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唑系化合物、其制備及用途的制作方法

文檔序號:3522283閱讀:389來源:國知局
專利名稱:唑系化合物、其制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用作抗真菌治療劑的唑系(azole)化合物、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種唑系化合物具有抗真菌活性(見,例如,EP0122056A1、EP0332387A1、EP0122693A1和EP0567982A1)。
但是,由于它們的抗真菌活性、抗真菌譜、副作用及體內(nèi)藥代動力學(xué)特性,這些唑系化合物都不能成為令人滿意的藥物制劑。
對較安全的化合物的要求一直存在,該化合物在體內(nèi)具有較好的吸收,作為抗真菌治療劑具有較高的抗真菌活性。
本發(fā)明描述本發(fā)明提供了(1)式(I)表示的化合物或其鹽

其中Ar是任意取代的苯基;R1和R2,相同或不同,是氫原子或低級烷基,或者R1和R2可結(jié)合在一起形成低級亞烷基;R3是氫原子或?;?;X是氮原子或次甲基基團(tuán);A是Y=Z(Y和Z,相同或不同,是氮原子或任意被低級烷基取代的次甲基)或被低級烷基任意取代的亞乙基;n是0至2的一個整數(shù);且Az是任意取代的唑基。
(2)制備權(quán)利要求1限定的式(I)化合物或其鹽的方法,其中包括(i)式(II)表示的化合物或其鹽與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)

其中各符號具有與上述限定相同的含義;

其中各符號具有與上述限定相同的含義;如果需要,接著進(jìn)行?;磻?yīng);(ii)式(IV)表示的化合物或其鹽與式(V′)表示的化合物或其鹽反應(yīng)

其中各符號具有與上述限定相同的含義;

其中A″是-N=CH-、-CH=N-或-CH=CH-;其中各符號具有與上述限定相同的含義;如果需要,接著進(jìn)行?;磻?yīng);或者(iii)將式(I″)表示的化合物或其鹽還原

其中各符號具有與上述限定相同的含義;如果需要,接著進(jìn)行酰化反應(yīng);(3)藥物組合物,其為含有上述式(I)表示的化合物或其鹽的抗真菌制劑。
在式(I)中用Ar表示的“任意取代的苯基”的取代基的例子包括鹵原子(例如,氟、氯、溴和碘)、低級(C1-4)鹵代烷基、低級(C1-4)鹵代烷氧基、低級(C1-4)烷基磺?;?、低級(C1-4)鹵代烷基磺?;?。優(yōu)選取代基為鹵原子(例如,氟、氯、溴和碘),并更優(yōu)選是氟。取代基的數(shù)量優(yōu)選1至3個,更優(yōu)選1至2個。
Ar的例子包括鹵代苯基、低級(C1-4)鹵代烷基苯基、低級(C1-4)鹵代烷氧基苯基、低級(C1-4)烷基磺?;交?、低級(C1-4)鹵代烷基磺?;交取?br> 鹵代苯基的例子包括2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4,6-三氟苯基、4-溴苯基等。
低級(C1-4)鹵代烷基苯基的例子包括4-三氟甲基苯基等。
低級(C1-4)鹵代烷氧基苯基的例子包括4-三氟甲氧基苯基、4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基、4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基等。
低級(C1-4)烷基磺?;交睦影?-甲磺酰基苯基等。
低級(C1-4)鹵代烷基酰基苯基的例子包括4-(2,2,2-三氟乙磺?;?苯基、4-(2,2,3,3-四氟丙基磺?;?苯基、4-(2,2,3,3,3-五氟丙基磺?;交?等。
Ar所示的苯基的具體實(shí)例為有一個或兩個鹵原子取代的苯基如2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴苯基等,其中被一或二個氟原子取代的苯基如4-氟苯基、2-氟苯基及2,4-二氟苯基是較優(yōu)選的,而2-氟苯基和2,4-二氟苯基是最優(yōu)選的。
在式(I)中R1和R2低級烷基的例子包括直鏈或支鏈(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等,其中甲基是較優(yōu)選的。特別優(yōu)選R1和R2都是氫原子或甲基,或者R1和R2之一是氫原子而另一個是甲基。
R1和R2結(jié)合形成的低級亞烷基的例子包括直鏈低級(C2-4)亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基等,其中優(yōu)選亞乙基。
其中,優(yōu)選R1和R2之一是氫原子而另一個是(C1-4)烷基如甲基等。
式(I)中R3表示的?;睦影ㄓ捎袡C(jī)羧酸衍生的酰基,如烷?;?,優(yōu)選C1-7烷?;?如甲?;?、乙?;?、丙?;?、丁酰基、異丁?;?、戊?;⒓乎;案;?,更優(yōu)選C1-3烷?;?;芳基羰基,優(yōu)選C7-15芳基羰基(如苯甲?;洼留驶?,更優(yōu)選C7-11芳基羰基;烷氧基羰基,優(yōu)選C2-7烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基),更優(yōu)選烷C2-4烷氧基羰基;芳氧基羰基,優(yōu)選C7-15芳氧基羰基(如苯氧基羰基),更優(yōu)選C7-11芳氧基羰基;芳烷基羰基,優(yōu)選C8-20芳烷基羰基(如芐基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基和萘乙基羰基),更優(yōu)選C8-14芳烷基基;等等。
優(yōu)選上述?;隗w內(nèi)能水解。其實(shí)例為甲酰基、乙?;?、苯甲酰基、芐基羰基等。優(yōu)選R3是氫原子。
在通式(I)中X優(yōu)選是氮原子。
在式(I)中當(dāng)A是Y=Z時,Y或Z表示的“被低級烷基任意取代的次甲基”中的低級烷基的例子包括直鏈或支鏈C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁級和叔丁基),其中優(yōu)選甲基。
Y或Z表示的任意取代有低級烷基的次甲基的例子包括次甲基、次乙基(-C(CH3)=)、次丙基(-C(CH2CH3)=)、次丁基(-C(CH2CH2CH3)=)等,其中次甲基、次乙基等是優(yōu)選的,次甲基等是更優(yōu)選的。
優(yōu)選Y和Z之一是氮原子而另一個是次甲基;都為次甲基;都為氮原子;及其中之一是氮原子而另一個是次乙基。特別優(yōu)選Y和Z之一是氮原子而另一個是次甲基或Y和Z都是次甲基。
在式(I)中當(dāng)A是“被低級烷基任意取代的亞乙基”時,低級烷基的例子包括直鏈或直鏈C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基),其中甲基、乙基等是優(yōu)選的,甲基等是更優(yōu)選的。
A表示的被低級烷基任意取代的亞乙基的例子包括亞乙基、1-甲基亞乙基、1,1-二甲基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1,2-二乙基亞乙基等,其中亞乙基等是優(yōu)選的。
A的具體實(shí)例為-N=CH=、-CH=N-、-CH=CH-、-N=N-、-N=C(CH3)-、-C(CH3)=N-、-CH2-CH2-等,其中-N=CH-、-CH=N-、-CH=CH-、-CH2-CH2-等是優(yōu)選的。式(I)中,

表示的基團(tuán)優(yōu)選為


等,更優(yōu)選

等,尤其優(yōu)選

等。
n表示的0至2的整數(shù)優(yōu)選是0或1,更優(yōu)選是0。
式(I)中Az表示的“任意取代的唑基”的唑基的例子包括含有一個至四個氮原子作環(huán)原子的五元芳香雜環(huán)基,其可進(jìn)一步含有選自硫或氧原子作環(huán)原子的雜原子,如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基等。
具體地講,唑基優(yōu)選吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等,更優(yōu)選1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4H-1,2,4-三唑-4-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等,進(jìn)一步更優(yōu)選1H-吡唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。
上述Az表示的“任意取代的唑基”的取代基的例子包括羥基、任意酯化的羧基(如羧基、C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基)、硝基、氨基、酰氨基(如C1-10烷?;被缫阴0被⒈;被投□;被?、單C1-10或二C1-10烷基氨基(如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丁基氨基)、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丁氧基)、鹵原子(如氟、氯和溴)、C1-6鹵代烷基(如三氟甲基、二氯甲基、2,2,2-三氟乙基和2,2,3,3-四氟丙基)、C1-6鹵代烷氧基(如三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基和2,2,3,3,3-五氟丙氧基、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基和2-氟乙氧基)、氧基、硫代基、巰基、C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基和丁硫基)、C1-6烷基磺?;?如甲磺?;?、乙磺酰基和丁磺?;?、C1-10烷酰基(如乙?;?、甲?;?、丙酰基和丁?;?、苯基、C1-6烷基苯基(如對-甲苯基、基、對-異丙苯基)、C1-6烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基和4-異丙氧基苯基)、鹵代苯基(如4-氯苯基和4-氟苯基、2,4-二氟苯基)、C1-6鹵代烷基苯基(如4-三氟甲基苯基)、C1-6鹵代烷氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基、4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基和4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)等。這些取代基的取代位置可以在唑基的環(huán)碳原子和/或氮原子(一個或多個)上而取代基的數(shù)量優(yōu)選1至2個。
具體地講,Az優(yōu)選二唑基、三唑基基四唑基如

等,更優(yōu)選

等?;衔?I)的優(yōu)選實(shí)例為式(I′)表示的化合物或其鹽

其中Ar′是單氟苯基(如2-氟苯基)或二氟苯基(如2,4-二氟苯基);A′是-N=CH-、-CH=CH-或CH2-CH2-;Az′是唑基,選自被一個或二個由氧基、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基)、C1-6鹵代烷基(如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基)和C1-6鹵代烷氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基、4-(2,2,3,3-四氟丙氧基苯基)、4-(1,1,2,2-四氟乙氧基苯基))組成的取代基任意取代的二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或噁唑基)。在式(I′)中,A′優(yōu)選-CH2-CH2-,而Az′優(yōu)選三唑基和四唑基。
式(I)、(I′)表示的化合物可以其鹽的形式使用。這種鹽的例子為可藥用鹽如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽)。當(dāng)羧基包括于式(I)中作為取代基時,此鹽可以是堿金屬(鈉、鉀等)鹽。
由于其分子中具有一個或多個不對稱碳原子,式(I)表示的化合物或其鹽(此后簡稱為本發(fā)明的化合物)有兩個或多個立體異構(gòu)體。應(yīng)理解任何這種立體異構(gòu)體及其混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其中,當(dāng)R1是氫原子而R2是甲基時,與Ar表示的任意取代的苯基鍵合的碳原子及與R2鍵合的碳原子都優(yōu)選為(R)構(gòu)型。
本發(fā)明的化合物可以通過,例如,式(II)表示的化合物或其鹽與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)

(其中符號具有與上述限定相同的含義)

(其中符號具有與上述限定相同的含義)。此反應(yīng)提供了R3是氫原子的本發(fā)明的化合物。
反應(yīng)可以在不抑制反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子為水、酮(如丙酮)、亞砜(如二甲基亞砜)、醚(如乙醚、四氫呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烴(如苯、甲苯和二甲苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1,3-亞脲基(如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)等。這些溶劑即可以單獨(dú)也可以兩種或多種以合適的混合比例的混合物使用。
此外,反應(yīng)優(yōu)選在堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀和氫氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬醇化物(甲醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉)、氟化四丁基銨、二(三-正丁基甲錫烷基)氧化物等的存在下進(jìn)行。
或者,使用化合物(III)的金屬鹽(如堿金屬鹽如鈉和鉀鹽)代替化合物(III)在上述溶劑中反應(yīng)也可制備所需的化合物。
相對每當(dāng)量化合物(III)或其鹽所用堿的量通常約0.01至100當(dāng)量,優(yōu)選約0.1至約50當(dāng)量。
按每當(dāng)量化合物(II)或其鹽計(jì),化合物(III)或其鹽的量約0.01至約100當(dāng)量,優(yōu)選約0.1至約50當(dāng)量。
反應(yīng)溫度不特別限定,但一般在約0至約150℃,優(yōu)選約10至約120℃。
反應(yīng)時間通常在約幾分鐘至幾十小時(如5分鐘至五十小時)。
在另一實(shí)施例中,也可通過,例如,式(IV)表示的化合物或其鹽與式(V′)表示的化合物或其鹽反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物

