專利名稱:一種拉唑類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種拉唑類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的化合物是S-構(gòu)型的非消旋體式(I)化合物及其該化合物的鹽或R-構(gòu)型的非消旋體式(II)化合物及其該化合物的鹽。
本發(fā)明化合物所形成的鹽,其性質(zhì)沒有特殊限制,只有當(dāng)它們作治療用途時,應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的。當(dāng)用作治療用途時,可與堿形成鹽,例如,與堿金屬,如鈉、鉀或鋰形成的鹽;與堿土金屬如鋇或鈣成的鹽;與其它金屬,如鎂或鋁形成的鹽;也可與有機堿形成鹽,如與二環(huán)己基胺,胍或三乙胺形成的鹽;還可與堿性氨基酸形成鹽,如與賴氨酸或精氨酸形成的鹽。同時,由于本發(fā)明化合物分子中含有堿性基團,因而可形成酸加成鹽。這類酸加成鹽的例子包括與無機酸,尤其是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸),硝酸,碳酸,硫酸或磷酸形成鹽;與低級烷基磺酸,如甲磺酸,三氟甲磺酸或一磺酸形成鹽;與芳基磺酸,如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥};與有機羧酸,如乙酸,富馬酸,酒石酸,草酸,馬來酸,蘋果酸,琥珀酸或檸檬酸形成鹽;與氨基酸,如谷氨酸或天冬氨酸形成鹽。上述鹽類可以通過公知的普通手段,用酸或堿來處理,轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種方便有效的生產(chǎn)本發(fā)明拉唑類化合物的方法。
為實現(xiàn)這個目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶的方法,是將2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與異丙氧基鈦、異丙基苯過氧化物,在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反應(yīng)得到目的產(chǎn)物。
一種制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶的方法,是以細胞生物水解酶I固定化硅膠(CBH I-Silica)為手性載體,NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)為流動相分離消旋體5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶得到目的產(chǎn)物。
在上述制備方法中,原料2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶可以在市場上購買或按照下面的反應(yīng)式進行合成 在上述反應(yīng)中,aHNO3,H2SO4;bNH3/C2H5OH;cNaOCH3/THF;dH2/蘭尼鎳/THF;e磺原酸鉀/C2H5OH;f2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓氯化物,NaOH/C2H5OH;g異丙氧基鈦,異丙基苯過氧化物,(-)-D-酒石酸二乙酯,DIEA。
本發(fā)明化合物為光學(xué)活性體,能改善給藥一致性,并提高療效。本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶、胃酸分泌有很好的抑制作用,因而以其為活性成分的藥物可用于預(yù)防或治療消化系統(tǒng)疾病,作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐-艾氏綜合癥等與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病。
需要的時候,在上述藥物中還可以含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等,必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥物可以制成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液及注射液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
上述藥物的用量一般為每天1-100mg/kg體重。
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。
2、制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶在250ml的三頸圓底燒瓶中,加入無水乙醇100ml,冰浴下通入氨氣,近飽和后,加入3-硝基-2,6-二氯吡啶20g,攪拌,固體迅速溶解。攪拌約30分鐘后,有固體析出,室溫繼續(xù)攪拌3小時后,靜置過夜。次日過濾,固體用乙醇洗滌3次,用水洗3次,烘干得固體。乙醇濃縮至適量體積后,倒入2倍量體積的水中,過濾,處理同上,合并共得黃色固體2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶15.5g,產(chǎn)率86.1%,m.p.196.5-197℃。
3、制備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶在1000ml的三頸圓底燒瓶中,加入四氫呋喃450ml,攪拌下加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶82g,分次加入甲醇鈉,放熱并迅速的變成紅色,共加入甲醇鈉40g。加畢,室溫攪拌0.5小時后,慢慢升溫回流3小時。靜置冷卻,過濾,固體用四氫呋喃洗滌3次,再水洗3次得紅色固體。四氫呋喃溶液濃縮,冷卻后倒入水中又有固體析出,過濾并水洗。共得固體65.0g,產(chǎn)率81.5%,m.p.213-6℃。
4、制備2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶100g,四氫呋喃1000ml,蘭尼鎳100g,在20大氣壓下,通氫至不吸氫為止,冷卻,過濾,濃縮得棕色油狀物80g。
5、制備2-巰基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶在250ml單頸圓底燒瓶中,加入2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶47.5g,磺原酸鉀100g,乙醇600ml。在油浴80-90℃回流3小時后,冷卻靜置過夜,活性碳脫色,加冰乙酸酸化至PH3-4,靜置過濾,冰水洗滌,晾干得固體38g,產(chǎn)率61.8%。m.p.235-7℃。元素分析C7H6N3OS計算值C 46.67% H 3.33% N 23.33% S17.78%,測定值C46.52% H 3.21% N 23.44% S 17.82%。
6、制備2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶在1000ml三頸圓底燒瓶中,加入2-巰基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶26g,乙醇300ml,水30ml,氫氧化鈉10.4g,冰浴冷卻至10℃以下,加入2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓氯化物32g,30分鐘后,補加氫氧化鈉2g,乙醇75ml,繼續(xù)攪拌2小時,室溫放置過夜,加水稀釋后,加冰乙酸析出固體,氯仿萃取,有機層用碳酸鈉水溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,濃縮得棕色油狀物,乙醇重結(jié)晶,得白色固體48g,m.p.156~8℃。MS(FAB)330.9(M+H)+.元素分析C16H18N4O2S計算值C58.38% H 5.45% N 16.97% S 9.7%,測定值C 58.32% H 5.36% N 16.88% S 9.81%。
