《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎》，9卷，394-403頁。以及Winter，C.A.，KlingP.J.，Tocco，D.J.和Tanabe，K(1979)，“由弗洛因德氏輔藥誘發(fā)痛覺過敏的鼠中二氟苯水楊酸[MK-647；5-(2，4-二氟苯基)-水楊酸]的鎮(zhèn)痛活性”，《藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志》，211卷，678-685頁中所述的方法，即利用輔藥誘發(fā)鼠關(guān)節(jié)炎痛模型，通過動物對發(fā)炎的踝關(guān)節(jié)的擠壓或舒張所做出的聲音反應(yīng)評估疼痛的方法來測定。權(quán)利要求1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中虛線表示非強制性鍵；R1為氫、鹵、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰氨基；R3和R4各自為氫、鹵、烷基、烷氧基、或羥基；R5為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、烷氧基、鏈烯氧基、炔基、或鏈烯基；條件是R1、R3、R4和R5中至少有一個為氫；R7為氫、烷基、氰基、或酰胺基；R10是結(jié)構(gòu)式(A)、(B)或(C)表示的一個基團(tuán)其中X為氧或硫；R12，R13，R15和R16各自為氫、鹵、烷基，烷氧基、或烷基硫代基；和R14為氫、鹵、烷基、烷基硫代基、烷氧基、鏈烯氧基、炔基、鏈烯基、或-SO2R17其中R17為烷基、或-SO2NR18R19其中R18和R19各自為氫或烷基；條件是R12、R13、R14、R15和R16中至少有二個為氫，如果R12、R13、R14、R15和R16中僅有兩個為氫，那么非氫取代基并不都是相鄰的；當(dāng)R1和R3都不是氫時，R12和R16至少有一個為氫；R20為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或鏈烯基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R10為結(jié)構(gòu)式(A)表示的基團(tuán)；含有非強制性鍵。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4、R13和R15為氫。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R7為氫、烷基、或氰基；R20為氫或烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R7為氫、甲基、或氰基；R20為氫或甲基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R3各自為氫、鹵、或烷基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R5、R12、R14和R16各自為氫、鹵、烷基、烷氧基、或烷基硫代基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R3各自為氫、氯、或甲基；R12和R16各自為氫、氯、溴、甲基、甲氧基、或甲基硫代基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R14各自為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、或甲基硫代基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中R12、R16和R20為氫；R7為氫或氰基。11.權(quán)利要求9的化合物，其中R1和R3為氫，R7和R20各自為氫或甲基。12.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R5為氫。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為氯或甲基；R14為氯，甲氧基，或甲基硫代基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中R7為氫。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R14為甲氧基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為氯，即該化合物為6-{3-(4-甲氧苯甲?；?-2-氯芐基}-2H-噠嗪-3-酮。17.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為甲基，即該化合物為6-{3-(4-甲氧苯甲?；?-2-甲基芐基}-2H-噠嗪-3-酮。18.權(quán)利要求11的化合物，其中R5為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基；R12和R16各自為氯、溴、或甲基；R14為氯、甲基、或甲氧基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R7為氫。20.權(quán)利要求19的化合物，其中R12，R14和R16各自為氯或甲基；R20為氫。21.權(quán)利要求20的化合物，其中R12、R14和R16為氯，R5為氟，即該化合物為6-{3-(2，4，6-三氯苯甲?；?-6-氟芐基}-2H-噠嗪-3-酮。22.權(quán)利要求20的化合物，其中R12、R14和R16為氯，R5為甲氧基，即該化合物為6-{3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧芐基}-2H-噠嗪-3-酮。23.一種用于治療炎癥或自身免疫性疾病的藥物組合物，它包含一種有效治療量的權(quán)利要求1化合物和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。24.作為藥物的權(quán)利要求1-22任一頂?shù)幕衔铩?5.權(quán)利要求1-22任一項的化合物在制造治療炎癥或自身免疫性疾病的藥物組合物中的用途。26.如上所述的，特別是實施例所述的一種新的化合物、組合物及用途。全文摘要結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:R文檔編號C07D237/14GK1169426SQ97111479公開日1998年1月7日申請日期1997年5月21日優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日發(fā)明者達(dá)林·A·艾倫,詹姆斯·P·鄧恩,埃里克·B·肖格倫,戴維·B·史密斯申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司