(其中各符號具有與上述限定相同的含義)

(其中A″是-N=CH-、-CH=N-或-CH=CH-;其它各符號具有與上述限定相同的含義)。式(V′)的化合物可以是式(V″)表示的化合物或其鹽

(其中各符號具有與上述限定相同的定義)。此反應(yīng)提供了A是Y=Z及R3是氫原子的本發(fā)明的化合物。
反應(yīng)通常在不抑制反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子為水、酮(如丙酮)、亞砜(如二甲基亞砜)、醚(如乙醚、四氫呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烴(如苯、甲苯和二甲苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1,3-亞脲基(如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)等。這些溶劑即可以單獨(dú)也可以兩種或多種以合適的混合比例的混合物使用。
此外,反應(yīng)優(yōu)選在堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀和氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬醇化物(甲醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉)、氟化四丁基銨、二(三-正丁基甲錫烷基)氧化物等的存在下進(jìn)行。
或者,使用化合物(V′)或(V″)的金屬鹽(如堿金屬鹽如鈉和鉀鹽)代替化合物(V′)或(V″)在上述溶劑中反應(yīng)也可制備所需的化合物。
相對每當(dāng)量化合物(V′)或其鹽或者化合物(V″)或其鹽,所用堿的量通常約0.01至約100當(dāng)量,優(yōu)選約0.1至約50當(dāng)量。
按每當(dāng)量化合物(IV)或其鹽計(jì),化合物(V′)或其鹽或者化合物(V″)或其鹽的量約0.01至約100當(dāng)量,優(yōu)選約0.1至約50當(dāng)量。
反應(yīng)溫度不特別限定,但一般在約0至約150℃,優(yōu)選約10至約120℃。
反應(yīng)時間通常在約幾分鐘至幾十小時(如5分鐘至五十小時)。
按照另一實(shí)施方案,可通過,例如,式(VI)表示的化合物或其鹽與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物

(其中L是離去基團(tuán)[如鹵原子(如氯、溴和碘)或R4SO3(其中R4是低級(C1-4)烷基或任意取代的苯基)]且其它符號具有與上述限定相同的含義}

(其中各符號具有與上述限定相同的含義)。此反應(yīng)提供了R3是氫的式(I)的化合物。
R4代表的C1-4低級烷基的例子為甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。
任意取代的苯基的例子與上述Ar表示的任意取代的苯基相同。
反應(yīng)通常在不抑制反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子為水、酮(如丙酮)、亞砜(如二甲基亞砜)、醚(如乙醚、四氫呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烴(如苯、甲苯和二甲苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1,3-亞脲基(如1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮)等。這些溶劑即可以單獨(dú)也可以兩種或多種以合適的混合比例的混合物使用。
此外,反應(yīng)優(yōu)選在堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀和氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬醇化物(甲醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉)、氟化四丁基銨、二(三-正丁基甲錫烷基)氧化物等的存在下進(jìn)行。
或者,使用化合物(III)的金屬鹽(如堿金屬鹽如鈉和鉀鹽)代替化合物(III)在上述溶劑中反應(yīng)也可制備所需的化合物。
相對每當(dāng)量化合物(III)或其鹽,所用堿的量通常約2至100當(dāng)量,優(yōu)選約2至約50當(dāng)量。
按每當(dāng)量化合物(VI)或其鹽,化合物(III)或其鹽的量約1至約100當(dāng)量,優(yōu)選約1至約50當(dāng)量。
反應(yīng)溫度不特別限定,但一般在約0至約150℃,優(yōu)選約10至約120℃。
反應(yīng)時間通常在約幾分鐘至幾十小時(如三十分鐘至五十小時)。
A是被低級烷基任意取代的亞乙基的本發(fā)明的化合物或其鹽可以通過,例如,將式(I″)的化合物或其鹽,或者Y和Z為被低級烷基任意取代的次甲基的式(I)的化合物(即化合物(I))或其鹽催化還原制備

(其中各符號具有與上述限定相同的含義)

(其中A是被低級烷基任意取代的1,2-亞乙烯基而其它符號具有與上述限定相同的含義)。
上述反應(yīng)通常在單一或混合溶劑的存在下進(jìn)行,如水和不抑制反應(yīng)的有機(jī)溶劑如酮(如丙酮或丁酮)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇)、酯(如乙酸乙酯)、烴(如苯、甲苯、己烷和二甲苯)、有機(jī)羧酸(如乙酸和丙酸)等。反應(yīng)通常在催化劑的存在下進(jìn)行。適宜的金屬催化劑如鈀碳用作催化劑。還原反應(yīng)在常壓至約150kg/cm2和溫度在室溫至約100℃下進(jìn)行。
上述起始化合物(II)、(IV)、(VI)、(I″)就(I)的鹽的例子與化合物(I)的相同。
當(dāng)在上述反應(yīng)中得到R3是氫原子的本發(fā)明的化合物或其鹽時,可以通過常規(guī)方法將所得化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為R3是?;氖?I)的化合物,如按照常規(guī)方法通過用適當(dāng)?shù)腞3L1[其中R3是脂肪或芳香羧酸殘基(如乙?;?、丙?;?、丁?;?、乙氧羰基、苯甲?;⑷〈谋郊柞;?而L1是要離去的基團(tuán)(如鹵原子如氯、溴和碘等、活性酯)]?;瘎⑵涮幚?。
上述反應(yīng)一般在不抑制反應(yīng)的溶劑存在或不存在下進(jìn)行。這種溶劑的例子為水、酮如丙酮、亞砜如二甲基亞砜醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷、腈如乙腈、芳香烴如苯、甲苯和二甲苯、鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷、酯如乙酸乙酯、酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-亞脲基如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等。也可向反應(yīng)系統(tǒng)中加入堿(如二甲基氨基吡啶、吡啶、吡咯啉和三乙胺)來加速反應(yīng)。所用堿的量通常為每當(dāng)量式(I)化合物或其鹽使用約1至約100當(dāng)量。
可以通過本領(lǐng)域已知方法如萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜、薄層層析等將上述制得的本發(fā)明的化合物由反應(yīng)混合物中分離并提純。
如上所述,本發(fā)明的化合物可以至少有兩個立體異構(gòu)體。如果需要,這種立體異構(gòu)體可以分別制備。例如,使用起始化合物(II)、(IV)、(VI)、(I″)和(I)或其鹽的每個單一異構(gòu)體進(jìn)行上述反應(yīng)可以制得單一異構(gòu)體?;蛘撸?dāng)所得產(chǎn)品是兩種或多種異構(gòu)體的混合物時,通過常規(guī)分離方法如用光學(xué)活性酸(如樟腦磺酸和酒石酸)制備鹽、不同類型的色譜、分級重結(jié)晶等可以將它們分離為單一的異構(gòu)體。
通過本領(lǐng)域已知方法如將上述無機(jī)酸或有機(jī)酸加入至化合物(I)中可以制備本發(fā)明化合物的鹽。
本發(fā)明的起始化合物(II)或其鹽,其中R1是氫原子、R2是甲基、與Ar鍵合的碳原子是(S)構(gòu)型而與R2鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型(即化合物(VII)或其鹽)可以通過,例如,下面反應(yīng)路線表示的方法制備

(其中Me是甲基、Et是乙基、Pr是丙基、Ph是苯基、(R)和(S)是分別表示碳原子構(gòu)型的符號、DMF是二甲基甲酰胺,而其它符號具有與上述限定相同的定義)。
在反應(yīng)中,起始化合物(VIII)可以,例如,通過下列反應(yīng)路線表示的方法制備
。
中間體化合物(IX)可以,例如,通過下面反應(yīng)路線代表的方法合成

(其中各符號具有與上述定義相同的含義)。
本發(fā)明的起始化合物(IV)或其鹽,其中R1是氫原子、R2是甲基、與Ar鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型而與R2鍵合的碳原子是(S)構(gòu)型(即化合物(XVIII)

(其中各符號具有與上述限定相同的定義)可以,例如,通過EP0421210A、EP0548553A或EP0567982A或通過以此為基礎(chǔ)的方法合成。
本發(fā)明的起始化合物(VI)或其鹽,其中R1是氫原子、R2是甲基、與Ar鍵合的碳原子是(S)構(gòu)型,而與R2鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型,且L是R4SO3表示離去基團(tuán)(其中R4具有與上述限定相同的定義)[即化合物(XIX)或其鹽],及本發(fā)明的起始化合物(II)或其鹽,其中R1是氫原子、R2是甲基、與Ar鍵合的碳原子是(S)構(gòu)型,而與R2鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型[即化合物(VII)或其鹽],例如,通過下面反應(yīng)路線代表的方法可以制備
。
在上述反應(yīng)中,起始化合物(XX)或其鹽和起始化合物(XXI)或其鹽(其中L3是氯原子)(即化合物(XXVI)或其鹽),可以通過,例如,下面反應(yīng)路線代表的方法分別制備
。
在上述反應(yīng)路線中所述的化合物(XXXI)或其鹽(其中Ar是2,4-二氟苯基)的合成方法描述于公開未審查日本專利HEI5(1993)-230038。

(其中H2/Pd-C表示使用鈀碳催化劑的催化反應(yīng)而其它符號具有與上述限定相同的含義)。
在與上述反應(yīng)相似的反應(yīng)中,用相應(yīng)的鹵化試劑[如(COBr)2、PBr3]代替(COCl)2可以制備化合物(XXI)或其鹽(其中L3是除氯以外的鹵原子)。
通過下面的反應(yīng)路線代表的方法,可以制備本發(fā)明的起始化合物(V)或其鹽,其中A是-N=CH-、-CH=CH-或-CH2-CH2-[即分別是化合物(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)或其鹽]

(其中各符號具有與上述限定相同的含義)。
此外,例如,通過下面反應(yīng)路線表示的方法可以制備起始化合物(V)或其鹽,其中A是-CH=N-[即化合物(XXXXIV)或其鹽]