7、制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4,5-b]吡啶在1000ml三頸圓底燒瓶中,加入2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4g,異丙氧基鈦10g,異丙基苯過氧化物2g,(-)-D-酒石酸二乙酯1g,DIEA 2g,氯仿10ml,反應(yīng)3小時?;旌衔餄饪s得剩余物經(jīng)柱層析得產(chǎn)物5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶3g,產(chǎn)率71.53%。m.p.170-2℃。MS(FAB)347.2(M+H)+。元素分析C16H18N4O3S計算值C 55.49% H 5.20% N16.24% S 9.25%,測定值C 55.43% H 5.13% N 16.24%S 9.32%。證實所得化合物正確。
實施例2、制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶在250ml三頸圓底燒瓶中,加入原料2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶1.0g,氯仿100ml,冷卻至0℃后,加入間氯過氧苯甲酸0.76g,加畢,攪拌反應(yīng)0.5小時。碳酸氫鈉水溶液洗滌,干燥,濃縮,用乙酸乙酯重結(jié)晶得消旋體0.8g,產(chǎn)率76.3%,m.p.173-4℃。取上述消旋體適量,制備色譜柱,以CHBI-Silica為手性載體,磷酸二氫鈉(PH=4)/乙腈(1∶1)為流動相,分離得到5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶0.3g,產(chǎn)率37.5%,m.p.173-4℃。元素分析C16H18N4O3S計算值C 55.49%H 5.20% N 16.24% S 9.25%,測定值C 55.35% H 5.13% N 16.24% S9.32%。證實所得化合物正確。
實施例3、本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶的抑制作用以奧美拉唑和泰妥拉唑為對照,分別加本發(fā)明式(I)化合物與式(II)化合物于蛋白質(zhì)基質(zhì)的含有200-400ug H+/K+ATP酶的溶液中,其中H+/K+ATP酶從豬胃中提取,本發(fā)明化合物溶于乙醇中,將溶液加入反應(yīng)系統(tǒng)中,使試驗化合物濃度為1×10-3M。通過混合MgCl2和KCl與培養(yǎng)反應(yīng)混合物,然后加三磷酸腺苷,并在37℃培養(yǎng)15-30分鐘,通過比色法測定釋放無機磷酸根離子濃度,來確定H+/K+ATP酶的活性。結(jié)果如表1所示,從表中的數(shù)據(jù)可以看出,本發(fā)明的式(I)化合物具有高于奧美拉唑和泰妥拉唑的對H+/K+ATP酶的抑制作用,式(II)化合物對H+/K+ATP酶的抑制作用高于奧美拉唑而與泰妥拉唑相當(dāng)。
表1本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶的抑制效果(1×10-3M)
實施例4、本發(fā)明化合物對胃酸分泌的抑制作用雄性Wistar大鼠,重150g,每組8只,大鼠禁食一晚,以奧美拉唑和泰妥拉唑為對照,本發(fā)明化合物懸浮在羥甲基纖維素鈉中,大鼠結(jié)扎前30分鐘灌服,劑量80mg/kg,然后結(jié)扎大鼠幽門。6小時后,收集胃液,采用0.2N氫氧化鈉中和滴定,測定每只大鼠的總酸量。結(jié)果如表2所示,從表中的數(shù)據(jù)可以看出,本發(fā)明的化合物具有高于奧美拉唑?qū)ξ杆岱置诘囊种谱饔?,而與泰妥拉唑?qū)ξ杆岱置诘囊种谱饔孟喈?dāng)。
表2試驗化合物對胃酸抑制效果
權(quán)利要求
1.S-構(gòu)型的非消旋體式(I)化合物及其該化合物的鹽或R-構(gòu)型的非消旋體式(II)化合物及其該化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的無機堿鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其特征在于所述無機堿鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋰鹽、鋇鹽或鎂鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的無機酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其特征在于所述無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫鹵酸鹽、硝酸鹽、或磷酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的有機酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物,其特征在于所述有機酸鹽為乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽或檸檬酸鹽。
8.一種制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?;鵠咪唑并[4,5-b]吡啶的方法,是將2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與異丙氧基鈦、異丙基苯過氧化物,在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反應(yīng)得到目的產(chǎn)物。
9.一種制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4,5-b]吡啶的方法,是以CBHI-Silica為手性載體,NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)為流動相分離消旋體5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4,5-b]吡啶得到目的產(chǎn)物。
10.一種治療胃酸分泌失調(diào)的藥物,它的活性成分是權(quán)利要求1所述的S-構(gòu)型的非消旋體式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或R-構(gòu)型的非消旋體式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種拉唑類化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供一種具有較強H
文檔編號A61P1/04GK1453278SQ0211763
公開日2003年11月5日 申請日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者李庶心, 趙硯瑾, 郭金華 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所