(其中各符號具有與上述限定相同的含義)。
通過本領(lǐng)域已知的方法如萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜、薄層層析等可以將起始化合物或上述制得的合成中間化合物由反應(yīng)混合物中分離并純化,或者反應(yīng)混合物本身不必分離而用作下步反應(yīng)中的原料。
本發(fā)明的化合物具有低每性并表現(xiàn)強(qiáng)的廣譜抗真菌活性,例如對假絲酵母屬(如白色假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、Candida grabrata等)、組織胞漿菌屬(如莢膜組織胞漿菌等)、曲霉屬(如黑色曲霉、繩狀曲霉等)、隱球酵母屬(如新型隱球酵母等)、發(fā)癬菌屬(如深紅色發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌等),小孢子菌屬(如石膏狀小孢子菌等)、鱗斑霉屬(如比糠狀鱗斑霉等)等。因此,它可用于預(yù)防和治療哺乳動物的系統(tǒng)真菌感染及皮膚真菌病(如念珠菌病、組織胞漿菌病、曲霉菌病、隱球酵母病、發(fā)癬菌病和小孢子菌病)以及其它特應(yīng)性皮膚病。此外,本發(fā)明的化合物可以用作農(nóng)用抗真菌劑。
當(dāng)本發(fā)明的化合物給人使用時,以其本身或與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體、填充劑或稀釋劑混合以藥物組合物的形式如口服給藥制劑(如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑)、非腸道給藥制劑(如注射劑和外用制劑(如經(jīng)鼻和皮膚制劑)、栓劑(如直腸和陰道制劑))等,安全地口服或非腸道給藥。在整個藥物組合物中本發(fā)明的化合物的含量通常為5至100wt%,口服優(yōu)選20至100wt%而非腸道給藥優(yōu)選5至30wt%。
通過藥物制劑制備中已知和常用的方法可制備這些制劑。
例如,本發(fā)明的化合物可以制成注射劑如注射水溶液,其中同時含有分散劑[如Tween 80(Atlas Powder,U.S.A)、HCO60(Nikko Chemicals,日本)、羧甲基纖維素或藻酸鈉]、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、芐醇和氯丁醇)、等滲試劑(如氯化鈉、甘油、山梨醇和葡萄糖)等,或者在植物油(如橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油和玉米油)、丙二醇等中溶解、混懸或乳化為油狀注射液。
在口服給藥制劑的制備中,本發(fā)明的化合物與,例如,填充劑(如乳糖、蔗糖和淀粉)、崩解劑(如淀粉和碳酸鈣)、粘合劑(如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素)、潤滑劑(如滑石、硬脂酸鎂和聚乙二醇6000)等一起壓模,接著如果需要,為了掩蓋味道或提供腸溶制劑或緩釋性質(zhì)按照本領(lǐng)域已知方法包衣。包衣劑的例子為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80、Pluronic F68、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥甲基纖維素、Eudragit(Rohm,西德;甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)和色素如二氧化鈦和紅氧化鐵。
本發(fā)明的化合物也可以是外用固體、半固體或液體制劑。例如,對于固體外用制劑,其為本發(fā)明的化合物本身或與填充劑(如葡萄糖、甘露醇、淀粉和微晶纖維素)、增稠劑(如天然樹膠、纖維素衍生物和丙烯酸聚合物)等混合制成粉劑組合物的形式。對于半固體外用制劑,優(yōu)選水性或油性凝膠制劑或膏劑。對于液體外用制劑,以與注射液的情況幾乎相同的制備方法得到油性或水性混懸液。pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸和氫氧化鈉)、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇和氯化苯甲烴銨)等可以加入上述固體、半固體或液體制劑中。更具體地講,它以膏劑的形式可以用于皮膚或粘膜的消毒,其中相對每克基質(zhì)物質(zhì)凡士林(礦脂)或羊毛脂含有,例如,約0.01至100mg的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物可以制成油性或水性固體、半固體或液體栓劑。為此使用的油性基質(zhì)的例子為高級脂肪酸甘油酯[如可可脂和改性甘油二酯(Dynamite-Nobel)]、中級脂肪酸(如Migriols(Dynamite-Nobel))或植物油(如芝麻油、豆油和棉籽油)等。水性基質(zhì)的例子為聚乙二醇、丙二醇,而那些水性凝膠基質(zhì)為天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物。
本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)感染狀態(tài)、給藥途徑等變化。例如,將其給成年病人(體重50kg)口服治療念珠菌病時,劑量約0.01至100mg/kg/天,優(yōu)選約0.1至50mg/kg/天,更優(yōu)選約1至20mg/kg/天。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作農(nóng)用抗真菌制劑時,可將其溶解或分散于適當(dāng)?shù)囊后w載體(如溶劑),或與適當(dāng)?shù)墓腆w載體(如稀釋劑或填充劑)混合或被該載體吸收,接著,如果需要,通過加入乳化劑、懸浮劑、擴(kuò)散劑、滲透劑、濕潤劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等得到如乳劑、水合劑、粉劑、顆粒劑等制劑形式。這些制劑可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。為預(yù)防水稻稻瘟病,本發(fā)明化合物的用量為,例如,灌溉的稻田每英畝使用約25-150g,優(yōu)選約40至80g。
上述液體載體的例子是水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和乙二醇)、醚(如二噁烷、四氫呋喃)、脂肪烴(如煤油、燈油及燃料油)、芳香烴(如苯和甲苯)、鹵代烴(如二氯甲烷和氯仿)、酰胺(二甲基甲酰胺和二乙基乙酰胺)、酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯)、腈(如乙腈和丙腈)等。它們可以單獨(dú)或以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 上述固體載體的例子為植物粉末(如豆粉、煙草粉和小麥粉),礦物粉末(如高嶺土和皂土)、氧化鋁、硫粉、活性炭等。它們可以單獨(dú)或以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 本發(fā)明最佳實(shí)施方式通過下列參考實(shí)施例和實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
通過Varian Gemini 200型(200MHz)用四甲基甲硅烷作內(nèi)標(biāo)檢測1H-NMR。所有的δ值單位為ppm。在混合溶劑中,( )中給出的數(shù)值是每種溶劑的混合比例(體積)。除非另外說明,符號%指重量百分比。在硅膠色譜中,溶劑的比例是混合溶劑的比例(體積)。
實(shí)施例中使用的符號具有下列含義。
s單峰;d雙重峰;t三重峰;q四重峰;dd兩個雙重峰;tt三個三重峰;m多重峰;br寬;J偶合常數(shù)。參考實(shí)施例1將2-(2,4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧乙基]環(huán)氧乙烷(82g)(通過日本未審查公開專利申請平4(1992)-74168中描述的方法合成)和對甲苯磺酸吡啶鎓(6.3g)溶解于乙醇(600ml)中,將所得產(chǎn)物在55℃攪拌1小時并減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(1L)中并用水(200ml×2)洗滌。用乙酸乙酯(100ml×2)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=10/1至8/1至3/1)純化,得到淡黃色油狀(1R)-[2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(31.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.23(3H,m),1.77,2.22(1H),2.80,2.92(1H),3.27-3.32(1H),4.00-4.20(1H,m),6.75-6.94(2H,m),7.36-7.48(1H,m)參考實(shí)施例2(1R)-[2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(31.5g)和3,5-二硝基苯甲酰氯(40g)溶解于二氯甲烷(500ml)中,在冰浴溫度下,向其中滴加三甲胺(24.1ml)。將此混合物在室溫?cái)嚢?.5小時后,按順序用水(150ml)和5%碳酸氫鈉水溶液洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將沉淀的結(jié)晶過濾并用二氯甲烷洗滌。將母液和洗滌液合并再減壓蒸餾掉溶劑。向此殘余物中加入乙酸乙酯(25ml)和甲醇(300ml),并將混合物在冰浴中冷卻。通過過濾收集沉淀的結(jié)晶并用乙酸乙酯(25ml)和甲醇(250ml)的混合物重結(jié)晶得到3,5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯(28.7g),為無色針狀結(jié)晶。mp104-107℃(由乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H.dd,J=6.6Hz,J=1.2Hz),3.01(1H,d,J=4.6Hz),3.23(1H,d,J=4.6Hz),5.33(1H,q,J=6.6Hz),6.85-7.07(2H,m),7.54(1H,m),9.13(2H,d,J=2.2Hz),9.25(1H,t,J=2.2Hz)參考實(shí)施例3將3,5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯(50g)溶解于甲醇(2L)中,在室溫向其中滴加1N氫氧化鈉(255ml)。將混合物室溫?cái)嚢?小時并通過向其中加入1N鹽酸(127ml)中和。將所得產(chǎn)物減壓濃縮,向其中加入乙酸乙酯(11)和水(200ml)。用乙酸乙酯萃取此混合物。用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3)純化得到(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(25g),為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H,dd,J=6.6Hz,1.2Hz),1.83(1H,d,J=8Hz),2.80(1H,d,J=5.2Hz),3.30(1H,d,J=5.2Hz),4.01-4.17(1H,m),6.75-6.93(2H,m)7.36-7.48(1H,m)參考實(shí)施例4向冰浴冷卻的(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(16.1g)的四氫呋喃(320ml)溶液中加入三苯基膦(63.3g)、苯甲酸(29.5g)和偶氮二甲酸二乙酯(42.0g)。將此混合物在氬氣氛中室溫?cái)嚢?小時。向其中加入乙酸乙酯(800ml)和水(500ml)后,用乙酸乙酯(200ml)提取分離的水層。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=15/1至7/1)純化得到苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯(19.2g),為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H,d,J=6.6Hz),2.90(1H,d,J=5.2Hz),3.28(1H,d,J=5.2Hz),5.36(1H,q,J=6.6Hz),6.74-6.94(2H,m),7.38-7.60(4H,m),7.94-8.01(2H,m)IRνmaxneatcm-11725,1615,1600,1505,1450,1425將苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯(15.9g)溶解于甲醇(800ml),在冰浴溫度下,向其中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(12.9ml)并室溫?cái)嚢?小時。向其中加入1N鹽酸(63.2ml)后,減壓將溶劑蒸餾掉。將此殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=6/1至2/1)純化得到(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(9.7g),為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H,dd,J=6.4Hz,1Hz),2.24(1H,d,J=2Hz),2.92(1H,d,J=5Hz),3.28(1H,d,J=5Hz),4.12(1H,dq,J=6.4Hz,2Hz),6.77-6.95(2H,m),7.32-7.44(1H,m)IRνmaxneatcm-13420,2980,1615,1600,1500,1425參考實(shí)施例5將2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧乙基]環(huán)氧乙烷(通過EP0548553A公開的方法合成)通過參考實(shí)施例1和2描述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)?,5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯。為無色棱晶(由乙酸乙酯中重結(jié)晶)。mp183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H,dd,J=6.6Hz,1.6Hz),3.03(1H,d,J=4.7Hz),3,23(1H,d,J=4.7Hz),5.35(1H,q,J=6.6Hz),7.09-7.59(4H,m),9.13(2H,d,J=2.2Hz),9.23(1H,t,J=2.2Hz)[α]23D-24.7℃(c=1.0,in CHCl3)C17H13FN2O7元素分析理論值(%) C,54.26H,3.48N,7.44實(shí)測值(%) C,54.23H,3.25N,7.41參考實(shí)施例6通過參考實(shí)施例3描述的方法將3,5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯轉(zhuǎn)變?yōu)?1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇,為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H,dd,J=6.6Hz,1.0Hz),1.78(1H,d,J=8.2Hz),2.81(1H,d,J=5.3Hz),3.32(1H,d,J=5.3Hz),4.09-4.23(1H,m),6.99-7.47(4H,m)參考實(shí)施例7通過參考實(shí)施例4描述的方法將(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇轉(zhuǎn)變?yōu)?1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇,為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),2.27(1H,d,J=2Hz),2.96(1H,d,J=5Hz),3.30(1H,d,J=5Hz),4.16(1H,dq,J=7Hz,2Hz),7.03-7.44(4H,m)參考實(shí)施例8將2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧乙基]環(huán)氧乙烷(通過EP0548553A公開的方法合成)通過參考實(shí)施例1描述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)?1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。向此化合物(34.77g)的四氫呋喃(600ml)冰冷溶液中加入三苯基膦(127.21g)、3,5-二硝基苯甲酸(102.88g)和偶氮二甲酸二乙酯(84.47g)。將此混合物在氬氣氛中室溫?cái)嚢?小時,然后加入乙酸乙酯(600ml)、異丙醚(100ml)和水(800ml)。用乙酸乙酯(600ml,400ml)提取分離的水層。將有機(jī)層合并,按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮。將此殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到3,5-二硝基苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙酯(23.15g),為無色針狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H,d,J=7Hz),2.97(1H,d,J=5Hz),3.29(1H,d,J=5Hz),5.43(1H,q,J=7Hz),7.02-7.56(4H,m),9.06(2H,d,J=2Hz),9.21(1H,t,J=2Hz)將此化合物(22.91g)溶解于甲醇(700ml)中,在冰浴溫度下向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(146.6ml)。將此混合物室溫?cái)嚢?小時。向其中加入1N鹽酸(85.5ml)后,減壓蒸餾掉溶劑。向此殘余物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并濃縮。將此殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯=3/1)純化得到(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(10.76g),為無色油狀物。此產(chǎn)物與參考實(shí)施例7所得的化合物相同。參考實(shí)施例9將4-氟硝基苯(3.1g)、4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(5.8g)、碳酸鉀(13.8g)和N,N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在80℃攪拌2小時。將所得產(chǎn)物冷卻并到入水(500ml)中。用鹽酸中和此混合物并通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。將這樣得到的結(jié)晶溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用硫酸鎂干燥。過濾后,將濾液減壓濃縮。將此殘余物用乙酸乙酯和異丙基醚的混合物重結(jié)晶得到黃色結(jié)晶粉末2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(5.5g,67%)。mp161-162℃。參考實(shí)施例10至14用與參考實(shí)施例9相同的方法得到下表中所示的化合物。表1


參考實(shí)施例15用與參考實(shí)施例9相同的方法將4-氟硝基苯(21g)和1H-1,2,3-三唑(12.4g)反應(yīng)。將產(chǎn)物冷卻并倒入水中。過濾收集沉淀的結(jié)晶并通過硅膠色譜(二氯甲烷至二氯甲烷/丙酮=8/1)純化。用二氯甲烷-異丙基醚將第一洗脫餾份重結(jié)晶得到2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(18.8g),為淡黃色棱晶。
mp183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H,s),8.28(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz),8.38(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz)此外,用二氯甲烷-異丙基醚將第二洗脫餾份重結(jié)晶得到淡黃色棱晶1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(6.02g)。
mp205-206℃1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d,J=1.4Hz),8.00(2H,dt,J=9Hz,J=2.4Hz),8.13(1H,d,J=1.4Hz),8.44(2H,dt,J=9Hz,J=2.4Hz)參考實(shí)施例16將2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(5.5g)和10%鈀碳(50%濕度,0.5g)加入至甲醇(200ml)中。在常溫常壓下將此混合物催化氫化。當(dāng)氫氣吸收停止時,相其中加入二氯甲烷(200ml)并過濾除掉催化劑。用二氯甲烷(50ml)洗滌催化劑。合并洗滌液和濾液并減壓蒸餾得到2-(4-氨基苯基)-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(4.6g,90%),為白色固體。此化合物不用純化就可用于下一步驟中。參考實(shí)施例17至21用與參考實(shí)施例16相同的方法得到下表2中所示的化合物。表2


參考實(shí)施例22將氯化鐵(0.2g)和活性炭(2.0g)加入1-(4-硝基苯基)-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(20.5g)的甲醇-四氫呋喃(75ml75ml)溶液中,在10分鐘內(nèi)向其中滴加水合肼(8.0ml)。此反應(yīng)混合物攪拌回流14小時后,向其中加入氯化鐵(0.2g)、活性炭(2.0g)和水合肼(8.0ml)并再將此混合物攪拌回流6小時。過濾除掉活性炭并用甲醇(100ml)洗滌。濾液和洗滌液合并并減壓蒸餾掉溶劑。將這樣得到的殘余物溶解于乙酸乙酯(700ml)中。用水(200ml×4)洗滌乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑得到1-(4-氨基苯基)-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(18.1g,95%),為淡黃色粉末。mp178-179℃C18H15F4N3O2元素分析理論值(%) C,56.70H,3.96N,11.02實(shí)測值(%) C,56.58H,3.93N,11.21參考實(shí)施例23用與參考實(shí)施例22相同的方法,由1-(4-硝基苯基)-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮起始,得到1-(4-氨基苯基)-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮。mp150-151℃C17H13F4N3O2元素分析理論值(%) C,55.59H,3.57N,11.44實(shí)測值(%) C,55.74H,3.40N,11.49參考實(shí)施例24將2-(4-氨基苯基)-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(4.6g)和吡啶(1.43g)溶解于乙酸乙酯(200ml)中。室溫向此產(chǎn)物中滴加氯甲酸苯酯(2.83g)的乙酸乙酯(20ml)溶液。加畢,室溫將此反應(yīng)溶液攪拌2小時。向其中加入水(200ml)、乙酸乙酯(600ml)和四氫呋喃(300ml)。按順序用5%磷酸(200ml×2)和水(200ml)洗滌分離的有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮至約50ml并過濾收集沉淀的結(jié)晶。將這樣得到的結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌并干燥,得到4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基氨基甲酸苯基酯(5.6g,93%),為無色鱗狀結(jié)晶。mp204-206℃C24H13F4N4O4元素分析理論值(%) C,57.37H,3.61N,11.15實(shí)測值(%) C,57.50H,3.67N,11.13參考實(shí)施例25至31用與參考實(shí)施例24相同的方法得到下表3所示的化合物。表3


參考實(shí)施例32將4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基氨基甲酸苯基酯(5.6g)加入乙醇(100ml)和四氫呋喃(100ml)的混合物中。攪拌的同時向所得混合物中加入水合肼(3g)。將此產(chǎn)物在80℃攪拌2小時并減壓濃縮至20ml。加入水(100ml)后,過濾收集沉淀的結(jié)晶,用乙醇洗滌并減壓干燥,得到4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]氨基脲(4.8g,98%),為無色棱晶。mp>350℃C18H16F4N6O3元素分析理論值(%) C,49.10H,3.66N,19.08實(shí)測值(%) C,48.95H,3.72N,19.20參考實(shí)施例33至39用與參考實(shí)施例32相同的方法得到下表4所示的化合物。表4


參考實(shí)施例40將4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]氨基脲(4.75g)加入至N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中。向此混合物中加入乙酸(4g)和乙酸甲脒(6g),并將所得混合物室溫?cái)嚢?小時,然后在80℃攪拌1.5小時。冷卻后,用水(30ml)稀釋反應(yīng)溶液。過濾收集沉淀的結(jié)晶并用水(100ml)洗滌。將此結(jié)晶干燥并加溫溶于四氫呋喃(300ml)和乙酸乙酯(600ml)中。這樣得到的溶液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。將此殘余物中加入乙酸乙酯(50ml)并過濾收集沉淀的結(jié)晶,用四氫呋喃重結(jié)晶得到白色結(jié)晶粉末4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(2.4g,49%)。mp297-298℃C19H14F4N6O3元素分析理論值(%) C,50.67H,3.13N,18.66實(shí)測值(%) C,50.49H,3.20N,18.50參考實(shí)施例41至47用與參考實(shí)施例40相同的方法得到下表5中的化合物。表5


參考實(shí)施例48在50℃將4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基甲酸苯基酯(13g)、2,2-二乙氧基乙胺(7.4g)和吡啶(3.67g)的混合物加熱3小時。將此產(chǎn)物冷卻并用異丙基醚和石油醚(1∶1,100ml×2)的混合物洗滌沉淀的結(jié)晶得到無色結(jié)晶粉末1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]脲(14.5g)。mp139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H,t,J=7.2Hz),3.43(2H,t,J=5Hz),3.52-3.85(4H,m),4.57(1H,t,J=5Hz),5.08-5.18(1H,m),7.16(1H,br),7.49(2H,d,J=9.4Hz),7.57(2H,d,J=9.4Hz),8.08(1H,s),8.48(1H,s)參考實(shí)施例49至50用與參考實(shí)施例48相同的方法得到下表6所示的化合物。表6


參考實(shí)施例51將1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]脲(14.5g)溶解于甲醇(214ml)和水(85ml)的混合物中,向其中滴加稀鹽酸(0.48M,104ml)。室溫將反應(yīng)溶液攪拌14小時后,過濾收集沉淀的結(jié)晶得到無色結(jié)晶粉末1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-(1H,3H)-咪唑酮(8.0g)。減壓濃縮濾液至約200ml并過濾收集沉淀的結(jié)晶得到又一批產(chǎn)物(1.08g)。mp294-296℃參考實(shí)施例52至53用與參考實(shí)施例51相同的方法得到下表7所示的化合物。表7


參考實(shí)施例54在-78℃氮?dú)夥罩邢?1S)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(1.0g)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.96ml),在5分鐘內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(0.93ml)。反應(yīng)溶液在-78℃攪拌20分鐘,然后在-25℃攪拌25分鐘后,在-10℃將反應(yīng)溶液濃縮至約10ml。將濃縮溶液進(jìn)行使用硅膠的閃式柱色譜,用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脫。將所需餾份濃縮至約10ml,在-14℃將此殘余物加到由4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(2.1g)、二甲基甲酰胺(40ml)、二甲亞砜(50ml)和氫化鈉(在油中含量60%180mg)制備的溶液中。將所得混合物在-14℃攪拌20分鐘,然后在-5℃攪拌20分鐘。用水(500ml)稀釋此反應(yīng)溶液并用二氯甲烷(300ml×2)提取。按順序用水(200ml×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌二氯甲烷層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑得到無色粉末。將此產(chǎn)物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1至1/2)純化并由乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶,得到無色結(jié)晶粉末2-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(0.29g)。mp181-183℃C29H22F6N6O4元素分析理論值(%) C,55.07H,3.51 N,13.29實(shí)測值(%) C,55.12H,3,34N,13.24參考實(shí)施例55至63用與參考實(shí)施例40相同的方法得到下表8所示的化合物。表8


參考實(shí)施例64至72用與參考實(shí)施例51相同的方法得到下表9所示的化合物。表9

參考實(shí)施例73將1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H,3H)-咪唑酮(5.0g)溶解于乙酸(500ml)中并加入10%鈀碳(50%溫度,5.0g)。所得混合物在氫氣氛下在40℃攪拌4小時。過濾掉催化劑并將洗滌液合并,然后減壓蒸餾掉溶劑。用乙醇將此殘余物結(jié)晶得到1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(4.1g)無色結(jié)晶。mp237-240℃(dec.)1H-NMR(d6-DMSO)δ3.45(2H,t,J=7Hz),3.93(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,s),7.82(4H,s),10.02(1H,s)元素分析C10H10N6O理論值(%)C,52.17;H,4.38;N,36.50實(shí)測值(%)C,51.99;H,4.33;N,36.41參考實(shí)施例74在-78℃氮?dú)夥罩邢?1S)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(1.20g)的二氯甲烷(26ml)溶液中加入二異丙基乙胺(1.15ml),在5分鐘內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(1.10ml)。此混合物在-78℃攪拌20分鐘,然后在-30℃攪拌15分鐘。加入己烷(26ml)后,將此混合物在硅膠上進(jìn)行閃式柱色譜,用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脫。將所需餾份濃縮至約20ml,在-30℃將此殘余物加入由1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(940mg)、二甲基甲酰胺(20ml)、二甲亞砜(10ml)和氫化鈉(在油中含量72%126mg)制備的溶液中。將所得混合物在-30℃攪拌20分鐘,然后在冰浴中攪拌40分鐘。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(150)提取。按順序用水(100ml×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑得到無色粉末。將此產(chǎn)物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/3)純化得到1-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.13g)和(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑基]氧]乙基]環(huán)氧乙烷(0.05g)。
1-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮無色結(jié)晶粉末。
mp205-207℃1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H,d,J=7Hz),2.73(1H,d,J=5Hz),2.83(1H,d,J=5Hz),5.09(1H,q,J=7Hz),6.52(1H,d,J=3Hz),6.66(1H,d,J=3Hz),6.81-6.96(2H,m),7.36-7.48(1H,m),7.78(2H,d,J=9Hz),7.94(2H,d,J=9Hz),9.02(1H,s)SIMS(MH+)411參考實(shí)施例75在-78℃氮?dú)夥罩邢?1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(1.21g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二異丙基乙胺(1.27ml),在5分鐘內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(1.22ml)。此反應(yīng)液在-78℃攪拌15分鐘,然后在-30℃攪拌15分鐘。加入己烷(25ml)稀釋所得物,然后,將其在硅膠上進(jìn)行閃式柱色譜,用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脫。將所需餾份濃縮至約20ml,在-30℃將此殘余物加到由1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(1.14g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)和在油中的72%氫化鈉(150mg)制備的溶液中。將所得混合物在-30℃攪拌15分鐘,然后在-10℃攪拌1 5分鐘。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(150ml)提取。按順序用水(100ml)和飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑得到無色粉末。將此產(chǎn)物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/3)純化得到1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.39g)和(2R)-2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑基氧]乙基]環(huán)氧乙烷(0.18g)。
1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮無色結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H,d,J=7Hz),2.76(1H,d,J=5Hz),2.84(1H,d,J=5Hz),5.15(1H,q,J=7Hz),6.55(1H,d,J=3Hz),6.67(1H,d,J=3Hz),7.06-7.49(4H,m),7.79(2H,d,J=9Hz),7.96(2H,d,J=9Hz),9.04(1H,s)參考實(shí)施例76將(S)-乳酸乙酯(75g)和嗎啉(164g)的混合物在80℃加熱64小時。將此反應(yīng)溶液濃縮,將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=4/1至乙酸乙酯)得到4-[(S)-2-羥基丙?;鵠嗎啉(69.4g)淡黃色油狀物。向4-[(S)-2-羥基丙?;鵠嗎啉(69.4g)的二氯甲烷(300m1)溶液中加入對苯甲磺酸一水合物(0.82g),在冰浴溫度下向其中滴加3,4-二氫-2H-吡喃(40.3g)。將此反應(yīng)溶液在0℃攪拌30分鐘并用5%碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮后,將殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=8/1至乙酸乙酯)純化得到4-[(2S)-2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙?;鵠嗎啉(89.1g),為淡黃色油狀物。
將1-溴-2-氟苯(15g)和4-[(2S)-2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙?;鵠嗎啉(40g)溶解于四氫呋喃(200ml)中,向其中加入鎂(切屑4.4g)。劇烈攪拌地混合物。當(dāng)反應(yīng)溶液溫度到達(dá)35℃時將反應(yīng)燒瓶冷卻,10分鐘內(nèi)向其中加入1-溴-2-氟苯(16.7g),同時反應(yīng)液溫度保持在35℃至37℃。反應(yīng)溶液在30至35℃攪拌2小時后,在冰浴中冷卻。向其中加入氯化銨飽和水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(200ml×2,100ml)提取此混合物。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌此提取液,經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=10/1至5/1)得到(2S)-2′-氟-2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)苯基乙基酮(22.4g),為淡黃色油狀物。
將(2S)-2′-氟-2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)苯基乙基酮(25g)溶解于乙醇(200ml)中,向其中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(1.28g)。反應(yīng)溶液在55℃攪拌2.5小時然后濃縮。此殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=9/1至5/1)得到(2S)-2′-氟-2-羥基苯基乙基酮(16.4g),為無色油狀物。
IR(neat)1690(C=O)cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H,dd,J=7Hz,J=1.4Hz),3.78(1H,d,J=6Hz),4.98-5.15(1H,m),7.12-7.36(2H,m),7.54-7.68(1H,m),7.90-8.00(1H,m)參考實(shí)施例77將(2S)-2′,4′-二氟-2-羥基苯基·乙基酮(日本公開未審專利申請平5(1993)-23003826.01g)溶解于二氯甲烷(300ml)中,在-60℃氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤攵惐野?19.90g),然后在20分鐘內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(25.90ml)。反應(yīng)溫度逐漸升高至-30℃后,將此反應(yīng)溶液再攪拌30分鐘。將此反應(yīng)溶液經(jīng)硅膠色譜(硅膠400g,洗脫液二氯甲烷/己烷=1/1)純化得到(2S)-2′,4′-二氟-2-三氟甲磺?;醣交一?39.21g)淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.73(3H,dd,J=7.0Hz,1.6Hz),5.93(1H,q,J=7.0Hz),6.90-7.12(2H,m),8.03(1H,dt,J=6.4Hz,8.6Hz)[α]D23+29.2°(c=1.112,in MeOH)參考實(shí)施例78(2S)-2′-氟-2-羥基苯基乙基酮(用參考實(shí)施例76公開的方法合成3.36g)溶解于二氯甲烷(30ml)中。在-60℃氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤攵惐野?4.18ml),然后在2分鐘內(nèi)向其中滴加三氟甲磺酸酐(4.03ml)。反應(yīng)溫度逐漸升高至-25℃后,將此反應(yīng)溶液再攪拌30分鐘。將此反應(yīng)溶液經(jīng)硅膠色譜(硅膠60g,洗脫液二氯甲烷/己烷=1/1)純化得到(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺?;醣交一?5.30g),為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.73(3H,dd,J=7Hz,J=1.6Hz),6.49(1H,q,J=7Hz),7.15-7.38(2H,m),7.58-7.72(1H,m),7.97(1H,dt,J=1.8Hz,J=7.6Hz)參考實(shí)施例791-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(3.39g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(220ml),向其中加入在油中的72%氫化鈉(528mg)。將此混合物于室溫?cái)嚢?小時。在冰浴中冷卻此反應(yīng)溶液并將其在15分鐘內(nèi)滴加至已冷卻至-20℃的(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺酰基氧苯基·乙基酮(4.7g)的四氫呋喃(100ml)溶液中。加畢,在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升高至10℃并將反應(yīng)溶液再攪拌12小時。用乙酸(10ml)和乙酸乙酯(500ml)稀釋反應(yīng)溶液,按順序用水(250ml×2)、0.5鹽酸(250ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(250ml)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余通過硅膠色譜(硅膠,洗脫液己烷/乙酸乙酯/乙酸=1/4/0.06)純化并用異丙基醚(25ml)重結(jié)晶得到1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮,為無色結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(3H,d,J=7.2Hz),5.82(1H,q,J=7.2Hz),6.64(1H,d,J=3.2Hz),6.70(1H,d,J=3.2Hz),7.14-7.31(2H,m),7.53-7.94(6H,m),8.11(1H,s),8.56(1H,s)參考實(shí)施例801-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.94g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml),向其中加入在油中的72%氫化鈉(0.126g)。將此反應(yīng)溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)溶液冰浴冷卻并將其在10分鐘內(nèi)滴加至已冷卻至-10℃的(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺?;醣交ひ一?1.57g)的四氫呋喃(25ml)溶液中。加畢,在15分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升高至0℃并將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。用乙酸(3ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)溶液,按順序用水(50ml×2)、0.5N鹽酸(50ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯/乙酸=1/3/0.05)純化并用異丙基醚(20ml)重結(jié)晶得到1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.22g),為無色結(jié)晶粉末。mp162-164℃1H-NMR(CDCl3)δ1.66(3H,d,J=7.2Hz),5.83(1H,q,J=7.2Hz),6.67(1H,d,J=3.2Hz),6.74(1H,d,J=3.2Hz),7.16-7.33(2H,m),7.54-7.98(2H,m),7.77(2H,d,J=9Hz),7.91(2H,d,J=9Hz),9.03(1H,s)參考實(shí)施例81
氯甲基異丙基二甲基甲硅烷(2.14g)和鎂(Grignard反應(yīng),313mg)加入四氫呋喃(15ml)中,將此混合物加熱至60℃。向此混合物中加入被碘甲烷活化的切屑形式的鎂,然后將此混合物在60℃水浴中攪拌3小時。
將這樣得到的Grignard試劑的溶液在冰浴溫度下在10分鐘內(nèi)滴加至1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(1g)的四氫呋喃(150ml)溶液中,并將此混合物攪拌30分鐘。在冰浴下向其中加入冷的飽和氯化銨水溶液(30ml)和冷水(100ml)并用乙酸乙酯(200ml)提取此混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌此提取物,經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用異丙基醚和乙酸乙酯的混合物將此殘余物重結(jié)晶得到1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(異丙氧基二甲基甲硅烷基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(637mg),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ-0.30(3H,s),-0.28(3H,s),0.99-1.64(11H,m),3.83(1H,quintet,J=6Hz),4.81(1H,q,J=7Hz),5.21(1H,br),6.93-7.77(6H,m),8.05(2H,d,J=9Hz),8.17(2H,d,J=9Hz),10.17(1H,s)參考實(shí)施例821-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(異丙氧基二甲基甲硅烷基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(1g)溶解在甲醇和四氫呋喃(1∶1,20ml)的混合物中,向其中加入過氧化氫30%水溶液(2ml)和碳酸氫鈉(157mg)。將此混合物在50℃加熱4小時,然后冷卻并用乙酸乙酯(100ml)提取。按順序用水(30m1)、硫代硫酸鈉的水溶液(30ml×2)和氯化鈉飽和水溶液(30ml)洗滌此提取物,用硫酸鎂干燥并減壓將溶劑蒸餾掉。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=4/1)純化并由乙醚(20ml)重結(jié)晶得到1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(440mg),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H,d,J=7Hz),3.52-3.62(1H,m),4.05-4.18(2H,m),5.01(1H,q,J=7Hz),6.72(1H,d,J=3.2Hz),6.82(1H,d,J=3.2Hz),7.01-7.33(3H,m),7.70-7.78(1H,m),7.90(2H,d,J=9Hz),7.99(2H,d,J=9Hz),9.55(1H,s)參考實(shí)施例831-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(440mg)溶解在乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶2,30ml)混合物中,在冰浴溫度向其中滴加甲磺酰氯(0.18g)和三乙胺(0.16g)。將此反應(yīng)溶液在0℃攪拌30分鐘并按順序用水(15ml×2)和飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/4)純化得到1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(330mg),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H,d,J=7Hz),2.87(3H,s),4.54(1H,d,J=12Hz),4.73-4.88(2H,m),6.63(1H,d,J=3.2Hz),6.72(1H,d,J=3.2Hz),7.09-7.39(3H,m),7.75-7.94(11H,m),7.81(2H,d,J=9Hz),7.93(2H,d,J=9Hz),9.04(1H,s)參考實(shí)施例841-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中,向其中加入碳酸鉀(42mg),將此混合物在40℃加熱1時。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(20ml)稀釋并按順序用水(10ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/4)純化。將所需餾份濃縮并用異丙基醚將殘余物重結(jié)晶得到1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(58mg),為無色結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H,d,J=7Hz),2.76(1H,d,J=5Hz),2.84(1H,d,J=5Hz),5.15(1H,q,J=7Hz),6.55(1H,d,J=3.2Hz),6.67(1H,d,J=3.2Hz),7.07-7.48(4H,m),7.79(2H,d,J=9Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),9.05(1H,s)實(shí)施例1將存在于油中的60%氫化鈉(108mg)分散于二甲基甲酰胺(4ml)中,在冰浴溫度下向其中加入1,2,4-三唑(207mg),將此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此產(chǎn)物中加入2-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(560mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液,并將此混合物在60℃加熱11小時。冷卻后,向混合物中加入水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)。用乙酸乙酯兩次提取分離的水層。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=19/1至乙酸乙酯),然后通過反相色譜(洗脫液乙醇/水=4/1)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物1∶0.21g),為無色粉末。[α]D20-16.9°(在甲醇中c=1.0%)C31H25F6N9O4·0.5H2O元素分析理論值(%) C,52.40H,3.69N,17.74實(shí)測值(%) C,52.59H,3.67N,17.69實(shí)施例2將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.2g)、4-[4-[2-氧-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(2.2g)和碳酸鉀(粉末3.5g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,將此混合物在90℃加熱攪拌42小時。冷卻后,用乙酸乙酯(150ml)和四氫呋喃(50ml)將產(chǎn)物稀釋。向其中加入冰水(150ml)以分離乙酸乙酯層。用乙酸乙酯(100ml)提取水層。將乙酸乙酯層合并,按順序用0.5N氫氧化鈉(100ml)、1N鹽酸(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯/丙酮=10/1)純化并用四氫呋喃-異丙基醚重結(jié)晶得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[2-氧-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-1H,3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物2;0.26g),為無色結(jié)晶粉末。mp181-183℃C32H26F6N8O4元素分析理論值(%) C,54.86H,3.74N,15.99實(shí)測值(%) C,54.58H,3.75N,15.71[α]D20-18.9°(在甲醇中c=1.0%)實(shí)施例3用與實(shí)施例2相同的方法得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[2-氧-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1H,3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物3),為無色結(jié)晶粉末。mp214-215℃C31H24F6N8O4元素分析理論值(%) C,54.23H,3.52N,16.32實(shí)測值(%) C,54.05H,3.37N,16.32[α]D20-19.0°(在甲醇中c=1.0%)實(shí)施例4將存在于油中的60%氫化鈉(0.24g)和二甲亞砜(60ml)的混合物在80℃攪拌30分鐘。向此混合物中加入4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(1.94g),將混合物攪拌5分鐘。向此產(chǎn)物中加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.0g),并將此混合物在氬氣氛下在80℃攪拌24小時。將反應(yīng)溶液冷卻,用乙酸乙酯(300ml)稀釋。并按順序用水(50ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/2至乙酸乙酯)純化得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物40.46g),為淡黃色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,d,J=7Hz),4.36(2H,q,J=8.4Hz),4.37(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.44(1H,s),6.75-6.88(2H,m),7.48-7.65(1H,m),7.67(2H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),7.69(1H,s),7.83(1H,s),7.94(1H,s),8.16(2H,d,J=9Hz)實(shí)施例5用與實(shí)施例4相同的方法由(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.0g)與4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(0.91g)反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物50.54g),為無色結(jié)晶粉末。
mp182-184℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=7Hz),4.40(1H,d,J=14.4Hz),5.03(1H,d,J=14.4Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.41(1H,s),6.75-6.90(2H,m),7.50-7.65(1H,m),7.69(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.88(2H,d,J=9Hz),7.92(1H,s),7.96(1H,s),8.14(1H,s),8.65(1H,s)元素分析C22H19F2N9O2理論值(%)C,55.11;H,3.99;N,26.29實(shí)測值(%)C,55.05;H,4.01;N,26.14IR(KBr)1714,1618,1556,1527,1394cm-1實(shí)施例6
用與實(shí)施例4相同的方法由(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.0g)與4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(1.09g)反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物60.27g),為無色結(jié)晶粉末。
mp219-220℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=7Hz),4.40(1H,d,J=14.2Hz),5.03(1H,d,J=14.2Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.38(1H,s),6.75-6.90(2H,m),7.50-7.65(1H,m),7.70(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.88(1H,s),7.90(1H,s),7.94(2H,d,J=9Hz),7.94(1H,s),8.05(1H,s)元素分析C22H19F2N9O2理論值(%)C,55.11;H,3.99;N,26.29實(shí)測值(%)C,54.91;H,3.97;N,26.26IR(KBr)1700,1675,1618,1556,1527,1502cm-1實(shí)施例7用與實(shí)施例4相同的方法由(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.0g)與4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(1.09g)反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物7;0.65g),為淡黃色片狀物。mp213-215℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=7Hz),4.38(1H,d,J=14.2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.42(1H,s),6.75-6.90(2H,m),7.50-7.64(1H,m),7.69(1H,s),7.74(2H,d,J=9Hz),7.85(2H,s),7.86(1H,s),7.95(1H,s).8.25(2H,d,J=9Hz)
元素分析 C22H19F2N9O2理論值(%)C,55.11;H,3.99;N,26.29實(shí)測值(%)C,54.97;H,3.96;N,26.29IR(KBr)1697,1623,1602,1564,1519,1510cm-1實(shí)施例8用與實(shí)施例4相同的方法得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙基)苯基]-1H,4H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物8),為淡黃色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,d,J=7Hz),4.34(2H,t,J=14Hz),4.37(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.46(1H,s),5.98(1H,tt,J=53Hz,J=2.4Hz),6.75-6.90(2H,m),7.50-7.65(1H,m),7.67(2H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),7.72(1H,s),7.86(1H,s),7.96(1H,s),8.16(2H,d,J=9Hz)實(shí)施例9將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(2.5g)、1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(2.72g)和碳酸銫(粉末9.7g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中,將此混合物在80℃加熱攪拌9.5小時。冷卻后,用乙酸乙酯(400ml)將混合物稀釋。向其中加入冰水(150ml)以分離乙酸乙酯層。用乙酸乙酯(100ml)提取水層。將乙酸乙酯層合并,按順序用0.5N氫氧化鈉(100ml)、1N鹽酸(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯/丙酮=2/1)純化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物9;1.03g)淡黃色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14.2Hz),5.50(1H,br),6.72(1H,d,J=3.2Hz),6.73-6.90(2H,m),6.83(1H,d,J=3.2Hz),7.40-7.55(1H,m),7.75(1H,s),7.78(2H,d,J=9.4Hz),7.86(1H,s),7.86(2H,d,J=9.4Hz),8.13(1H,s),8.59(1H,s)IR(KBr)3400,3118,1683,1616,1527,1500cm-1實(shí)施例10將實(shí)施例9得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.50g)溶于乙酸(25ml),向其中加入15%鈀碳(200mg)。室溫在氫氣氛下將所得產(chǎn)物攪拌3小時,然后在50℃攪拌3小時。濾掉催化劑后,將濾液濃縮。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯/丙酮=5/1至2/1)純化并由乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物10;0.37g),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7.2Hz),3.68-4.18(4H,m),4.52(1H,d,J=14Hz),4.58-4.80(1H,m),5.12(1H,d,J=14Hz),5.38(1H,br),6.70-6.86(2H,m),7.35-7.50(1H,m),7.66(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz),7.75(2H,dt,J=9.4Hz,J=2.4Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s),8.11(1H,s),8.53(1H,s)元素分析C23H22F2N8O2理論值(%)C,57.50;H,4.62;N,23.32實(shí)測值(%)C,57.46;H,4.47;N,23.19IR(KBr)3390,3106,1677,1614,1523,1484cm-1實(shí)施例11向1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(2.72g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)的混合物中加入氫化鈉(在油中70%,0.40g),在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時。向其中加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(2.51g),在100℃氬氣氛下攪拌此混合物8小時。冷卻后,用乙酸乙酯(400ml)將混合物稀釋,按順序用0.5N氫氧化鈉(100ml)、1N鹽酸(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓濃縮。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮=5/1)純化并由乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物11;1.82g),為淡黃色結(jié)晶粉末。
mp178-181℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14.4Hz),5.38(1H,br),6.70-6.88(4H,m),7.40-7.55(1H,m),7.76(1H,s),7.80-7.93(6H,m),8.03(1H,s)元素分析C23H20F2N8O2理論值(%)C,57.74;H,4.21;N,23.42實(shí)測值(%)C,57.46;H,4.25;N,23.30IR(KBr)1691,1656,1619,1527,1502,1430cm-1實(shí)施例12用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例11中得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.80g)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物12;0.69g),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.70-4.14(4H,m),4.52(1H,d,J=14.2Hz),4.60-4.78(1H,m),5.12(1H,d,J=14.2Hz),5.38(1H,br),6.70-6.86(2H,m),7.35-7.50(1H,m),7.68-7.82(4H,m),7.77(1H,s),7.86(2H,s),7.97(1H,s)
元素分析C23H22F2N8O2理論值(%)C,57.50;H,4.62;N,23.32實(shí)測值(%)C,57.38;H,4.59;N,23.41IR(KBr)1697,1664,1618,1527,1502,1427cm-1實(shí)施例13用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(2.51g)和1-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(2.72g)反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物13;1.41g),為淡黃色針狀結(jié)晶。
mp182-185℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14.4Hz),4.99(1H,q,J=7Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),5.13(1H,br),6.70-6.88(4H,m),7.40-7.56(1H,m),7.75(1H,s),7.81(2H,d,J=9.2Hz),7.84(2H,s),7.86(1H,s),8.18(2H,d,J=9.2Hz)元素分析C23H20F2N8O2理論值(%)C,57.74;H,4.21;N,23.42實(shí)測值(%)C,57.67;H,4.20;N,23.59IR(KBr)3328,1664,1614,1519,1430,1384cm-1實(shí)施例14用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例13中得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(0.80g)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物14;0.70g),為無色結(jié)晶粉末。mp196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7.4Hz),3.68-4.12(4H,m),4.53(1H,d,J=14Hz),4.58-4.76(1H,m),5.13(1H,d,J=14Hz),5.42(1H,br),6.70-6.85(2H,m),7.36-7.50(1H,m),7.71(2H,d,J=9Hz),7.76(1H,s),7.81(2H,s),7.87(1H,s),8.07(2H,d,J=9Hz)IR(KBr)3426,1687,1658,1616,1517,1484cm-1實(shí)施例15用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物15)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14.4Hz),4.98(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14.4Hz),5.56(1H,br),6.47-6.54(1H,m),6.68-6.88(4H,m),7.40-7.56(1H,m),7.70-7.8 5(6H,m),7.8 5(1H,s),7.94(1H,d,J=2.4Hz)元素分析C24H21F2N7O2理論值(%)C,60.37;H,4.43;N,20.53實(shí)測值(%)C,60.29;H,4.42;N,20.50實(shí)施例16用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例15中得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物1 5)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-吡唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.65-4.10(4H,m),4.53(1H,d,J=14.2Hz),4.55-4.75(1H,m),5.12(1H,d,J=14.2Hz),5.45
(1H,br),6.46-6.48(1H,m),6.70-6.85(2H,m),7.35-7.50(1H,m),7.60-7.75(5H,m),7.76(1H,s),7.88(1H,s),7.90(1H,d,J=2.6Hz)元素分析C24H23F2N7O2理論值(%)C,60.12;H,4.83;N,20.45實(shí)測值(%)C,60.02;H,4.95;N,20.34實(shí)施例17用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物17)。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H,d,J=7Hz),4.19(1H,d,J=14.4Hz),4.97(1H,q,J=7Hz),5.10(1H,d,J=14.4Hz),5.37(2H,s),5.55(1H,br),6.65(1H,d,J=3.2Hz),6.70-6.90(3H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.35-7.55(1H,m),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,s),7.85(1H,s),7.99(1H,s),8.10(1H,s)實(shí)施例18用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物18)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H,d,J=7.2Hz),4.36(1H,d,J=14.2Hz),5.02(1H,d,J=14.2Hz),5.09(1H,q,J=7.2Hz),5.42(2H,s),5.43(1H,s),6.75-6.90(2H,m),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.50-7.67(1H,m),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),7.82(1H,s),7.94(1H,s),8.01(1H,s),8.15(1H,s)實(shí)施例19用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物19)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=7Hz),4.38(1H,d,J=14.4Hz),5.05(1H,d,J=14.4Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.45(1H,s),6.52-6.54(1H,m),6.76-6.90(2H,m),7.50-7.65(1H,m),7.65-7.93(7H,m),7.96(1H,s),7.98(1H,d,J=2.6Hz)實(shí)施例20用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物20)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H,d,J=7Hz),4.17(1H,d,J=14.4Hz),4.95(1H,q,J=7Hz),5.09(1H,d,J=14.4Hz),5.55(1H,br),5.63(2H,s),6.63(1H,d,J=3.2Hz),6.70-6.86(3H,m),7.40-7.55(1H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.64(2H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,s),7.85(1H,s)實(shí)施例21用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物21)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H,d,J=7Hz),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.02(1H,d,J=14.4Hz),5.08(1H,q,J=7Hz),5.44(1H,s),5.66(2H,s),6.73-6.87(2H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.50-7.62(1H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.66(2H,s),7.68(1H,s),7.78(1H,s),7.94(1H,s)元素分析C23H21F2N9O2理論值(%)C,55.98;H,4.29;N,25.55實(shí)測值(%)C,55.87;H,4.18;N,25.42實(shí)施例22用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物22)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=7Hz),4.40(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,d,J=14Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.42(1H,s),6.73-6.88(2H,m),7.26(1H,s),7.33(1H,s),7.51-7.65(1H,m),7.57(2H,d,J=9Hz),7.71(1H,s),7.76(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,s),7.91(1H,s),7.95(1H,s)實(shí)施例23用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物23)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),5.00(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14Hz),5.56(1H,br),6.70(1H,d,J=3Hz),6.76-6.86(3H,m),7.23(1H,s),7.30(1H,s),
7.42-7.54(1H,m),7.49(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,s),7.78(1H,s),7.84(2H,d,J=8Hz),7.86(1H,s)實(shí)施例24將實(shí)施例23得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物23)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物24)1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.70-4.08(4H,m),4.52(1H,d,J=14Hz),4.55-4.76(1H,m),5.11(1H,d,J=14Hz),5.40(1H,br),6.73-6.84(2H,m),7.20(1H,s),7.26(1H,s),7.36-7.50(1H,m),7.39(2H,d,J=9Hz),7.69(2H,d,J=9Hz),7.76(1H,s),7.82(1H,s),7.87(1H,s)實(shí)施例25用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物25)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H,d,J=7Hz),4.40(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,d,J=14Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.37(1H,s),6.77-6.88(2H,m),7.52-7.64(1H,m),7.71(1H,s),7.87(2H,d,J=9Hz),7.92(1H,s),7.95(1H,s),8.34(2H,d,J=9Hz),8.71(1H,s)元素分析C21H18F2N10O2理論值(%)C,52.50;H,3.78;N,29.15實(shí)測值(%)C,52.36;H,3.85;N,29.02實(shí)施例26
用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物26)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14Hz),5.49(1H,br),6.75(1H,d,J=3Hz),6.75-6.85(2H,m),6.85(1H,d,J=3Hz),7.42-7.54(1H,m),7.76(1H,s),7.85(1H,s),7.93(2H,d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz),8.68(1H,s)實(shí)施例27將實(shí)施例26得到的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物26)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物27)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.69-3.81(1H,m),3.94-4.10(3H,m),4.52(1H,d,J=14Hz),4.62-4.80(1H,m),5.13(1H,d,J=14Hz),5.25-5.50(1H,br),6.72-6.84(2H,m),7.36-7.49(1H,m),7.77(1H,s),7.80(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,s),8.13(2H,d,J=9Hz),8.64(1H,s)實(shí)施例28用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物28)。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H,d,J=7Hz),4.19(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,q,J=7Hz),5.09(1H,d,J=14Hz),5.55(1H,br),5.59(2H,s),6.65(1H,d,J=3.2Hz),6.75-6.90(3H,m),7.35-7.55(4H,m),7.66-7.75(4H,m),7.84(1H,s)實(shí)施例29用與實(shí)施例2相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物29)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H,d,J=7Hz),4.36(1H,d,J=14Hz),5.00(1H,d,J=14Hz),5.08(1H,q,J=7Hz),5.41(1H,s),5.63(2H,s),6.75-6.90(2H,m),7.40-7.64(6H,m),7.69(1H,s),7.76(1H,s),7.80(1H,s),7.94(1H,s)實(shí)施例30用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物30)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),2.78(3H,s),4.22(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14Hz),5.60(1H,br),6.70-6.85(4H,m),7.33(1H,s),7.40-7.55(1H,m),7.69-8.00(6H,m)實(shí)施例31用與實(shí)施例2相同的方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和4-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮反應(yīng)得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物31)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,d,J=7Hz),2.79(3H,s),4.37(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,d,J=14Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.47(1H,s),6.77-6.90(2H,m),7.39(1H,s),7.50-7.70(4H,m),7.85-8.05(4H,m)實(shí)施例32用與實(shí)施例11相同的方法將(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物32)。1-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.23(1H,d,J=14.2Hz),5.08(1H,q,J=7Hz),5.17(1H,d,J=14.2Hz),5.36(1H,br),6.73(1H,d,J=3.2Hz),6.86(1H,d,J=3.2Hz),6.99-7.09(2H,m),7.19-7.52(2H,m),7.51-7.92(6H,m),7.80(1H,s),8.03(1H,s)元素分析C23H21FN8O2理論值(%)C,59.99;H,4.60;N,24.23實(shí)測值(%)C,59.62H,4.61;N,24.13實(shí)施例33將(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物33)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.23(1H,d,J=14Hz),5.07(1H,q,J=7Hz),5.18(1H,d,J=14Hz),5.37(1H,br),6.70(1H,d,J=3.2Hz),6.83(1H,d,J=3.2Hz),6.98-7.08(2H,m),7.19-7.51(2H,m),7.73(1H,s),7.75(2H,d,J=9.2Hz),7.83(2H,s),7.85(1H,s),8.17(2H,d,J=9.2Hz)元素分析C23H21FN8O2理論值(%)C,59.99;H,4.60;N,24.33實(shí)測值(%)C,59.80;H,4.58;N,23.87實(shí)施例34用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例32制得的1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物32)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物34)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.72-4.14(4H,m),4.54(1H,d,J=14.2Hz),4.70-4.84(1H,m),5.17(1H,d,J=14.2Hz),5.30(1H,br),6.96-7.08(2H,m),7.18-7.50(2H,m),7.68-7.78(4H,m),7.75(1H,s),7.84(2H,s),7.98(1H,s)元素分析C23H23FN8O2理論值(%)C,59.73;H,5.01;N,24.23實(shí)測值(%)C,59.32;H,4.99;N,24.00實(shí)施例35用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例33得到的1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物33)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物35)。
mp.178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.71-4.07(4H,m),4.54(1H,d,J=14Hz),4.74-4.77(1H,m),5.18(1H,d,J=14Hz),5.38(1H,br),6.96-7.06(2H,m),7.16-7.51(2H,m),7.71(2H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.80(2H,s),7.83(1H,s),8.07(2H,d,J=9Hz)元素分析C23H23FN8O2理論值(%)C,59.73;H,5.01;N,24.23實(shí)測值(%)C,59.49;H,5.23;N,24.01實(shí)施例36將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(0.5g)、4-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(0.56g)和碳酸鉀(粉末1.38g)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物中,將此混合物在90℃加熱攪拌20小時。冷卻后,用乙酸乙酯(40ml)將反應(yīng)溶液稀釋。向其中加入冰水(40ml)以分離乙酸乙酯層。按順序用0.5N氫氧化鈉(40ml)、1N鹽酸(40ml)和飽和氯化鈉水溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=9/1)純化并由乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶得到2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮(化合物36;0.33g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,d,J=7Hz),2.54(3H,s),4.36(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.47(1H,s),6.77-6.88(2H,m),7.51-7.69(4H,m),7.85(1H,s),7.86(2H,d,J=8Hz),7.88(1H,s),7.96(1H,s)實(shí)施例37按實(shí)施例11的相同方法將(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷和1-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮反應(yīng)得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物37)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),2.53(3H,s),4.21(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,q,J=7Hz),5.12(1H,d,J=14Hz),5.60(1H,br),6.69-6.86(4H,m),7.42-7.55(1H,m),7.69(2H,d,J=9Hz),7.73(1H,s),7.80(2H,d,J=9Hz),7.84(1H,s),7.86(1H,s)實(shí)施例38將(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(2.24g)、1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(2.17g)和碳酸銫(粉末7.76g)加入到二甲亞砜(100ml)中,將此混合物在100℃加熱攪拌17小時。冷卻后,用乙酸乙酯(200ml)將反應(yīng)溶液稀釋。向其中加入冰水(200ml)以分離乙酸乙酯層。用乙酸乙酯(100ml)提取水層。將乙酸乙酯層合并,按順序用0.5N氫氧化鈉(100ml)、1N鹽酸(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯/丙酮=4/1)純化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物38;0.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.23(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,q,J=7Hz),5.17(1H,d,J=14Hz),5.37(1H,br),6.71(1H,d,J=3.2Hz),6.86(1H,d,J=3.2Hz),6.99-7.10(2H,m),7.20-7.52(2H,m),7.70-7.89(6H,m),8.13(1H,s),8.58(1H,s)實(shí)施例39用與實(shí)施例10相同的方法將1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物38)催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物39)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.72-4.10(4H,m),4.53(1H,d,J=14.2Hz),4.76-4.79(1H,m),5.17(1H,d,J=14.2Hz),5.19(1H,br),6.97-7.09(2H,m),7.17-7.46(2H,m),7.63-7.77(5H,m),7.82(1H,s),8.10(1H,s),8.52(1H,s)元素分析C23H23FN8O2理論值(%)C,59.73;H,5.01;N,24.23實(shí)測值(%)C,59.33;H,5.03;N,23.98實(shí)施例40將(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(2.34g)、1-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(2.28g)和碳酸銫(粉末6.52g)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)中,將此混合物在80℃加熱攪拌18小時。將反應(yīng)液冷卻,用乙酸乙酯(200ml)稀釋并加入至冰水(200ml)中以分離乙酸乙酯層。用乙酸乙酯(100ml)提取水層。合并的乙酸乙酯層按順序用1N鹽酸(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/丙酮=1/1)純化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物40;0.494g)無色結(jié)晶粉末1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.23(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.19(1H,d,J=14Hz),5.34(1H,br),6.75(1H,d,J=3.2Hz),6.88(1H,d,J=3.2Hz),6.99-7.09(2H,m),7.20-7.51(2H,m),7.75(1H,s),7.81(1H,s),7.94(2H,d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz),8.68(1H,s)元素分析C22H20FN9O2理論值(%)C,57.26;H,4.37;N,27.32實(shí)測值(%)C,57.19H,4.29;N,27.07實(shí)施例41
用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例40得到的1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物40)催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物41),為無色結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.74-3.81(1H,m),3.94-4.13(3H,m),4.53(1H,d,J=14Hz),4.63-4.81(1H,m),5.13(1H,d,J=14Hz),5.15-5.30(1H,br),6.97-7.07(2H,m),7.17-7.45(2H,m),7.78(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.83(1H,s),8.13(2H,d,J=9Hz),8.65(1H,s)元素分析C22H22FN9O2理論值(%)(%)C,57.01;H,4.78;N,27.20實(shí)測值(%)(%)C,56.96;H,4.86;N,26.84實(shí)施例42將存在于油中的72%氫化鈉(17mg)分散于二甲基甲酰胺(3ml)中,在冰浴溫度下向其中加入1,2,4-三唑(42mg),將此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此產(chǎn)物中加入1-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2H(1H,3H)-咪唑酮(0.205g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液,并將此混合物在50℃加熱6小時?;旌衔锢鋮s后,向其中加入冷水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。用乙酸乙酯兩次提取分離的水層。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯)純化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物420.15g),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,q,J=7Hz),5.13(1H,d,J=14Hz),5.45(1H,br),6.74-6.88(4H,m),7.42-7.55(1H,m),7.77(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.86(1H,s),7.96(2H,d,J=9Hz),9.06(1H,s)
除用碳酸鉀代替氫化鈉外,當(dāng)以與上述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)時得到同樣的產(chǎn)物(化合物42)。實(shí)施例43用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例42制得的1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物42)進(jìn)行催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物43),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.69-4.14(4H,m),4.52(1H,d,J=14Hz),4.65-4.80(1H,m),5.12(1H,d,J=14Hz),5.35(1H,br),6.74-6.84(2H,m),7.36-7.49(1H,m),7.68(2H,d,J=9Hz),7.77(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,s),8.98(1H,s)實(shí)施例44將存在于油中的72%氫化鈉(120mg)分散于二甲基甲酰胺(10ml)中,在冰浴溫度下向其中加入1,2,4-三唑(290mg),將此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此產(chǎn)物中加入1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2,3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2H(1H,3H)-咪唑酮(0.82g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液,并將此混合物在50℃加熱5小時。反應(yīng)液冷卻后,向其中加入冷水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)。用乙酸乙酯兩次提取分離的水層。按順序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的乙酸乙酯層,用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物通過硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯)鈍化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物440.30g),為無色結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,q,J=7Hz),5.18(1H,d,J=14Hz),5.31(1H,br),6.75(1H,d,J=3Hz),6.90(1H,d,J=3Hz),6.99-7.32(3H,m),7.43-7.51(1H,m),7.75(1H,s),7.80-7.85(3H,m),7.97(2H,d,J=9Hz),9.07(1H,s)實(shí)施例45用與實(shí)施例10相同的方法將實(shí)施例44制得的1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物44)催化氫化得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物45)1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H,d,J=7Hz),3.70-4.19(4H,m),4.53(1H,d,J=14Hz),4.72-4.88(1H,m),5.10-5.26(2H,m),6.97-7.45(4H,m),7.68(2H,d,J=9Hz),7.76(1H,s),7.82(1H,s),7.83(2H,d,J=9Hz),8.97(1H,s)實(shí)施例46將1-[(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(200mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml),向其中加入1H-1,2,4-三唑(83mg)和碳酸鉀(168mg),此混合物在50℃加熱20小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)液,按順序用水(15ml)、1N鹽酸(15ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯)純化。所需餾份濃縮并由乙酸乙酯和異丙基醚的混合物重結(jié)晶得到1-[(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H,3H)-咪唑酮(化合物44,65mg),為無色結(jié)晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,d,J=7Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),5.18(1H,d,J=14Hz),5.32(1H,br),6.75(1H,d,J=3Hz),6.90(1H,d,J=3Hz),7.00-7.27(3H,m),7.43-7.51(1H,m),7.75(1H,s),7.80-7.84(3H,m),7.97(2H,d,J=9Hz),9.06(1H,s)表10至14給出了屬于本發(fā)明化合物(I)的優(yōu)選化合物,但是本發(fā)明不限于這些化合物。表10


表11

表12

表13 13

表14

制劑實(shí)施例1將使用實(shí)施例7制得的化合物7的以下配方中的所有組份混合,并填充入明膠膠囊來制備每個含有50mg化合物7的膠囊藥物。實(shí)施例7的化合物750mg乳糖100mg玉米淀粉40mg硬脂酸鎂10mg總計(jì)200mg制劑實(shí)施例2用可溶淀粉的水溶液將實(shí)施例10中制得的化合物10和硬脂酸鎂制粒,干燥并與乳糖和玉米淀粉混合。將此化合物壓模形成以下配方的片劑。實(shí)施例10的化合物10 50mg乳糖65mg玉米淀粉30mg可溶淀粉35mg硬脂酸鎂20mg總計(jì)200mg試驗(yàn)實(shí)施例1試驗(yàn)方法給5周齡的CrjCDF1小鼠靜脈接種最小致死量的白色假絲酵母TA。感染后立即以30%HPCD(羥丙基-β-環(huán)糊精)溶液的形式口服一次被試化合物?;钚砸訣D50表示,該值通過Reed and Muench方法由感染后7天存活率計(jì)算。
結(jié)果表15和16給出了本發(fā)明化合物對小鼠白色假絲酵母感染的保護(hù)作用。表15化合物號ED50(mg/kg)PO5 0.226 0.357 0.0969 0.16100.32110.45120.71130.18140.32190.39250.088260.16270.18340.80350.71PO 口服表16化合物號ED50(mg/kg)PO380.5390.5400.35410.80420.22430.89440.39450.45PO 口服工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物或其鹽具有低毒和優(yōu)良的抗真菌活性。因此,作為抗真菌制劑它們可用于防止或治療哺乳動物的真菌感染。此外,它們可用作農(nóng)用抗真菌制劑。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物或其鹽
其中Ar是任意取代的苯基;R1和R2,相同或不同,是氫原子或低級烷基,或者R1和R2可結(jié)合在一起形成低級亞烷基;R3是氫原子或?;?;X是氮原子或次甲基基團(tuán);A是Y=Z(Y和Z,相同或不同,是氮原子或任意被低級烷基取代的次甲基)或被一低級烷基任意取代的亞乙基;n是0至2的整數(shù);且Az是任意取代的唑基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中Ar是被一至三個選自鹵原子、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基磺?;虲1-4鹵代烷基磺?;娜〈我馊〈谋交?;R1和R2,相同或不同,是氫原子或低級C1-4烷基,或者R1和R2可結(jié)合在一起形成C2-4亞烷基;R3是氫原子、C1-7烷?;7-15芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C7-15芳氧基羰基或C8-20芳烷基羰基;A是Y=Z(Y和Z相同或不同,為氮原子或被C1-4烷基任意取代的次甲基)或被任意C1-4烷基取代的亞乙基;Az是被一個或兩個選自氧、羥基、羧基、任意酯化的羧基、硝基、氨基、C1-10烷酰基氨基、單-C1-10烷氨基、二-C1-10烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵原子、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、硫代基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?;1-10烷?;?、苯基、C1-6烷基苯基、C1-6烷氧基苯基、鹵代苯基、C1-6鹵代烷基苯基和C1-6鹵代烷氧基苯基取代基任意取代的唑基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物,其中Az的唑基是含一個或四個氮原子作為環(huán)原子(一個或多個)并還可含有硫或氧原子作為環(huán)原子的五元芳香雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1和R2之一是氫原子而另一個是C1-4烷基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物,其中與Ar鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型且與R2鍵合的碳原子是(R)構(gòu)型。
6.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R3是氫原子。
7.權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是氮原子。
8.權(quán)利要求1所述的化合物,其中Ar是鹵代苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物,其中Ar是被一個或兩個氟原子取代的苯基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物,其中Ar是2-氟苯基或2,4-二氟苯基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物,其中A是-CH2-CH2-。
12.權(quán)利要求1所述的化合物,其中A是-N=CH-、-CH=N-或-CH=CH
13.權(quán)利要求1所述的化合物,其中n是0。
14.權(quán)利要求1所述的化合物,其中Az是被一個或兩個選自氧、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基苯基任意取代的二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或噁唑基。
15.權(quán)利要求1所述的化合物,其中Az是三唑基或四唑基。
16.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,是式(I′)表示的化合物
其中Ar′是單氟苯基或二氟苯基;A′是-N=CH-、-CH=CH-或CH2-CH2-;Az′是被一個或二個選自氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基苯基的取代基任意取代的二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或噁唑基。
17.權(quán)利要求16所述的化合物,其中A′是-CH2-CH2-,而Az′是三唑基和四唑基。
18.權(quán)利要求1所述的化合物是1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮或其鹽。
19.權(quán)利要求1所述的化合物是1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮或其鹽。
20.權(quán)利要求1所述的化合物是1-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮或其鹽。
21.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其鹽的制備方法,其中包括(1)式(II)表示的化合物或其鹽
其中Ar是任意取代的苯基;R1和R2,相同或不同,是氫原子或低級烷基,或者R1和R2可結(jié)合在一起形成低級亞烷基;R3是氫原子或酰基;X是氮原子或次甲基基團(tuán);A是Y=Z(Y和Z,相同或不同,是氮原子或任意被低級烷基取代的次甲基)或被一低級烷基任意取代的亞乙基;n是0至2的整數(shù);且Az是任意取代的唑基,與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)
其中X是氮原子或次甲基,如果R3不是氫則接著?;?。(2)式(IV)表示的化合物或其鹽
其中Ar是任意取代的苯基;R1和R2相同或不同,是氫原子或低級烷基,或者R1和R2可以結(jié)合在一起形成低級亞烷基;X是氮原子或次甲基,與式(V′)表示的化合物或其鹽反應(yīng)
其中A″是-N=CH-、-CH=N-或-CH=CH-;n是0至2的整數(shù);Az是任意取代的唑基,并且如果R3不是氫任意接著?;?;或者(3)將式(I″)表示的化合物或其鹽還原
其中Ar是任意取代的苯基;R1和R2,相同或不同,是氫原子或低級烷基,或者R1和R2可結(jié)合在一起形成低級亞烷基;R3是氫原子或?;籜是氮原子或次甲基基團(tuán);n是0至2的整數(shù);且Az是任意取代的唑基,并且,如果R3不是氫任意接著?;?。
22.藥物組合物,其含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1限定的式(I)的化合物或其鹽及一種或多種載體和稀釋劑。
23.預(yù)防或治療真菌感染的方法,其中包括給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1限定的式(I)的化合物或其鹽。
24.權(quán)利要求1限定的式(1)的化合物或其鹽用于制備含有式(I)的化合物或其鹽作為活性成份的抗真菌制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)表示的唑系化合物或其鹽,其中Ar是任意取代的苯基;R
文檔編號C07D521/00GK1175950SQ96191981
公開日1998年3月11日 申請日期1996年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月17日
發(fā)明者伊藤克己, 小此木研二, 田坂昭弘 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社
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